一种二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其中间体及制备方法与流程

技术特征：
1.一种如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将如式ii所示的化合物进行如下所示的皂化反应，得到所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物即可；其中，r’和r”独立地为c1‑
c8的烷基；n1和n2独立地为0、1、2、3或4；r
a
和r
a’独立地选自卤素、氰基和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
选自连接键、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
、
‑
c(＝o)
‑
、
‑
c(＝o)
‑
o
‑
、
‑
n(r2)
‑
和
‑
s(＝o)2‑
；r2选自h、c1‑
c6的烷基、或被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基；r1选自h、或、任选被取代基取代的如下基团：c1‑
c8的烷基、c2‑
c8的杂烷基、c6‑
c
10
芳基、c3‑
c
12
环烷基、3
‑
7元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基；所述的c2‑
c8的杂烷基中，杂原子或杂原子基团选自n、o、s、s(＝o)和s(＝o)2中的一种或多种、杂原子或杂原子基团的个数为1
‑
3个，且通过碳原子与
‑
l
‑
进行基团连接；所述的3
‑
7元杂环烷基中的杂原子选自n、o、s、s(＝o)和s(＝o)2中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个；当取代基为多个时，相同或不同；所述的取代基独立地选自卤素、c1‑
c6的烷基、c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
、被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基、被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
或＝o；带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物。2.如权利要求1所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，r’和r”独立地为c1‑
c8的烷基里的c1‑
c8的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，r
a
和r
a’独立地选自卤素里的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；和/或，当r2为c1‑
c6的烷基、或被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基时，所述的c1‑
c6的烷基和被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基里的c1‑
c6的烷基独立地为c1‑
c4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当r2为被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；和/或，当r1为任选被取代基取代的c1‑
c8的烷基时，所述的c1‑
c8的烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当r1为任选被取代基取代的c6‑
c
10
芳基时，所述的c6‑
c
10
芳基为苯基或萘基；例如苯基；和/或，当r1为任选被取代基取代的c3‑
c
12
环烷基时，所述的c3‑
c
12
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；例如环戊基；和/或，当r1为任选被取代基取代的3
‑
7元杂环烷基时，所述的3
‑
7元杂环烷基为吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧戊环基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，4
‑
二噁烷基、四氢噻吩基、四氢硫吡喃基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、咪唑烷基、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷基、氮丙啶
基、二氮杂环庚烷基或吡唑烷基；例如和/或，当r1为任选被取代基取代的5
‑
10元杂芳基时，所述的5
‑
10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3
‑
噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3
‑
噻唑基、噻吩基、三唑基或三嗪基；例如和/或，当r1中所述的取代基独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；和/或，当r1中所述的取代基独立地为c1‑
c6的烷基、c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
、被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基、或被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
时，所述的c1‑
c6的烷基、c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
、被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基、和被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
里的c1‑
c6的烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当r1中所述的取代基独立地为被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基、或被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
时，所述的卤素的个数可为1
‑
3个；和/或，当r1中所述的取代基独立地为被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基、或被一个或多个卤素取代的c1‑
c6的烷基
‑
o
‑
时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；和/或，n1和n2独立地为0或1；和/或，
‑
l
‑
选自连接键、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
或
‑
n(r2)
‑
；例如连接键、
‑
o
‑
或
‑
n(r2)
‑
；和/或，r2为h或c1‑
c6的烷基；例如c1‑
c6的烷基；和/或，r1选自h、或、任选被取代基取代的如下基团：c1‑
c8的烷基、c6‑
c
10
芳基、c3‑
c
12
环烷基、3
‑
7元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基；例如h、被一个或多个卤素取代的c1‑
c8的烷基、c6‑
c
10
芳基、c3‑
c
12
环烷基、3
‑
7元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基；和/或，r1中所述的取代基为卤素；和/或，
‑
l
‑
r1选自羟基、c1‑
c8的烷基、c1‑
c8的烷基
‑
o
‑
、c1‑
c8的烷基
‑
n(c1‑
c6的烷基)
‑
、被一个或多个卤素取代的c1‑
c8的烷基、c6‑
c
10
芳基、c3‑
c
12
环烷基、3
‑
7元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基；和/或，r
a
和r
a’独立地选自卤素和
‑
l
‑
r1；和/或，r
a
和r
a’相同或不同，例如相同；和/或，为例如，
和/或，为和/或，的构型主要为例如和/或，所述的药学上可接受的盐为一价碱金属盐和/或二价碱金属盐；例如，所述的一价碱金属为na

、k

和li

中的一种或多种；当所述的药学上可接受的盐为二价碱金属盐时，所述的二价碱金属为mg
2
和/或ca
2
。3.如权利要求1所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，r
a
和r
a’独立地选自h、氟、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、环戊基、苯基或和/或，为和/或，为和/或，n1和n2独立地为0或1；和/或，相同。4.如权利要求1所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所
述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物为如下任一方案：方案1、为n1和n2独立地为0或1；r
a
和r
a’选自卤素和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
选自连接键、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
或
‑
n(r2)
‑
；r2为h或c1‑
c6的烷基；r1选自h，或，任选被取代基取代的如下基团：c1‑
c8的烷基、c6‑
c
10
芳基、c3‑
c
12
环烷基、3
‑
7元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基；相同；方案2、为n1和n2独立地为0或1；r
a
和r
a’独立地选自卤素和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
r1选自羟基、c1‑
c8的烷基、c1‑
c8的烷基
‑
o
‑
、c1‑
c8的烷基
‑
n(c1‑
c6的烷基)
‑
、被一个或多个卤素取代的c1‑
c8的烷基、c6‑
c
10
芳基、c3‑
c
12
环烷基、3
‑
7元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基；和相同；方案3、为n1和n2独立地为0或1；r
a
和r
a’独立地选自卤素和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
r1选自h、oh、c1‑
c8的烷基、被一个或多个卤素取代的c1‑
c8的烷基、c1‑
c8的烷基
‑
o
‑
、c6‑
c
10
芳基、c3‑
c
12
环烷基、5
‑
10元杂芳基；相同；
方案4、为n1和n2独立地为0或1；r
a
和r
a’独立地选自卤素和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
r1选自c6‑
c
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、c1‑
c8的烷基
‑
o
‑
、被一个或多个卤素取代的c1‑
c8的烷基；相同；方案5、为n1和n2独立地为0或1；r
a
和r
a’独立地选自卤素和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
r1选自h、oh、c1‑
c8的烷基、c1‑
c8的烷基
‑
o
‑
、被一个或多个卤素取代的c1‑
c8的烷基、
‑
n(r2)
‑
c1‑
c8的烷基、c3‑
c
12
环烷基、c2‑
c8的杂烷基、5
‑
10元杂芳基；r2选自h或c1‑
c6的烷基；相同；方案6、为n1和n2独立地为0或1；r
a
和r
a’独立地选自卤素和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
r1选自h、c1‑
c8的烷基、c2‑
c8的杂烷基、5
‑
10元杂芳基、c1‑
c8的烷基
‑
o
‑
、
‑
n(r2)
‑
c1‑
c8的烷基；r2选自h、c1‑
c6的烷基；相同；方案7
为n1和n2独立地为0或1；r
a
和r
a’独立地选自卤素和
‑
l
‑
r1；
‑
l
‑
r1选自h、c1‑
c8的烷基
‑
o
‑
、5
‑
10元杂芳基；相同。5.如权利要求1所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物选自如下任一结构：
6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂；例如乙醇和/或乙醇；和/或，所示的如式ii所示的化合物与所述的溶剂的质量体积比为0.1g/l
‑
5g/l；例如0.5g/l
‑
1g/l；和/或，所述的碱为碱金属氢氧化物；例如氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，所述的碱与所述的如式ii所示的化合物的摩尔比为1:1
‑
10:1；和/或，所示的皂化反应的温度为室温至80℃；例如60
‑
70℃；和/或，所述的制备方法还包括后处理以及结晶；所述的后处理可包括如下步骤：所述的皂化反应结束后，加入酸中和，析出固体，得到所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物即可；所述的结晶可包括如下步骤：将如上所述的后处理结束后得到的所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物与三氟乙酸的混合物过滤，滤液与冰醋酸混合后冷却析出固体，过滤，
洗涤，得到所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的晶体。7.如权利要求6所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括如下步骤，在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，将如式iii所示的化合物进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式ii所示的化合物即可；其中，*、n1、n2、r
a
、r
a’、r'和r'的定义均如权利要求1
‑
5中任一项所述；且相同。8.如权利要求7所述的如式i所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应中，所述的溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、卤代烃类溶剂和环醚类溶剂；所述的酰胺类溶剂可为n,n
‑
二甲基甲酰胺和/或n,n
‑
二甲基乙酰胺；所述的亚砜类溶剂可为二甲亚砜；所述的卤代烃类溶剂可为二氯甲烷；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃；和/或，所述的缩合反应中，所述的碱为有机碱；所述的碱可为三乙胺；和/或，所述的缩合反应中，所述的碱与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比为1.5:1
‑
3:1；例如2:1
‑
2.5:1；和/或，所述的缩合反应中，所述的缩合剂为hatu、edta和hbtu中的一种或多种；例如hatu和/或edta；和/或，所述的缩合反应中，所述的缩合剂与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比为1.0:1
‑
2:1；例如1:1
‑
1.5:1；和/或，所述的缩合反应中，所述的如式iv所示的化合物与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比为1.5:1
‑
1:1.5；例如1:1
‑
1.1:1；和/或，所述的缩合反应的温度为室温至80℃；例如10
‑
30℃；和/或，所述的制备方法还包括后处理以及结晶；所述的后处理以及结晶可包括如下步骤：所述的缩合反应结束后，将过滤得到的滤饼在冰醋酸和水中结晶，析出固体，得到所述的如式ii所示的化合物即可。9.一种如式ii所示的化合物，其中，*、n1、n2、r
a
、r
a’、r'和r'的定义均如权利要求7所述；例如所述的如式ii所示的化合物为如下任一结构：
10.一种如权利要求9所述的如式ii所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，将如式iii所示的化合物进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式ii所示的化合物即可；其中，*、n1、n2、r
a
、r
a’、r'和r'的定义均如权利要求9所述；所述制备方法的条件和操作可如权利要求8所述。

技术总结
本发明公开了一种二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其中间体及制备方法。本发明提供了一种如式I所示的二酮基哌嗪类化合物的制备方法，由其制备得到如式I所示的二酮基哌嗪类化合物可作为自组装的载药微球，实现药物的有效传送。传送。传送。


技术研发人员：刘娜 王浩 赵晓东
受保护的技术使用者：上海惠永药物研究有限公司
技术研发日：2021.04.20
技术公布日：2021/10/23