制备2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸及衍生醇及其羧酸酯的方法与流程

制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸及衍生醇及其羧酸酯的方法
技术领域
1.本发明涉及用于制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸、2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇及其羧酸酯的方法。


背景技术：

[0002]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(总称：薰衣草醇)已知是薰衣草油和杂薰衣草油的香料成分，广泛用作化妆品和香水中的香精。天然精油含有其(r)
‑
光学异构体，具有草本柑橘味。同时，其(s)
‑
光学异构体仅具有微弱的气味。因此，以较低的成本化学合成光学异构体的混合物。
[0003]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯据报道是粉蚧的性信息素的一种成分，例如葡萄粉蚧(学名：无花果刺粉蚧(planococcus ficus))(下列的非专利文献1)、香蕉粉蚧(学名：香蕉灰粉蚧(dysmicoccus grassii))(下列的非专利文献2)、粉红朱槿粉蚧(学名：木槿曼粉虱)(下列的非专利文献3)和马德拉粉蚧(学名：美地绵粉蚧)(下列的非专利文献4)。
[0004]
近来，由于关注杀虫剂对环境和人类健康的影响，需要开发新的害虫防治技术，例如利用性信息素物质的交配干扰和/或大量诱捕。这种技术的发展需要大规模工业化和廉价制备性信息素成分。前述的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯是一种具有光学活性的粉蚧性信息素成分。已知一种情况，其中当化合物的光学异构体之一为天然存在类型时，另一光学异构体(为非天然存在类型)可能不会对性信息素成分的功能产生不利影响。在这种情况下，考虑到商业化，以较少的成本制备光学异构体的混合物是有利的。
[0005]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸是2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇的有用前体。用还原剂将该前体的羧基部分还原成醇部分易于得到2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇。然而，2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸已知在碱性条件下容易经历β
‑
和γ
‑
位置之间的碳
‑
碳双键的位置异构化而变成α
‑
和β
‑
位置之间的羰基共轭双键。这种位置异构化导致副产物2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的生成，其是2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的位置异构体。很难在工业上分离这种位置异构体。于是，当2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的羧基部分被还原时，2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的羧基部分也同时被还原。这导致了2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(其是2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的还原产物)和2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(通用名：异薰衣草醇)(其是2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的还原产物)的混合物。
[0006]
这种混杂的2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇可能对用作香精的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇的天然风味造成影响，以及抑制作为粉蚧性信息素成分的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯的功能的不利影响。因此，需要最小化位置异构体的污染。
[0007]
一种用于制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的方法是已知的，其中用碱将2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯转化为其二烯酸酯，然后对二烯酸酯进行重排反应。氢
化钠用作碱，如以下专利文献1和非专利文献5中所报告。双(三甲基甲硅烷基)氨基锂用作碱，如以下专利文献1中所报告。
[0008]
现有文献列表
[0009]
[专利文献1]日本专利申请公开号2015
‑
110553
[0010]
[非专利文献1]diane m.hinkens et.al.,tetrahedron letters 42(2001)1619
‑
1621.
[0011]
[非专利文献2]i.d.dealfonso et.al.,j.agric.food chem.2012,60,11959
‑
11964.
[0012]
[非专利文献3]a.zhang et.al.,environ.entmol.34,2005,264
‑
270.
[0013]
[非专利文献4]h.
‑
y.ho,j.chem.ecol.,(2009)35,724
‑
732.
[0014]
[非专利文献5]m.matsui et.al.,agr.biol.chem.,1968,32,1246
‑
1249.


技术实现要素：

[0015]
本发明待解决的问题
[0016]
专利文献1和非专利文献5中描述的方法，其中使用氢化钠作为碱，产生大量副产物2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸，其是2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的位置异构体。专利文献1中描述的方法，其中使用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂作为碱，要求在超低温下进行反应。如果该方法在工业上实际的反应温度进行，则转化率低，使得收率低，并生成副产物位置异构体。因此，现有技术无法提供所设想化合物的任何工业和经济的大规模制备。
[0017]
在这些情况下完成了本发明，其目的在于克服现有技术的前述问题，以提供工业和经济地制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸、2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇及其羧酸酯，即2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯的方法。
[0018]
经过深入研究，本发明人发现，通过使预定格氏试剂和1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷进行去质子化反应以形成1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物，并使2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯在1,1,1,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物的存在下进行重排反应，在工业实际反应条件下以良好的收率和质量制备了2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸，同时抑制或消除其位置异构体的转化率及副产物产生的降低。因此，发明了本发明。
[0019]
本发明人还发现，由此获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸可用于有效地工业上制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇和2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯，由此完成了本发明。
[0020]
本发明的一个方面提供了一种用于制备下式(4)的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的方法：
[0021][0022]
所述方法包括以下步骤：
[0023]
使下式(1)的格氏试剂与1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷进行去质子化反应以形成1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物：
[0024]
r1mgx
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(1)
[0025]
其中r1表示具有1至8个碳原子的直链、支链或芳香族一价烃基基团，并且x表示氯原子、溴原子或碘原子；和
[0026]
使下式(3)的2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯：
[0027][0028]
在所述1,1,1,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物的存在下进行重排反应以形成2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)。
[0029]
本发明的另一个方面提供一种用于制备下式(5)的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇的方法：
[0030][0031]
所述方法包括还原由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)以形成2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)的步骤。
[0032]
本发明的另一个方面还提供一种用于制备下式(6)的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯的方法：
[0033][0034]
其中r2表示具有1至6个碳原子的直链或支链一价烃基基团，
[0035]
所述方法包括酯化由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)以形成2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯(6)。
[0036]
本发明使得能够在工业实际反应条件下高效地制备高纯度的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸而不降低位置异构体的转化率和/或副产物生成。
[0037]
本发明还使得能够由2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸开始，在工业上且经济地制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(已知为香精)和2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯(其是粉蚧的性信息素)。
具体实施方式
[0038]
下面将详细说明本发明的实施方式。应当理解，本发明不限于以下实施方式或者不受以下实施方式的限制。
[0039]
首先，下面将描述使下式(1)的格氏试剂(以下也称为“格氏试剂(1)”)与1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷进行去质子化反应以形成1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物(2)。
[0040][0041]
式(1)中的r1表示具有1至8个、优选1至3个碳原子的直链、支链或芳香族一价烃基基团。
[0042]
一价烃基基团r1的实例包括直链一价烃基基团，如甲基基团、乙基基团、1
‑
丙基基团和1
‑
戊基基团；支链一价烃基基团，如2
‑
丙基基团、2
‑
丁基基团、2
‑
己基基团、2
‑
甲基丁基基团和1,1
‑
二甲基乙基基团；和芳香族一价烃基基团，如苯基基团和对甲苯基基团。
[0043]
式(1)中的x表示氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子。
[0044]
格氏试剂(1)的实例包括有机氯化镁、有机溴化镁和有机碘化镁。
[0045]
有机氯化镁的实例包括直链有机氯化镁，如甲基氯化镁、乙基氯化镁、1
‑
丙基氯化镁和1
‑
戊基氯化镁；支链有机氯化镁，如2
‑
丙基氯化镁、2
‑
丁基氯化镁、2
‑
己基氯化镁、2
‑
甲基丁基氯化镁和1,1
‑
二甲基乙基氯化镁；和芳香族有机氯化镁，如苯基氯化镁和对甲苯基氯化镁。
[0046]
有机溴化镁的实例包括直链有机溴化镁，如甲基溴化镁、乙基溴化镁、1
‑
丙基溴化镁和1
‑
戊基溴化镁；支链有机溴化镁，如2
‑
丙基溴化镁、2
‑
丁基溴化镁、2
‑
己基溴化镁、2
‑
甲基丁基溴化镁和1,1
‑
二甲基乙基溴化镁；和芳香族有机溴化镁，如苯基溴化镁和对甲苯基溴化镁。
[0047]
有机碘化镁的实例包括直链有机碘化镁，如甲基碘化镁、乙基碘化镁、1
‑
丙基碘化镁和1
‑
戊基碘化镁；支链有机碘化镁，如2
‑
丙基碘化镁、2
‑
丁基碘化镁、2
‑
己基碘化镁、2
‑
甲基丁基碘化镁和1,1
‑
二甲基乙基碘化镁；芳香族有机碘化镁，如苯基碘化镁和对甲苯基碘化镁。
[0048]
如有必要，格氏试剂(1)可以单独使用，或组合使用。
[0049]
接下来，将说明格氏试剂(1)的制备。格氏试剂(1)可以是商用试剂，也可以通过任何已知方法在溶剂中使有机卤化物与金属镁反应来制备。
[0050]
有机卤化物的实例包括有机氯化物、有机溴化物和有机碘化物。
[0051]
有机氯化物的实例包括直链有机氯化物，如甲基氯、乙基氯、1
‑
丙基氯和1
‑
戊基氯；支链有机氯化物，如2
‑
丙基氯、2
‑
丁基氯、2
‑
己基氯、2
‑
甲基丁基氯和1,1
‑
二甲基乙基氯；和芳香族有机氯化物，如苯基氯化物和对甲苯基氯化物。
[0052]
有机溴化物的实例包括直链有机溴化物，如甲基溴、乙基溴、1
‑
丙基溴和1
‑
戊基溴；支链有机溴化物，如2
‑
丙基溴、2
‑
丁基溴、2
‑
己基溴、2
‑
甲基丁基溴和1,1
‑
二甲基乙基溴；和芳香族有机溴化物，如苯基溴化物和对甲苯基溴化物。
[0053]
有机碘化物的实例包括直链有机碘化物，如甲基碘、乙基碘、1
‑
丙基碘和1
‑
戊基碘；支链有机碘化物，如2
‑
丙基碘、2
‑
丁基碘、2
‑
己基碘、2
‑
甲基丁基碘和1,1
‑
二甲基乙基碘；和芳香族有机碘化物，如苯基碘化物和对甲苯基碘化物。
[0054]
要在制备格氏试剂(1)中使用的溶剂通常是醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷和4
‑
甲基四氢吡喃。
[0055]
如有必要，溶剂可以单独使用，或组合使用。溶剂可用于调节浓度和/或反应温度，只要其不会对格氏试剂(1)的制备产生不利影响。溶剂可以是市售品。
[0056]
考虑到经济因素和反应性，相对于每摩尔有机卤化物，溶剂的量优选为50g至1000g，更优选100g至500g。
[0057]
考虑到反应性和反应速率的容易控制，格氏试剂(1)制备中的反应温度优选为20℃至120℃，更优选为40℃至80℃。
[0058]
可以任意设定要在制备格氏试剂(1)中使用的金属镁的量。通常，相对于有机卤化物，金属镁被过量使用。当有机卤化物具有低沸点时，相对于金属镁过量使用有机卤化物，并且多余的有机卤化物可以以气态形式除去或以液态形式蒸除。
[0059]
接下来，将在下面说明使格氏试剂(1)与1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷进行去质子化反应的步骤。
[0060]
1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷也称为双(三甲基甲硅烷基)胺。
[0061]
去质子化反应可在溶剂的存在下进行，如有必要，可在加热或冷却条件下进行。
[0062]
1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷可以是市售品，或可以在氯化三甲基硅烷与氨的已知反应中制备。
[0063]
考虑到反应性和对杂质生成的抑制，相对于每摩尔格氏试剂(1)，要使用的1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷的量优选为1.0至2.0摩尔，更优选1.05至1.25摩尔。
[0064]
在去质子化反应中使用的溶剂的实例包括醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷和4
‑
甲基四氢吡喃；和烃溶剂，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯和甲苯。考虑到反应性或收率，优选四氢呋喃和乙醚。在制备格氏试剂(1)中使用的溶剂可以这样用于去质子化反应。
[0065]
如有必要，要在去质子化反应中使用的溶剂可以单独使用，或组合使用。溶剂可以是市售品。
[0066]
考虑到反应性和经济因素，相对于每摩尔格氏试剂(1)，溶剂的量优选为100g至1000g，更优选250g至600g。
[0067]
考虑到反应性和收率，去质子化反应的反应温度优选为0℃至120℃，更优选20℃至50℃。
[0068]
在1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷与格氏试剂(1)的去质子化反应中，形成了1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物。由此制备的1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物理论上被认为是下式(2a)的双(三甲基甲硅烷基)氨基卤化镁：
[0069][0070]
其中x表示氯原子、溴原子或碘原子。
[0071]
在根据本发明的方法中，去质子化反应后的反应混合物可以不经纯化而在随后的步骤(即，重排反应)中作为碱使用。在本发明的以下实施例1至5中，未具体示出在去质子化反应中产生的1,1,1,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物(2)的光谱数据。
[0072]
接下来，下面将说明使下式(3)的2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯在1,1,
1,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物(2)的存在下进行重排反应以形成下式(4)的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的步骤。
[0073][0074]2‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)可以以任何已知方法制备。具体而言，已知制备方法的实例描述于非专利文献5中，其中2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
醇与氢化钠反应生成醇钠，醇钠然后与3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酰氯反应。作为选择，如本实施例中所描述的，3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸与2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
醇和对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯在吡啶的存在下反应。
[0075]
重排反应通过使2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)与作为碱的1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷衍生物(2)反应形成二烯酸酯来进行。如有必要，该重排反应可在加热或冷却条件下进行。
[0076]
考虑到反应性和对杂质生成的抑制，相对于每摩尔2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)，要使用的1,1,1,3,3,,3
‑
六甲基二硅氮烷(2)的量优选为1.05摩尔至1.5摩尔，更优选1.1至1.3摩尔。
[0077]
对在重排反应中使用的溶剂不做具体限定，只要其不会对反应产生不利影响。溶剂的实例包括醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷和4
‑
甲基四氢吡喃；和烃溶剂，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯和甲苯。考虑到反应性或收率，优选四氢呋喃和乙醚。在格氏试剂的制备中或去质子化反应中使用的溶剂可以这样使用。
[0078]
如有必要，溶剂可以单独使用或组合使用。溶剂可以是市售品。
[0079]
考虑到反应性和经济因素，相对于每摩尔2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)，使用的溶剂的量优选为100g至1,000g，更优选300g至700g。
[0080]
考虑到反应性和收率，重排反应的反应温度优选为25℃至80℃，更优选30℃至60℃。
[0081]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)可在普通有机合成中使用的任何纯化方法(例如减压蒸馏和/或各种色谱法)中分离和纯化。考虑到工业经济，优选减压蒸馏。当目标化合物具有足够的纯度时，在随后的步骤中可以不经纯化使用粗产物。
[0082]
重排反应中获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的实例包括(r)
‑2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸、(s)
‑2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸及其外消旋物和非外消旋混合物。
[0083]
接下来，将在下面说明将由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的羧基部分还原成醇部分以形成下式(5)的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)的步骤。
[0084][0085]
还原反应可使用还原剂进行，如有必要可在加热或冷却下进行。
[0086]
对还原剂不做具体限定，可以是任何已知的还原剂。
[0087]
还原剂的实例包括氢；硼化合物，如硼烷、烷基硼烷、二烷基硼烷和双(3
‑
甲基
‑2‑
丁基)硼烷；金属氢化物，例如二烷基硅烷、三烷基硅烷、氢化铝、烷基氢化铝、二烷基氢化铝、氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙；金属氢化物络合物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝钠、氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂和双(2
‑
甲氧基乙氧基)氢化铝钠。考虑到反应性和/或收率，优选金属氢化物络合物。
[0088]
如有必要，还原剂可单独使用或组合使用。还原剂可以是市售品。
[0089]
还原反应可在将2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)转化成酯、酸性卤化物、酸酐或混合酸酐之后以其它方式进行。
[0090]
根据还原剂的反应性和/或反应机理，可设定在还原反应中使用的还原剂的量，考虑到反应性和经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)，还原剂的量优选为0.2摩尔至10.0摩尔，更优选0.25摩尔至5.0摩尔。
[0091]
例如，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)，氢化铝锂的量优选为0.75摩尔至3.0摩尔，更优选1.0摩尔至2.0摩尔。
[0092]
考虑到反应性和经济因素，还原剂的氢原子或氢化物离子的量优选为0.2摩尔至40.0摩尔，更优选0.25摩尔至20.0摩尔。使用的氢原子或氢化物离子的量由使用的还原剂的种类和/或其量决定。
[0093]
对在还原反应中使用的溶剂没有具体限制，因为它不会对反应产生不利影响。
[0094]
溶剂的实例包括水；烃溶剂，如己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂，如乙醚、丁醚、环戊基甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4
‑
二噁烷；醇溶剂，如甲醇、乙醇、1
‑
丙醇和2
‑
丙醇；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮和甲乙酮；酯溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸正丁酯；和非质子极性溶剂，如n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酸三酰胺。
[0095]
如有必要，溶剂可单独使用或组合使用。溶剂可以是市售品。
[0096]
例如，当氢化铝锂用作还原剂时，溶剂优选是醚溶剂，如四氢呋喃、二乙二醇二乙醚或1,4
‑
二噁烷。也可以使用醚溶剂和烃溶剂的混合物，例如己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯或二甲苯。
[0097]
还原反应中的反应温度可以在不对反应产生不利影响的温度范围内，考虑到收率和对副产物生成的抑制，优选为
‑
50℃至50℃，更优选
‑
25℃至25℃。例如，当氢化铝锂用作还原剂时，反应温度优选为
‑
10℃至35℃，更优选0℃至30℃。
[0098]
得到的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)可通过普通有机合成中使用的任何纯化方法(例如减压蒸馏和/或各种色谱法)分离和纯化。考虑到工业经济，优选减压蒸馏。
当目标化合物具有足够的纯度时，在随后的步骤中可以不经纯化而直接使用粗产物。
[0099]
还原反应中得到的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)的实例包括(r)
‑2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇、(s)
‑2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇及其外消旋物和非外消旋混合物。
[0100]
接下来，将在下面说明酯化醇化合物，2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)以形成式(6)2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯的步骤。
[0101][0102]
前述的酯化步骤可以在任何已知的酯化方法中进行，例如(a)用酰化剂的酰化作用、(b)与羧酸的脱水、(c)与羧酸酯的酯交换反应和(d)将2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)转化为烷基化剂，然后用羧酸酰氧基化，但不限于此。下面将详细解释前述(a)至(d)。
[0103]
(a)用酰化剂的酰化作用
[0104]
用酰化剂对2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)的酰化作用通常可在碱或催化剂的存在下进行。
[0105]
酰化剂由r2cocl、r2cobr或r2coocor2表示，其中r2表示具有1至6个碳原子的直链或支链一价烃基基团。
[0106]
r2的实例包括直链饱和烃基基团，如甲基基团、乙基基团、1
‑
丙基基团和1
‑
丁基基团；支链饱和烃基基团，如2
‑
丙基基团、2
‑
甲基丙基基团、2
‑
丁基基团、2
‑
戊基基团和1,1
‑
二甲基乙基基团；直链不饱和烃基基团，如1
‑
丙烯基基团、1
‑
丁烯基基团、2
‑
丁烯基基团、1
‑
戊烯基基团和2
‑
戊烯基基团；和支链不饱和烃基基团，如1
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丁烯基基团和2
‑
甲基
‑2‑
丁烯基基团。
[0107]
酰化剂的实例包括羧酸酰氯、羧酸酰溴和羧酸酐。
[0108]
羧酸酰氯的实例包括直链饱和羧酸酰氯，如乙酰氯和丙酰氯；支链饱和羧酸酰氯，如2
‑
甲基丙酰氯、2
‑
甲基丙酰氯、2
‑
甲基丁酰氯和3
‑
甲基丁酰氯；直链不饱和羧酸酰氯，如2
‑
丁烯酰氯和2
‑
戊烯酰氯；和支链不饱和羧酸酰氯，如2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酰氯和3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酰氯。
[0109]
羧酸酰溴的实例包括直链饱和羧酸酰溴，如乙酰溴和丙酰溴；支链饱和羧酸酰溴，如2
‑
甲基丙酰溴、2
‑
甲基丁酰溴和3
‑
甲基丁酰溴；支链不饱和羧酸酰溴，如2
‑
丁烯酰溴和2
‑
戊烯酰溴；和支链不饱和羧酸酰溴，如2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酰溴和3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酰溴。
[0110]
羧酸酐的实例包括直链饱和羧酸酐，如乙酸酐和丙酸酐；支链饱和羧酸酐，如2
‑
甲基丙酸酐、2
‑
甲基丁酸酐和3
‑
甲基丁酸酐；直链不饱和羧酸酐，如2
‑
丁烯酸酐和2
‑
戊烯酸酐；和支链不饱和羧酸酐，如2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酐和3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酐。
[0111]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，所用的酰化剂的量优选为1.0摩尔至30.0摩尔，更优选1.0摩尔至5.0摩尔。
[0112]
在酰化作用中使用的碱的实例包括胺，如三乙胺、吡啶、n,n
‑
二甲氨基吡啶和n,n
‑
二甲基苯胺；有机金属化合物，如正丁基锂、甲基锂和苯基锂；金属氢氧化物，如氢氧化钠和
氢氧化钾；金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
[0113]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在酰化作用中使用的碱的量优选为1.0摩尔至50.0摩尔，更优选1.0摩尔至10.0摩尔。
[0114]
在酰化作用(其中羧酸酐用作酰化剂)中使用的催化剂的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸；磺酸，如甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；路易斯酸，如三氯化铝、异丙醇铝、氯化锌、三氟化硼、三氯化硼、四氯化锡、二丁基二氯化锡、四氯化钛和异丙醇钛(iv)；以及金属乙酸盐，如乙酸钠和乙酸钾。
[0115]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在酰化作用中使用的催化剂的量优选为0.001摩尔至1.0摩尔，更优选0.005至0.2摩尔。
[0116]
在酰化作用中使用的溶剂可以是不会对2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)、酰化剂、碱或催化剂的作用产生不利影响的任何溶剂。
[0117]
溶剂的实例包括卤化溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷和乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及非质子极性溶剂，如n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酸三酰胺。
[0118]
如有必要，溶剂可单独使用或组合使用。酰化作用可以在没有溶剂的情况下进行，这取决于要使用的酰化剂。溶剂可以是市售品。
[0119]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在酰化作用中使用的溶剂的量优选为0.0g至2,000.0g，更优选0.0g至500.0g。
[0120]
考虑到反应性和收率，酰化作用中的反应温度优选为
‑
78℃至120℃，更优选
‑
30℃至80℃。
[0121]
(b)与羧酸的脱水反应
[0122]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)与羧酸的脱水反应通常可以在酸或路易斯酸催化剂的存在下进行。
[0123]
羧酸由r2‑
cooh表示，其中r2如上所定义。
[0124]
r2的实例包括直链饱和烃基基团，如甲基基团、乙基基团、1
‑
丙基基团和1
‑
丁基基团；支链饱和烃基基团，如2
‑
丙基基团、2
‑
甲基丙基基团、2
‑
丁基基团、2
‑
戊基基团和1,1
‑
二甲基乙基基团；直链不饱和烃基基团，如1
‑
丙烯基基团、1
‑
丁烯基基团、2
‑
丁烯基基团、1
‑
戊烯基基团和2
‑
戊烯基基团；和支链不饱和烃基基团，如1
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丁烯基基团和2
‑
甲基
‑2‑
丁烯基基团。
[0125]
在脱水反应中使用的羧酸的实例包括直链饱和羧酸，如乙酸和丙酸；支链饱和羧酸，如2
‑
甲基丙酸、2
‑
甲基丁酸和3
‑
甲基丁酸；直链不饱和羧酸，如2
‑
丁烯酸和2
‑
戊烯酸；和支链不饱和羧酸如2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸和3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸。
[0126]
在脱水反应中使用的酸催化剂的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸；和有机酸，如三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
[0127]
在脱水反应中使用的路易斯酸催化剂的实例包括三氯化铝、二氯乙醇铝(dichloroaluminum ethoxide)、乙醇铝、异丙醇铝、二异丙醇锌、二乙醇锌、二甲醇锌、氯化锌、三氟化硼、三氯化硼、四氯化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(iv)、乙醇钛(iv)和异丙醇钛(iv)。
[0128]
如有必要，催化剂可以单独使用或组合使用。催化剂可以是市售品。
[0129]
考虑到经济因素和反应性，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在脱水反应中使用的催化剂的量优选为0.001至1.0mol，更优选0.05至0.1mol。
[0130]
脱水反应可在除去反应中生成的副产物水的同时进行，例如，通过在常压或减压条件下共沸蒸除所用的反应溶剂和水，或通过向反应混合物中添加脱水剂，例如无水硫酸镁、分子筛或双环己基碳二亚胺。
[0131]
在脱水反应中使用的溶剂可以是任何溶剂，只要其不会对催化活性产生不利影响。
[0132]
溶剂的实例包括卤化溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷和乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；和酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯。
[0133]
如有必要，溶剂可以单独使用或组合使用。溶剂可以是市售品。
[0134]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在脱水反应中使用的溶剂的量优选为0.0g至2000.0g，更优选0.0g至500.0g。
[0135]
脱水过程中的反应温度可根据要使用的催化剂进行适当设置。通常，考虑到反应性和收率，反应温度优选为
‑
30℃至200℃，更优选25℃至100℃。当反应中作为副产物生成的水通过溶剂和水的共沸蒸馏被蒸除时，反应温度优选为溶剂和水在常压或减压条件下的共沸点或更高。
[0136]
(c)与羧酸酯的酯交换反应
[0137]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)与羧酸酯之间的酯交换反应通常在催化剂的存在下进行，并且可以通过在常压或减压条件下除去来自羧酸酯的副产物醇来促进。
[0138]
羧酸酯由r2coor3表示，其中r2如上所定义，并且r3表示具有1至6个碳原子的烃基。
[0139]
在酯交换反应中使用的羧酸酯中的r2的实例是直链饱和烃基基团，如甲基基团、乙基基团、1
‑
丙基基团和1
‑
丁基基团；支链饱和烃基基团，如2
‑
丙基基团、2
‑
甲基丙基基团、2
‑
丁基基团、2
‑
戊基基团和1,1
‑
二甲基乙基基团；直链不饱和烃基基团，如1
‑
丙烯基基团、1
‑
丁烯基基团、2
‑
丁烯基基团、1
‑
戊烯基基团和2
‑
戊烯基基团；和支链不饱和烃基基团，如1
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丁烯基基团和2
‑
甲基
‑2‑
丁烯基基团。
[0140]
羧酸酯中的r3的实例包括具有1至6个碳原子的烃基，如甲基基团、乙基基团、丙基基团、丁基基团和苯基基团。羧酸酯的具体实例包括羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸丙酯、羧酸丁酯和羧酸苯酯。考虑到经济因素、反应性和容易除去来自羧酸酯的副产物醇，羧酸酯优选羧酸甲酯或羧酸乙酯。
[0141]
羧酸酯的更具体实例包括直链饱和羧酸甲酯，如乙酸甲酯和丙酸甲酯；支链饱和羧酸甲酯，如2
‑
甲基丙酸甲酯、2
‑
甲基丁酸甲酯和3
‑
甲基丁酸甲酯；直链不饱和羧酸甲酯，如2
‑
丁烯酸甲酯和2
‑
戊烯酸甲酯；支链不饱和羧酸甲酯，如2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸甲酯和3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸甲酯；直链饱和羧酸乙酯，如乙酸乙酯和丙酸乙酯；支链饱和羧酸乙酯，如2
‑
甲基丙酸乙酯、2
‑
甲基丁酸乙酯和3
‑
甲基丁酸乙酯；直链不饱和羧酸乙酯，如2
‑
丁烯酸乙酯和2
‑
戊烯酸乙酯；和支链不饱和羧酸乙酯，如2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸乙酯和3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸乙酯。
[0142]
相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，羧酸酯的量优选为1.0至30.0摩尔，更优选1.0至5.0摩尔。
[0143]
在酯交换反应中使用的催化剂的实例包括酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和amberlyst 15；醇的碱金属盐，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；金属羧酸盐，如乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸锡、乙酸锌和乙酸铝；和路易斯酸，如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、二异丙醇锌、二乙醇锌、二甲醇锌、氯化锌、三氟化硼、三氯化硼、四氯化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(iv)、乙醇钛(iv)和异丙醇钛(iv)。
[0144]
相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在酯交换反应中使用的催化剂的量优选为0.001至1.0摩尔，更优选0.005至0.1摩尔。
[0145]
在酯交换反应中使用的溶剂可以是任何溶剂，只要其不会对要使用的催化剂产生不利影响。
[0146]
溶剂的实例包括卤化溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷和乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；和酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯。
[0147]
如有必要，溶剂可以单独使用或组合使用。酯交换反应可以在没有溶剂的情况下，仅用2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)、羧酸酯和催化剂进行。溶剂可以是市售品。
[0148]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在酯交换反应中使用的溶剂的量优选为0.0g至2,000.0g，更优选0.0g至500.0g。
[0149]
酯交换反应中的反应温度可根据要使用的羧酸酯和催化剂的种类进行适当选择。通常，反应温度优选为0℃至200℃，更优选50℃至160℃。当通过除去由羧酸酯产生的副产物醇来促进反应时，反应温度优选为常压或减压条件下要除去的醇的沸点或更高。
[0150]
(d)2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)转化为烷基化剂，然后与羧酸进行酰氧基化
[0151]
将2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)转化为烷基化剂，然后用羧酸进行酰氧基化通常是如下进行的：将醇化合物转化为其相应的烷基化剂，然后在碱的存在下与羧酸反应。
[0152]
烷基化剂的实例包括卤化物，如氯化物、溴化物和碘化物；和磺酸酯，例如甲磺酸酯、苯磺酸酯和对甲苯磺酸酯。
[0153]
羧酸由r2‑
cooh表示，其中r2如上所定义。
[0154]
r2的实例包括直链饱和烃基基团，如甲基基团、乙基基团、1
‑
丙基基团和1
‑
丁基基团；支链饱和烃基基团，如2
‑
丙基基团、2
‑
甲基丙基基团、2
‑
丁基基团、2
‑
戊基基团和1,1
‑
二甲基乙基基团；直链不饱和烃基基团，如1
‑
丙烯基基团、1
‑
丁烯基基团、2
‑
丁烯基基团、1
‑
戊烯基基团和2
‑
戊烯基基团；和支链不饱和烃基基团，如1
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丁烯基基团和2
‑
甲基
‑2‑
丁烯基基团。
[0155]
在酰氧基化中使用的羧酸的实例包括直链饱和羧酸，如乙酸和丙酸；支链饱和羧酸，如2
‑
甲基丙酸、2
‑
甲基丁酸和3
‑
甲基丁酸；直链不饱和羧酸，如2
‑
丁烯酸和2
‑
戊烯酸；和支链不饱和羧酸，如2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸和3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸。
[0156]
不使用碱时，可以使用可用的金属羧酸盐，如羧酸钠和羧酸钾，而是羧酸。
[0157]
在酰氧基化中使用的碱的实例包括胺，如三乙胺、吡啶、n,n
‑
二甲氨基吡啶和二甲基苯胺；有机金属化合物，如正丁基锂、甲基锂和苯基锂；金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧
化钾；金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠；以及金属氢化物，如氢化钠和氢化钾。
[0158]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)，在酰氧基化中使用的碱的量优选为1.0摩尔至50.0摩尔，更优选1.0至10.0摩尔。
[0159]
在酰氧基化中可以使用任何溶剂，只要其不会对反应物成分产生不利影响。
[0160]
溶剂的实例包括卤化溶剂，如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷和乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；酯溶剂，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；和非质子极性溶剂，如n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酸三酰胺。
[0161]
如有必要，溶剂可以单独使用或组合使用。酰氧基化可在无溶剂的情况下进行，这取决于所使用的烷基化剂和/或碱的种类。溶剂可以是市售品。
[0162]
考虑到经济因素，相对于每摩尔2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇，在酰氧基化中使用的溶剂的量优选为0.0g至2,000.0g，更优选0.0g至500.0g。
[0163]
考虑到反应性和收率，酰氧基化的反应温度优选为
‑
30℃至250℃，更优选25℃至180℃。
[0164]
式(6)中r2表示具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链一价烃基基团。r2源自在前述(a)中使用的酰化剂、在(b)或(d)中使用的羧酸和在(c)中使用的羧酸酯。
[0165]
烃基r2的实例包括直链饱和烃基，如甲基基团、乙基基团、1
‑
丙基基团和1
‑
丁基基团；支链饱和烃基基团，如2
‑
丙基基团、2
‑
甲基丙基基团、2
‑
丁基基团、2
‑
戊基基团和1,1
‑
二甲基乙基基团；直链不饱和烃基基团，如1
‑
丙烯基基团、1
‑
丁烯基基团、2
‑
丁烯基基团、1
‑
戊烯基基团和2
‑
戊烯基基团；和支链不饱和烃基基团，如1
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丙烯基基团、2
‑
甲基丁烯基基团和2
‑
甲基
‑2‑
丁烯基基团。
[0166]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯(6)的实例包括直链饱和羧酸酯，如2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基乙酸酯、2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基丙酸酯和2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基丁酸酯；支链饱和羧酸酯，如2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
甲基丙酸酯、2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
甲基丁酸酯、2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
甲基丁酸酯和2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2,2
‑
二甲基丙酸酯；直链不饱和羧酸酯，如2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
丁烯酸酯、2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
戊烯酸酯和2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
戊烯酸酯；和支链不饱和羧酸酯，如2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯和2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯。
[0167]
在2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯(6)中，以下物质被鉴定为下述粉蚧的性信息素成分：葡萄粉蚧(学名：无花果刺粉蚧)的鉴定为2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯；香蕉粉蚧(学名：香蕉灰粉蚧)的鉴定为2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基乙酸酯和2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基丙酸酯；和粉红朱槿粉蚧(学名：木槿曼粉虱)并且马德拉粉蚧(学名：美地绵粉蚧)的鉴定为2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
甲基丁酸酯。
[0168]2‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基羧酸酯(6)包括其对映体和非对映体，以及其等摩尔或非等摩尔混合物。
[0169]
因此，已知为香精的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸、作为香精的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲
基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇，以及作为粉蚧的性信息素物质的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯基羧酸酯被工业化、方便、经济地制备。
[0170]
实施例
[0171]
将参考以下合成例、实施例和比较例来进一步描述本发明。应当理解，本发明不限于这些示例或者不受这些示例的限制。
[0172]
除非另有规定，本文中使用的术语“纯度”是指气相色谱法(以下也称为“gc”)中的面积百分比。术语“产量比(production ratio)”是指gc中面积百分比的比率。
[0173]
术语“收率”根据gc测定的面积百分比计算。
[0174]
考虑到原料和产品的纯度(％gc)，根据以下等式计算收率。
[0175]
收率(％)＝{[(反应所得产物的重量
×
％gc)/产物的分子量]
÷
[(反应中原料的重量
×
％gc)/原料的分子量]}
×
100
[0176]
术语“转化率”根据gc测定的原料和目标化合物的面积百分比之和与目标化合物的面积百分比计算。
[0177]
gc条件如下：
[0178]
用于监测反应的gc条件(实施例1至5和比较例1至3)
[0179]
gc：毛细管气相色谱仪gc
‑
2010(shimadzu corporation)；柱：db
‑
5，0.25mm x 0.25mmφx 30m；载气：he(1.55ml/min)，检测器：fid；柱温：70℃保持3分钟，以10℃/min的速率升高，最高至250℃。
[0180]
用于测定2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的产量比的gc条件(实施例1至5和比较例1至3)
[0181]
gc：毛细管气相色谱仪gc
‑
2010(shimadzu corporation)；柱：db
‑
wax，0.25mm x 0.25mmφx 30m；载气：he(1.55ml/min)，检测器：fid；柱温：120℃保持12分钟，以20℃/min的速率升高，最高至230℃。
[0182]
用于监测2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)的形成的gc条件(实施例6至10)
[0183]
gc：毛细管气相色谱仪gc
‑
2010(shimadzu corporation)；柱：db
‑
5，0.25mm x 0.25mmφx 30m；载气：he(1.55ml/min)，检测器：fid；柱温：100℃保持3分钟，以10℃/min的速率升高，最高至250℃。
[0184]
合成例1：制备2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)
[0185][0186]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸(100.1g:1.00mol)、对甲苯磺酰氯(247.9g:1.30mol)和甲苯(300.0g)，并加热至50℃。在50℃至60℃的反应混合物温度，向反应混合物中滴加吡啶(300.6g:3.8mol)，持续2小时。滴加完成后，在60℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达1小时。然后，在65℃至70℃的反应混合物温度，在1小时内将2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
醇(103.4g:1.2mol)逐滴添加到反应混合物中。然后，在68℃至70℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达8小时。然后，将反应混合物温度降至55至60℃。然后加入水(185.0g)使反应猝灭。然后，
分离水相，用5.0重量％氢氧化钠水溶液(250.0g)然后用5.0重量％氯化钠水溶液(250.0g)洗涤有机相。在减压条件下从有机相中除去溶剂，然后通过蒸馏纯化残余物以获得2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)(143.0g:0.85mol，收率84.9％，纯度97.9％)。
[0187]
以下是由此制备的2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)的光谱数据。
[0188]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ1.52(6h,s),1.85(3h,d,j＝1.6hz),2.12(d,j＝1.5hz),5.05(1h,dd,j＝10.9,0.9hz),5.07(1h,dd,j＝10.9,0.8hz),5.15(1h,dd,j＝17.5,0.8hz),5.61
‑
5.63(1h,m),6.09(1h,dd,j＝17.5,10.7hz)ppm。
[0189]
13
c
‑
nmr(126mhz,cdcl3)：δ19.93,26.65,27.30,79.76,112.65,117.17,143.07,155.61,165.74ppm。
[0190]
质谱：ei(70ev)：m/z 168(m

),153,123,101,83,88,55,41,27。
[0191]
红外吸收光谱(atr法)：ν(cm
‑1)680,776,852,921,976,1075,1123,1232,1285,1351,1363,1379,1414,1446,1653,1719,2938,1979,3089。
[0192]
合成例2：制备2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)
[0193][0194]
重复合成例1的步骤，不同之处在于使用苯磺酰氯(229.6g：1.30mol)代替对甲苯磺酰氯，以获得2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)(149.7g：0.89mol，收率89.1％，纯度95.5％)。
[0195]
由此制备的2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)的各种光谱数据与合成例1中获得的相同。
[0196]
合成例3：制备2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸
[0197]2‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸，是2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体，采用以下已知方法(下文的合成例3
‑
1和3
‑
2)合成，并用作参考材料。
[0198]
合成例3
‑
1：合成2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸叔丁酯
[0199][0200]
于室温在氮气气氛中向2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸叔丁酯(256.8g，纯度81.9％)和叔丁醇(1000ml)的混合物中添加叔丁醇钾(25.0g)，并在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并用正己烷萃取。对萃取物进行后处理，即洗涤、干燥和浓缩，以获得粗产物(228.65g，81.5％纯度，2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸叔丁酯：2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸叔丁酯＝10.2:89.8)。该粗产物通过减压蒸馏纯化，得到2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸叔丁酯(34.34g，纯度94.2％)。
[0201]
以下是由此制备的2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸叔丁酯的光谱数据。
[0202]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ＝1.47(9h,s),1.65
‑
1.67(6h,m),1.76(3h,s),1.90(3h,s),2.94(2h,d,j＝6.8hz),5.04
‑
5.07(1h,m)ppm。
[0203]
红外吸收光谱(d
‑
atr)：ν＝2977,2928,2859,1711,1367,1158,1073cm
‑1。
[0204]
合成例3
‑
2：合成2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸
[0205][0206]
在氮气气氛中向合成例3
‑
1中获得的2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸叔丁酯(97.0g，87.9％纯度)和四氢呋喃(2000ml)的混合物中添加22.5％的高氯酸(160ml)，并在60℃至80℃的反应混合物温度搅拌达25小时。将混合物倒入冰水中并用正己烷萃取。用10％氢氧化钠水溶液(100ml)萃取萃取物两次。向分离的水相中添加20％的盐酸(100ml)，并用体积比为1:1的四氢呋喃和甲苯的混合物进行萃取。然后，将所得有机相进行后处理，即洗涤、干燥和浓缩，以获得目标化合物的粗产物(29.57g，纯度94.6％，收率44％)。该粗产物由正己烷重结晶以获得2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(15.69g，纯度98.0％)。
[0207]
以下是由此制备的2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸的光谱数据。
[0208]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ＝1.67
‑
1.69(6h,m),1.87(3h,s),2.10(3h,s),3.03(2h,d,j＝6.9hz),5.03
‑
5.07(1h,m),11.90
‑
12.70(1h,br.s)ppm。
[0209]
13
c
‑
nmr(125mhz,cdcl3)：δ＝17.79,23.00,23.49,25.68,28.75,121.80,126.02,132.07,147.80,175.03ppm。
[0210]
质谱：ei(70ev)：m/z 168(m

),153,135,125,123,107,95,81,67,55,41,27。
[0211]
红外吸收光谱(d
‑
atr)：ν＝2996,2966,2923,1683,1611,1292,1236,932cm
‑1。
[0212]
实施例1：制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0213][0214]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，将金属镁(29.2g:1.20mol)和四氢呋喃(455.0g)加入反应器中，并加热至45℃。在58℃至60℃的反应混合物温度，在5小时内将气态甲基氯(63.6g:1.26mol)进料给反应混合物。进料完成后，在60℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达1小时，以制备格氏试剂(1)。
[0215]
将制备的格氏试剂(1)的温度调节至25℃，在25℃至30℃的反应混合物温度，在2小时内向其中滴加1,1,1,3,3,3
‑
六甲基二硅氮烷(209.8g:1.30mol)。滴加完成后，在30℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达2小时。
[0216]
将反应混合物加热至40℃，并在40℃至45℃的反应混合物温度在2小时内滴加2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)(168.2g:1.00mol)。滴加完成后，在45℃至50℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达10小时。将反应混合物冷却至20℃，然后添加13.0重量％的盐酸(720.0g)以猝灭反应。分离水相，并将12.0重量％氢氧化钠水溶液(382.0g)和甲苯(93.0g)加入有机相，随后进行相分离以获得有机相和水相。通过滴加20.0重量％的盐酸(250.0g)使所得水相为酸性。然后，加入甲苯(220.0g)并进行萃取，除去水相。所得有机
相用6.5重量％的氯化钠水溶液(268.0g)洗涤两次。在减压条件下从洗涤后的有机相中除去溶剂以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(163.2g:0.97mol，收率96.5％，纯度95.9％，转化率99.9％)。
[0217]
以下是由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的光谱数据。
[0218]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ1.63(3h,s),1.69(3h,d,j＝1.1hz),1.79(3h,s),2.28(1h,quint,j＝7.3hz),2.52(1h,quint,j＝7.5hz),3.05(1h,t,j＝7.7hz),4.93
‑
4.95(2h,m),5.05(1h,tt,j＝6.5,1.3hz),11.7(1h,brs)ppm。
[0219]
13
c
‑
nmr(126mhz,cdcl3)：δ17.80,20.38,25.73,28.70,53.10,114.29,120.77,133.81,141.84,180.06ppm。
[0220]
质谱：ei(70ev)：m/z 168(m

),100,81,69,53,41,27。
[0221]
红外吸收光谱(atr法)：ν(cm
‑1)578,744,774,899,1110,1207,1251,1288,1378,1413,1440,1647,1707,2917,2973,3081。
[0222]
所得产物的gc结果显示未形成2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体)。
[0223]
获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)无需纯化直接用于后续步骤。
[0224]
实施例2：制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0225][0226]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入金属镁(30.4g:1.25mol)和四氢呋喃(450.0g)，并加热至65℃。向反应混合物中添加二溴乙烷(1.9g:0.01mol)，然后在60℃至70℃的反应混合物温度在5小时内滴加2
‑
己酰氯(144.7g:1.20mol)。滴加完成后，在75℃至80℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达3小时，以制备格氏试剂(1)。
[0227]
制备格氏试剂后重复实施例1的步骤以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(158.0g:0.94mol，收率93.9％，纯度95.3％，转化率98.2％)。
[0228]
由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的各种光谱数据与实施例1中获得的那些相同。
[0229]
所得产物的gc结果显示未形成2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体)。
[0230]
获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)无需纯化直接用于后续步骤。
[0231]
实施例3：制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0232][0233]
重复实施例2的步骤，不同之处在于使用苯基氯(135.1g:1.20mol)代替2
‑
氯己烷作为有机卤化物以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(154.7g:0.92mol，收率91.9％，纯度95.2％，转化率95.1％)。
[0234]
由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的各种光谱数据与实施例1中获得的那些相同。
[0235]
所得产物的gc结果显示未形成2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体)。
[0236]
获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)无需纯化直接用于后续步骤。
[0237]
实施例4：制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0238][0239]
重复实施例2的步骤，不同之处在于使用1
‑
溴丙烷(147.6g:1.20mol)代替2
‑
己基氯作为有机卤化物以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(134.6g:0.80mol，收率80.0％，纯度89.8％，转化率99.6％)。
[0240]
由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的各种光谱数据与实施例1中获得的那些相同。
[0241]
所得产物的gc结果显示未形成2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体)。
[0242]
获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)无需纯化直接用于后续步骤。
[0243]
实施例5：制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0244][0245]
重复实施例2的步骤，不同之处在于使用1
‑
戊基溴(181.3g:1.20mol)代替2
‑
己基氯作为有机卤化物以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(144.7g:0.86mol，收率
86.0％，纯度91.2％，转化率99.0％)。
[0246]
由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的各种光谱数据与实施例1中获得的那些相同。
[0247]
所得产物的gc结果显示未形成位置异构体2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸。获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)无需纯化直接用于后续步骤。
[0248]
实施例6：由2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)
[0249][0250]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，将氢化铝锂(47.4g:1.25mol)和四氢呋喃(1089.0g)加入反应器中，并将混合物在20℃至25℃的反应混合物温度搅拌达2小时以分散氢化铝锂。将分散温度降至0℃至5℃，并在10℃至15℃的反应混合物温度在1.5小时内滴加根据实施例1获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(168.2g:1.00mol)在四氢呋喃(290.0g)中的溶液。滴加完成后，在10℃至15℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达1小时，然后在25℃至30℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达2小时。将反应混合物冷却至5℃或更低，然后在0℃至15℃的反应混合物温度依次滴加水(47.5g)、10重量％的氢氧化钠水溶液(190.0g)和四氢呋喃(150.0g)。滴加完成后，在25℃至35℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达1小时。搅拌后，过滤反应混合物，并在减压条件下从滤液中除去溶剂以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)(148.1g:0.96mol，收率96.0％，纯度93.6％)。
[0251]
以下是由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)的光谱数据。
[0252]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ1.53(1h,s),1.60(3h,s),1.68(6h,s),1.99
‑
2.13(2h,m),2.24
‑
2.29(1h,m),3.48(1h,dd,j＝10.7,8.0hz),3.55(1h,dd,j＝10.7,5.0hz),4.80(1h,s),4.91(1h,s),5.07(1h,t,j＝7.1hz)ppm。
[0253]
13
c
‑
nmr(126mhz,cdcl3)：δ17.79,19.44,25.70,28.32,49.91,63.57,113.10,121.98,132.72,145.36ppm。
[0254]
质谱：ei(70ev)：m/z 154(m

),136,123,121,111,93,83,81,69,53,41,29。
[0255]
红外吸收光谱(atr法)：ν(cm
‑1)594,720,778,838,889,1039,1111,1199,1280,1337,1376,1415,1441,1645,1673,1730,2728,2616,1667,3073,3362。
[0256]
获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)无需纯化直接用于后续步骤。
[0257]
实施例7：由2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(6:r2＝2
‑
甲基丙烯基基团)(本制备实施方式对应于前述(d)：将2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)转化为烷基化剂，然后用羧酸酰氧基化)
[0258]
实施例7
‑
1：制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基甲磺酸酯的方法
[0259][0260]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入实施例6中获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)(154.3g:1.00mol)、三乙胺(109.3g:1.08mol)和二氯甲烷(500.0g)，将反应混合物温度降至0℃至5℃。在反应混合物温度为10℃至20℃时在2小时内向反应混合物中滴加甲磺酰氯(121.4g:1.06mol)。滴加完成后，在20℃至25℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达2小时。然后，加入水(200.0g)以使反应猝灭。用正己烷(280.0g)萃取混合物，并分离水相。用1.3重量％的碳酸氢钠水溶液(170.0g)，然后用5.0重量％的氯化钠水溶液(175.0g)洗涤有机相。然后在减压条件下除去溶剂以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基甲磺酸酯(228.9g:0.99mol，收率99.4％，纯度94.7％)。
[0261]
获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基甲磺酸酯无需纯化直接用于后续步骤。
[0262]
实施例7
‑
2：由2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基甲磺酸酯制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(6:r2＝2
‑
甲基丙烯基基团)的过程
[0263][0264]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸(120.1g:1.20mol)、碳酸钾(105.0g:0.76mol)、四丁基氯化铵(11.1g:0.04mol)、甲苯(730.0g)和水(8.4g)，并加热至95℃至100℃的反应混合物温度搅拌达1小时。在95℃至100℃的反应混合物温度在3小时内向反应混合物滴加根据实施例7
‑
1获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基甲磺酸酯(230.3g:1.00mol)在甲苯(138.0g)中的溶液。滴加完成后，在95℃至100℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达5小时。将反应混合物温度降至25至30℃，然后添加水(450.0g)以使反应猝灭。然后，分离水相，并用水(280.0g)，然后用5.0重量％的氯化钠水溶液(280.0g)洗涤有机相。在减压条件下从有机相中除去溶剂，并且通过蒸馏纯化残余物以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(6:r2＝2
‑
甲基丙烯基基团)(214.2g:0.91mol，收率90.6％，纯度94.7％)。
[0265]
以下是由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(6:r2＝2
‑
甲基丙烯基基团)。
[0266]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ1.59(3h,s),1.67(3h,s),1.70(3h,s),1.88(3h,d,j＝1.5hz),2.06(1h,quint,j＝7.2hz),2.12
‑
2.20(4h,m),2.41(1h,quint,j＝7.1hz),4.02
‑
4.09(2h,m),4.74(1h,s),4.82(1h,s),5.06(1h,t,j＝7.6hz),5.65(1h,s)ppm。
[0267]
13
c
‑
nmr(126mhz,cdcl3)：δ17.79,19.94,20..17,25.72,27.34,28.67,46.14,65.09,112.23,116.09,121.73,132.79,,145.08,156.37,166.70ppm。
[0268]
质谱：ei(70e)：m/z 236(m

),136(m

‑
c4h7co2h),121,107,95,83,69,55,41,29。
[0269]
红外吸收光谱(atr法)：ν(cm
‑1)850,891,1006,1077,1145,1226,1269,1347,1377,1447,1650,1719,2915,2970。
[0270]
实施例8：由2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基乙酸酯(6:r2＝甲基基团)的过程(该过程对应于前述(a)：用酰化剂进行酰化作用)
[0271][0272]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入根据实施例6获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)(154.3g:1.00mol)、三乙胺(202.4g:2..00mol)和二氯甲烷(850.0g)。完成添加后，将反应混合物温度降至0℃至5℃。在5℃至10℃的反应混合物温度在1小时内向反应混合物中滴加乙酸酐(153.14g:1.50mol)。滴加完成后，在10℃至25℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达3小时。将反应混合物温度降至0℃至5℃，然后添加水(650.0g)以使反应猝灭。然后，分离水相，，并依次用5.0重量％的盐酸(800.0g)、水(1000.0g)和5..0重量％的碳酸氢钠水溶液(1000.0g)洗涤有机相。在减压条件下从有机相中除去溶剂，并且通过蒸馏纯化残余物以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基乙酸酯(6:r2＝甲基基团)(154.2g:0.79mol，收率78.6％，纯度98.8％)。
[0273]
以下是由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基乙酸酯(6:r2＝甲基基团)的光谱数据。
[0274]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ1.59(3h,s),1.67(3h,s),1.68(3h,s),2.01
‑
2.06(4h,m),2.14(1h,quint,j＝7.0hz),2.38(1h,quint,j＝7.0hz),4.03(2h,d,j＝6.9hz),4.73(1h,s),4.82(1h,quint,j＝1.5hz)5.06(1h,tt,j＝7.3,1.3hz)ppm。
[0275]
13
c
‑
nmr(126mhz,cdcl3):δ17.76,19.88,20.91,25.70,28.54,46.02,65.80,112.33,121.55,132.89,144.83,171.04ppm。
[0276]
质谱：ei(70ev)：m/z 196(m

),136,121,107,93,80,69,53,43,41,27。
[0277]
红外吸收光谱(atr法)：ν(cm
‑1)606,639,893,974,1039,1240,1364,1377,1449,1647,1743,2917,2970,3075。
[0278]
实施例9：由2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基丙酸酯(6:r2＝乙基基团)(该过程对应于前述(a)：用酰化剂进行酰化作用)
[0279][0280]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入根据实施例6获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)(154.3g:1.00mol)、吡啶(118.7g:1.50mol)和甲苯(530.0g)。在完成添加后，将反应混合物温度降至0℃至5℃。在5
℃至10℃的反应混合物温度在3小时内向反应混合物中滴加丙酰氯(111.0g:1.20mol)。滴加完成后，在5℃至10℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达3小时。将反应混合物温度降至0℃至5℃，然后添加水(340.0g)以使反应猝灭。然后，分离水相，并依次用5.0重量％的盐酸(500.0g)、5.0重量％的氯化钠水溶液(350.0g)和5.0重量％的碳酸氢钠水溶液(350.0g)洗涤有机相。在减压条件下从有机相中除去溶剂，并通过蒸馏纯化残余物以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基丙酸酯(6:r2＝乙基基团)(165.73g:0.79mol，收率78.8％，纯度98.8％)。
[0281]
以下是由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基丙酸酯(6:r2＝乙基基团)的光谱数据。
[0282]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ1.12(3h,t,j＝7.63hz),1.59(3h,s),1.67(3h,s),1.69(3h,s),2.06(1h,quint,j＝7.3hz),2.14(1h,quint,j＝7.3hz),2.30(2h,q,j＝7..5hz),2.39(1h,quint,j＝7.1hz),4.04(2h,d,j＝6.9hz),4.72(1h,s),4.81(1h,quint,j＝1.6hz),5.05(1h,tt,j＝7.1,1.5hz)ppm。
[0283]
13
c
‑
nmr(126mhz,cdcl3)：δ9.13,17.76,19.90,25.71,27.61,28.55,46.11,65.61,112.31,121.62,132.85,144.88,174.40ppm。
[0284]
质谱：ei(70ev)：m/z 210(m

),136,121,107,93,81,69,57,41,29。
[0285]
红外吸收光谱(atr法)：ν(cm
‑1)807,839,892,962,1020,1084,1183,1272,1348,1378,1451,1647,1740,2917,2971,3074。
[0286]
实施例10：由2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑
1基2
‑
甲基丁酸酯(6:r2＝2
‑
丁基基团)的过程(该过程对应于前述(c)：与羧酸酯进行酯交换反应)
[0287][0288]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入根据实施例6获得的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
醇(5)(154.3g:1.00mol)、2
‑
甲基丁酸甲酯(203.3g:1.75mol)和异丙醇钛(iv)(2.8g:0.01mol)。将混合物加热至100℃，同时从蒸馏头顶部蒸馏出随反应进展作为副产物产生的甲醇。甲醇蒸馏结束后，反应器内压力逐渐降至0.133kpa，反应器内温度升至120℃。蒸除过量的2
‑
甲基丁酸甲酯之后，在减压条件下对残余物进行蒸馏以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
甲基丁酸酯(6:r2＝2
‑
丁基基团)(183.7g:0.77mol，收率77.1％，纯度99.4％)。
[0289]
以下是由此制备的2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯
‑1‑
基2
‑
甲基丁酸酯(6:r2＝2
‑
丁基基团)的光谱数据。
[0290]
核磁共振光谱：1h
‑
nmr(500mhz,cdcl3)：δ0..88(3h,t,j＝7.8hz),1.11(3h,d,j＝6.9hz),1.44(1h,dq,j＝7.3,6.5hz),1.59(3h,s),1.61
‑
1.69(7h,m),2.06(1h,quint,j＝7.3hz),2.15(1h,quint,j＝7.3,hz),2.34(1h,tq,j＝6.9,6.0),2.41(1h,quint,j＝7.1hzhz),4.01
‑
4.08(2h,m),4.73(1h,s),4.81(1h,s),5.06(1h,t,j＝7.1hz)ppm。
[0291]
13
c
‑
nmr(126mhz,cdcl3)：δ11.59,11.61,16.63,17.78,19.83,19.85,25.72,26.70,28.58,41.13,41.16,46.20,65.43,112.38,121.66,132.82,144.84,176.63ppm。
[0292]
质谱：ei(70ev)：m/z 238(m

),169,156,136,121,107,93,87,81,69,57,41,29。
[0293]
红外吸收光谱(atr法)：ν(cm
‑1)753,837,892,980,1014,1083,1151,1182,1238,1262,1355,1378,1461,1647,1735,2879,2935,2969,3075。
[0294]
比较例
[0295]
进行以上所列专利文献1中报道的方法(其中双(三甲基甲硅烷基)氨基锂用作碱制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4))作为比较例，采用不同的反应温度和不同的碱量。
[0296]
比较例1：使用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂作为碱制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0297][0298]
用氮气吹扫配备有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入1,1,1,3,3
‑
六甲基二硅氮烷(209.8g:1.30mol)和四氢呋喃(700.0g)，并使反应混合物温度降至0℃至5℃。在5℃至10℃的反应混合物温度在1小时内向反应混合物中滴加1.65m的正丁基锂(1.20mol)在正己烷中的溶液(727.3ml)。滴加完成后，在25℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达1小时。然后，将反应混合物温度加热至40℃，并在40℃至45℃的反应混合物温度在2小时内滴加2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)(168.2g:1.00mol)。滴加完成后，在45℃至50℃的反应混合物温度搅拌反应混合物达6小时。将反应混合物温度降至0℃至5℃，然后加入10重量％的氢氧化钠水溶液(286.0g)以猝灭反应。然后分离水相。向所得水相中滴加20.0重量％的盐酸(400.0g)以制备水相酸。然后，用乙醚(270.0g)萃取水相。用水(200.0g)，然后用7.5重量％的氯化钠水溶液(200.0g)洗涤萃取物，然后在减压条件下除去溶剂以获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(134.6g:0.80mol，收率80.9％，纯度80.9％，转化率98.8％)。
[0299]
所得产物的gc结果显示形成了2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体)，产量比为8.57％。
[0300]
比较例2：使用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂作为碱制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0301]
[0302]
重复比较例1的步骤，不同之处在于在5℃至25℃进行双(三甲基甲硅烷基)氨基锂与2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
基3
‑
甲基
‑2‑
丁烯酸酯(3)的反应。获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(149.7g:0.83mol，收率82.9％，纯度89.1％，转化率99.1％)。
[0303]
所得产物的gc结果显示形成了2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体)，产量比为1.10％。
[0304]
比较例3：使用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂作为碱制备2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)
[0305][0306]
重复比较例1的步骤，不同之处在于使用1,1,1,3,3
‑
六甲基二硅氮烷(171.1g:1.06mol)和1.65m的正丁基锂(1.02mol)在正己烷中的溶液(618.2ml)。获得2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)(117.8g:0.70mol，收率70.3％，纯度82.5％，转化率77.8％)。
[0307]
所得产物的gc结果显示形成了2
‑
异亚丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(2
‑
异丙烯基
‑5‑
甲基
‑4‑
己烯酸(4)的位置异构体)，产量比为1.83％。