一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法与流程

1.本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法。


背景技术：

2.吡啶结构的化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，直接的吡啶c
‑
h键官能团化是合成和修饰吡啶类化合物最直接高效的方法。由于吡啶自身的缺电子性，其邻位和对位对于亲核取代反应具有较高活性。含吡啶骨架的药物分子的间位官能团化，一方面可以丰富药物分子的多样性，另一方面可以提高药物分子的生物活性，因此具有巨大的应用潜力。但是，由于间位的亲电取代反应活性较低，因此吡啶间位的官能团化存在一定挑战。
3.目前有两种策略可以实现吡啶间位的官能团化，其一是在高温条件下，吡啶的亲电取代反应。（s. m. mcelvain, m. a. goese. j. am. chem. soc. 1943, 65, 2227; k. murakami, s. yamada, t. kaneda, k. itami. chem. rev.2017, 117, 9302.）：其二是采用过渡金属催化碳氢键活化的策略。（m. ye, g.
‑
l. gao, a. j. f. edmunds, p. a. worthington, j. a. morris, j.
‑
q. yu. j. am. chem. soc. 2011, 133, 19090; m. ye, g.
‑
l. gao, j.
‑
q. yu. j. am. chem. soc.2011, 133, 6964; i. a. i. mkhalid, d. n. coventry, d. albesa
‑
jove, a. s. batsanov, j. a. k. howard, r. n. perutz, t. b. marder. angew. chem. int. ed.2006, 45, 489; j. m. murphy, x. liao, j. f. hartwig. j. am. chem. soc. 2007, 129, 15434; m. a. larsen, j. f. hartwig. j. am. chem. soc. 2014, 136, 4287; c. cheng, j. f. hartwig. j. am. chem. soc. 2015, 137, 592.）：但上述这些方法的局限性比较大，比如在上述亲电取代反应中，反应需要的温度高达300 ℃，且适用的亲电试剂很少，而在碳氢键活化的策略中，一般需要大大过量的吡啶，而且通常得到吡啶邻位、对位和间位取代的混合物，难以分离纯化。
4.通过三芳基硼催化吡啶的硼氢化反应，可以得到1,4
‑
二氢吡啶，再发生转移氢化
反应，就能够实现吡啶的还原。（z.
‑
y. liu, z.
‑
h. wen, x.
‑
c. wang. angew. chem. int. ed.2017, 56, 5817; j.
‑
j. tian, z.
‑
y. yang, x.
‑
s. liang, n. liu, c.
‑
y. hu, x.
‑
s. tu, x. li, x.
‑
c. wang. angew. chem. int. ed.2020, 59, 18452.） 然而利用吡啶的硼氢化反应中得到的1,4
‑
二氢吡啶来实现吡啶官能团化则一直没有报道。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法，该方法反应条件温和、区域选择性高、无需使用贵金属催化剂且官能团兼容性较好。
6.为此，本发明的技术方案如下：一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法，包括以下步骤：s1，制备1,4
‑
二氢吡啶：在充满氮气的手套箱中，向反应瓶中依次加入催化剂、溶剂、频那醇硼烷和吡啶，搅拌，使其充分反应，得到1,4
‑
二氢吡啶，其反应式如下：其中：所述催化剂为三芳基硼，其与吡啶的摩尔比为(10～15):100，其结构式为b(r1)3，其中，r1为苯基、五氟苯基、3,5
‑
二(三氟甲基)取代的苯基或2,4,6
‑
三氟取代的苯基；所述频那醇硼烷与吡啶的当量比为1.5:1；所述溶剂为四氢呋喃、1,2
‑
二氯乙烷或芳香溶剂；反应温度为 40～110 ℃，反应时间为5～12 小时；s2，催化吡啶间位官能团化：向上述反应瓶中加入亚胺、醛、酮或者卤代试剂，在氮气氛围中搅拌至反应结束；减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到间位氨甲基、羟甲基、苄基、氯或溴取代的吡啶化合物，其反应式如下：，，或；其中，反应温度为 40～110 ℃，反应时间为5～24 小时；在上述吡啶、1,4
‑
二氢吡啶和间位氨甲基、羟甲基、苄基、氯或溴取代的吡啶化合物的结构式中，r2为烯基、芳基、烷基、卤素、酯基或杂芳基取代基；r3为烷基；r4为叔丁氧羰基或苄氧羰基；r5为芳基、烷基或杂芳基取代基；r6为芳基；r7为酯基；r8为酯基或三氟甲基；r9为氯或溴。
7.优选的是，在步骤s1的反应物中还加入4
å
分子筛，所述4
å
分子筛与吡啶的投料比
为50 mg/0.2 mmol。
8.优选的是，步骤s2中，所述的亚胺为：；所述的醛为：；所述的酮为：；所述的卤代试剂为： 或 。
9.当所述r2为卤素时，所述卤素为氟、氯或碘。
10.当所述r2为杂芳基时，所述杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
11.优选的是，所述r3为甲基。
12.当所述r5为杂芳基时，所述杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
13.优选的是，所述r6为间硝基或间三氟甲基取代的苯基。
14.优选的是，所述r7为甲酯基或乙酯基。
15.当所述r8为酯基时，所述酯基为甲酯基或乙酯基。
16.本发明以三芳基硼为催化剂，通过制备1,4
‑
二氢吡啶和催化吡啶间位官能团化两步串联反应，实现了吡啶间位官能团化反应，合成了一系列间位取代的吡啶产物。
17.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1. 本发明反应条件温和，最低反应温度仅需40℃；2. 本发明中，吡啶原料仅需1当量，原子的利用率高，避免了资源的浪费；3. 本发明单一地得到了间位取代的吡啶化合物，区域选择性高；4. 本发明的吡啶底物适用范围广，单取代和多取代的吡啶、吡啶的衍生物等均可；官能团兼容性强，可以是芳基、烷基、卤素、烯基、杂芳基等；5. 本发明采用硼催化剂替代过渡金属，降低了生产成本，减少了环境污染；6. 本发明适用于含吡啶结构药物分子的后期官能团化修饰，可应用于药物研发和生产。
具体实施方式
18.下面结合具体实施例对本发明的方法进行详细说明。
19.以下实施例的反应式中，la为催化剂；hbpin为频那醇硼烷；ms为分子筛；thf为四氢呋喃；equiv为当量。
20.实施例1一种制备3
‑
(1
‑
苯基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苯基吡啶的方法，包括以下步骤：s1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（la）13.0 mg（0.02 mmol, 10.0 mol %）、4
å
分子筛50 mg、1 ml四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol, 1.5 equiv）和3
‑
苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol, 1.0 equiv）依次加入到8 ml反应小瓶中，在80℃下反应5小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：
；其中，催化剂la为b(3,5
‑
(cf3)2c6h3)3，结构式如下：；s2，体系冷却至室温，将82.0 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）苯甲醛n
‑
boc亚胺（2a）加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应14小时，反应式如下：。
21.反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3
‑
(1
‑
苯基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苯基吡啶 (tert
‑
butyl (phenyl(5
‑
phenylpyridin
‑3‑
yl)methyl)carbamate)（3a），其为白色固体，收率为80%。
22.产物表征如下：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.70 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.50 (d, j = 2.0 hz, 1h), 7.73 (s, 1h), 7.52
–
7.50 (m, 2h), 7.45
–
7.42 (m, 2h), 7.39
–
7.37 (m, 1h), 7.35
–
7.25 (m, 5h), 6.01 (s, 1h), 5.57 (s, 1h), 1.44 (s, 9h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 155.2, 147.6, 147.3, 141.0, 137.8, 137.7, 136.5, 133.2, 129.2, 129.1, 128.3, 128.0, 127.5, 127.3, 80.3, 56.8, 28.5. hrms
‑
esi: m/z calculated for c
23
h
24
n2o2na
(m na)
383.1730, found 383.1733.实施例2一种制备3
‑
(1
‑
苯基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苄基吡啶的方法，包括以下步骤：s1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（la）b(3,5
‑
(cf3)2c6h3)
3 13.0 mg（0.02 mmol, 10.0 mol %）、4
å
分子筛（50 mg）、1 ml四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol, 1.5 equiv）和3
‑
苄基吡啶（1b）33.8 mg（0.2 mmol, 1.0 equiv）依次加入到8 ml反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：，
其中，催化剂la与实施例1相同，为b(3,5
‑
(cf3)2c6h3)3；s2，体系冷却至室温，苯甲醛n
‑
boc亚胺（2a）82.0 mg（0.4 mmol, 2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：。
23.反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化，得到产物3
‑
(1
‑
苯基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苄基吡啶(tert
‑
butyl ((5
‑
benzylpyridin
‑ꢀ3‑
yl)(phenyl)methyl)carbamate)（3b），其为白色固体，收率为72%。
24.产物表征：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.34
ꢀ–ꢀ
8.33 (m, 2h), 7.36 (s, 1h), 7.32
ꢀ–ꢀ
7.25 (m, 5h), 7.21
ꢀ–ꢀ
7.17 (m, 3h), 7.13
ꢀ–ꢀ
7.11 (m, 2h), 5.89 (s, 1h), 5.42 (s, 1h), 3.93 (s, 2h), 1.41 (s, 9h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 155.1, 149.2, 146.8, 141.0, 139.7, 137.6, 136.3, 135.2, 129.0, 128.9, 128.8, 127.9, 127.5, 126.6, 80.2, 56.7, 39.1, 28.4. hrms
‑
esi: m/z calculated for c
24
h
27
n2o
2 (m h)
375.2067, found 375.2069.实施例3一种3
‑
(1
‑
苯基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苯基
‑6‑
甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：s1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（la）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4
å
分子筛（50 mg）、1 ml四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和2
‑
甲基
‑3‑
苯基吡啶（1c）33.8 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 ml反应小瓶中，在40 ℃下反应12小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：，其中，催化剂la与实施例1相同，为b(3,5
‑
(cf3)2c6h3)3；s2，体系冷却至室温，苯甲醛n
‑
boc亚胺（2a）82.0 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在40 ℃下反应24小时，反应式如下：。
25.反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3
‑
(1
‑
苯基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苯基
‑6‑
甲基吡啶(tert
‑
butyl((6
‑
methyl
‑5‑
phenylpyridin
‑3‑
yl)
(phenyl)methyl) carbamate)（3c），其为白色固体，收率为66%。
26.产物表征：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.44 (d, j = 1.9 hz, 1h), 7.44
ꢀ–ꢀ
7.25 (m, 11h), 5.95 (s, 1h), 5.19 (s, 1h), 2.49 (s, 3h), 1.44 (s, 9h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 155.1, 155.1, 146.9, 141.2, 139.9, 136.9, 136.1, 135.2, 129.2, 129.1, 128.6, 128.0, 127.7, 127.5, 80.4, 56.6, 28.5, 23.2. hrms
‑
esi: m/z calculated for c
24
h
27
n2o
2 (m h)
375.2067, found 375.2063.实施例4一种3
‑
(1
‑
环己基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：s1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（la）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4
å
分子筛（50 mg）、1 ml 四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）、3
‑
苯基吡啶 (1a) 31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 ml反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：，其中，催化剂la与实施例1相同，为b(3,5
‑
(cf3)2c6h3)3；s2，体系冷却至室温，环己基甲醛n
‑
boc亚胺（2b）84.4 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：。
27.反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3
‑
(1
‑
环己基n
‑
boc甲氨基)
‑5‑
苯基吡啶 (tert
‑
butyl (cyclohexyl(5
‑
phenylpyridin
‑3‑
yl)methyl)carbamate) （3d），其为白色固体，收率为55%。
28.产物表征：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.73 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.47 (s, 1h), 7.69 (t, j = 2.0 hz, 1h), 7.59
–
7.57 (m, 2h), 7.50
–
7.46 (m, 2h), 7.43
–
7.39 (m, 1h), 5.06 (d, j = 8.2 hz, 1h), 4.54 (s, 1h), 1.90
–
1.49 (m, 5h), 1.42 (s, 9h), 1.26
–
0.96 (m, 6h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 155.6, 147.6, 147.1, 138.0, 136.4, 133.1, 129.2, 128.3, 127.4, 79.9, 58.2, 43.4, 30.2, 29.2, 28.5, 26.3, 26.2, 26.1. hrms
‑
esi: m/z calculated for c
23
h
31
n2o
2 (m h)
367.2380, found 367.2383实施例5一种3
‑
(4
‑
硝基苄基)
‑5‑
苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
s1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（la）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4
å
分子筛（50 mg）、1 ml四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和3
‑
苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 ml反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：，其中，催化剂la与实施例1相同，为b(3,5
‑
(cf3)2c6h3)3；s2，体系冷却至室温，4
‑
硝基苯甲醛（2c）60.4 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：4
‑
硝基苯甲醛（2c）的结构式为：反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3
‑
(4
‑
硝基苄基)
‑5‑
苯基吡啶 (3
‑
(4
‑
nitrobenzyl)
‑5‑
phenylpyridine)（3e），其为白色固体，收率为51%。
29.产物表征：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.75 (s, 1h), 8.49 (s, 1h), 8.18 (d, j = 8.7 hz, 2h), 7.63 (s, 1h), 7.55
–
7.53 (m, 2h), 7.49
–
7.45 (m, 2h), 7.42
–
7.38 (m, 3h), 4.16 (s, 2h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 148.9, 147.5, 147.1, 147.0, 137.6, 137.0, 134.9, 134.8, 129.9, 129.3, 128.5, 127.3, 124.2, 39.0.hrms
‑
esi: m/z calculated for c
18
h
15
n2o
2
(m h)
291.1128, found 291.1127.实施例6一种2
‑
羟基
‑2‑
(5
‑
苯基
‑
3吡啶基)丙二酸二乙酯的合成方法，包括以下步骤：s1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（la）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4
å
分子筛（50 mg）、1 ml四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和3
‑
苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 ml反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：
。
30.其中，催化剂la与实施例1相同，为b(3,5
‑
(cf3)2c6h3)3。
31.s2，体系冷却至室温，酮基丙二酸二乙酯（2d）69.6 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：，酮基丙二酸二乙酯（2d）的结构式为：。
32.反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物2
‑
羟基
‑2‑
(5
‑
苯基
‑
3吡啶基)丙二酸二乙酯(diethyl 2
‑
hydroxy
‑2‑
(5
‑
phenylpyridin
‑3‑
yl)malonate)（3f），其为白色固体，收率为58%。
33.产物表征：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.89 (d, j = 2.1 hz, 1h), 8.82 (d, j = 2.1 hz, 1h), 8.23 (t, j = 2.1 hz, 1h), 7.60 (d, j = 7.3 hz, 2h), 7.49 (t, j = 7.4 hz, 2h), 7.42 (t, j = 7.3 hz, 1h), 4.65 (s, 1h), 4.34 (qq, j = 10.7, 7.1 hz, 4h), 1.32 (t, j = 7.1 hz, 6h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 169.4, 148.1, 147.3, 137.7, 136.1, 133.2, 132.0, 129.3, 128.4, 127.4, 78.9, 63.6, 14.1. hrms
‑
esi: m/z calculated for c
18
h
20
no
5 (m h)
330.1336, found 330.1333.实施例7一种3
‑
氯
‑5‑
苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：s1，在充满氮气的手套箱中，催化剂（la）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、1 ml四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和3
‑
苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 ml反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：，其中，催化剂la为b(2,4,6
‑
f3c6h3)3，结构式如下：
，s2，体系冷却至室温，n
‑
氯代邻磺酰苯酰亚胺（2e）87.0 mg（0.4 mmol，2.0 equiv) 加入到反应小瓶中，在40 ℃下反应12小时，反应式如下：，n
‑
氯代邻磺酰苯酰亚胺（2e）的结构式为：。
34.反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3
‑
氯
‑5‑
苯基吡啶 (3
‑
chloro
‑5‑
phenylpyridine)（3g），其为白色固体，收率为82%。
35.产物表征：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.72 (s, 1h), 8.56 (s, 1h), 7.86 (t, j = 2.0 hz, 1h), 7.60
–
7.53 (m, 2h), 7.52
–
7.40 (m, 3h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 147.4, 146.2, 138.0, 136.5, 134.2, 132.3, 129.4, 128.8, 127.3. hrms
‑
esi: m/z calculated for c
11
h9cln(m h)
190.0418, found 190.0417.实施例8一种3
‑
溴
‑5‑
苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：s1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（la）8.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %)、1 ml四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv)和3
‑
苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv) 依次加入到8 ml反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4
‑
二氢吡啶，反应式如下：，其中，催化剂la与实施例7相同，为b(2,4,6
‑
f3c6h3)3。
36.s2，体系冷却至室温，将n
‑
溴代邻磺酰苯酰亚胺（2f）104.0 mg（0.4 mmol，2.0 equiv) 加入到反应小瓶中，在40 ℃下反应12小时，反应式如下：
，n
‑
溴代邻磺酰苯酰亚胺（2f）的结构式如下：。
37.反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3
‑
溴
‑5‑
苯基吡啶的合成(3
‑
bromo
‑5‑
phenylpyridine)（3h），其为白色固体，收率为62%。
38.产物表征：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.75 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.65 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.01 (t, j = 2.1 hz, 1h), 7.56
–
7.53 (m, 2h), 7.50
–
7.46 (m, 2h), 7.45
–
7.41 (m, 1h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 149.5, 146.5, 138.4, 137.0, 136.4, 129.4, 128.9, 127.3, 121.1. hrms
‑
esi: m/z calculated for c
11
h9brn

(m h)
233.9913, found 233.9913。