1,2-苯并噻嗪杂环衍生物及其制备方法与应用与流程

1,2
‑
苯并噻嗪杂环衍生物及其制备方法与应用
技术领域
1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1,2
‑
苯并噻嗪杂环衍生物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.吡罗昔康，其化学式如下，具有镇痛、抗炎及解热作用。该药物属于非甾体抗炎药，其母核为1,2
‑
苯并噻嗪环。吡罗昔康通过抑制环氧酶的活性，使前列腺素的合成减少，抑制白细胞的趋化性和溶酶体的释放，从而发挥其药理作用。该药物选择性的抑制cox
‑
2的活性，其不良反应主要表现为胃肠道反应，食物也可降低该药物吸收的速度。
[0003][0004]
如何提高吡罗昔康中1,2
‑
苯并噻嗪环的抗肿瘤活性，减少抗肿瘤药物的不良反应，使得该药物的临床应用更加广泛，目前还未发现相关文献或专利进行报道。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种1,2
‑
苯并噻嗪杂环衍生物，通过在1,2
‑
苯并噻嗪环的c
‑
3位引入噻(噁)二唑环，使其具有较好抗肿瘤活性，减少了不良反应的发生；本发明同时提供其制备方法与应用。
[0006]
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
[0007]
本发明所述的1,2
‑
苯并噻嗪杂环衍生物，其结构式为式i或式ii：
[0008][0009]
其中式i为4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康噻二唑)，式ii为4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康噁二唑)。
[0010]
本发明所述的1,2
‑
苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]
(1)将4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物、水合肼和溶剂混合，回流反应，制得4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物；
[0012]
(2)方法一：在碱性条件下，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物与二硫化碳反应，制得4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物钾盐；4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物钾盐与溶剂反应，重结晶，得到4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物；
[0013]
方法二：在碱性条件下，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物与二硫化碳反应，重结晶，得到4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物。
[0014]
其中：
[0015]
步骤(1)中，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物与水合肼的摩尔比为1:3～10，其中水合肼的浓度为80～85wt.％。
[0016]
步骤(1)中，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物与溶剂的用量比为1:2～10，其中4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物以g计，溶剂以ml计；所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或冰醋酸中的一种或多种混合；回流反应时间为8～16h。
[0017]
步骤(2)中，所述的碱性条件为氢氧化钾与溶剂形成的混合溶液，其中氢氧化钾与溶剂的用量比为6～10:135～150，氢氧化钾以g计，溶剂以ml计，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或冰醋酸中的一种或多种混合。
[0018]
步骤(2)的方法一中，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物与二硫化碳的摩尔比为1:1.5～3；4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物与二硫化碳先在0～5℃下反应1～2h，再升温至室温反应6～12h。
[0019]
步骤(2)的方法一中，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物钾盐与溶剂的用量比为1:2～10，其中4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物钾盐以g计，溶剂以ml计；所述的溶剂为浓硫酸、三氯氧磷或多聚磷酸中的一种或多种混合。
[0020]
步骤(2)的方法一中，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物钾盐与溶剂先在0～5℃下反应1～2h，再升温至室温反应6～12h。
[0021]
步骤(2)的方法二中，4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物与二硫化碳的摩尔比为1:1.5～3；4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物与二硫化碳先在室温下反应8～10h，再回流反应6～12h。
[0022]
具体地，本发明所述的4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物的制备过程如下：
[0023]
将4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康甲基物)、水合肼溶液、溶剂加入至三口瓶中，加热回流反应，得黄色澄清溶液；减压蒸除溶剂，得浅黄色的黏稠状物质，加入无水乙醇，并加热使其完全溶解，自然冷却，过滤，收集滤饼，鼓风干燥，得黄色固体4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康酰肼)。
[0024]
称取氢氧化钾溶于溶剂中，完全溶解后，加入吡罗昔康酰肼，冰浴降温至0℃左右，控制温度(0～5℃)，恒压滴液漏斗滴加二硫化碳，滴加结束后，自然升温至室温，反应，利用
tlc检测(用于判断反应是否充分进行)，回流反应结束后，自然冷却至室温，调节ph值至2～3，过滤，用乙醇作为溶剂进行重结晶，鼓风干燥，得目标化合物4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康噁二唑)，淡黄色粉末。其反应过程如下：
[0025][0026]
具体地，本发明所述的4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物的制备过程如下：
[0027]
将4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康甲基物)、水合肼溶液、甲醇加入至三口瓶中，加热回流反应，得黄色澄清溶液；减压蒸除溶剂，得浅黄色的黏稠状物质，再加入无水乙醇，并加热使其完全溶解，自然冷却，过滤，收集滤饼，鼓风干燥，得到黄色固体4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康酰肼)。
[0028]
取氢氧化钾溶于无水乙醇中，完全溶解后，加入吡罗昔康酰肼，冰浴降温至0℃左右，控制温度0～5℃，滴加二硫化碳，滴加结束后，0～5℃下冰浴反应1～2h，自然升温至室温，反应6～12h，采用tlc检测(用于判断反应是否充分进行)，反应结束后，过滤，干燥，得到4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物钾盐(吡罗昔康的钾盐)。
[0029]
取浓硫酸冰浴降温至0℃，控温0～5℃之间，分批加入吡罗昔康的钾盐，维持温度0～5℃反应1～2h后，自然升至室温，反应6～12h。将反应液倒入冰水中，调节反应液的ph值至5，静置，过滤，产物用无水乙醇进行重结晶，得到目标化合物4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物(吡罗昔康噻二唑)。其反应过程如下：
80wt.％的水合肼溶液、110ml无水乙醇加入至250ml三口瓶中，加热回流反应12h，得黄色澄清溶液；减压蒸除溶剂，得浅黄色的黏稠状物质，再加入40ml无水乙醇，并加热使其完全溶解，自然冷却，过滤，收集滤饼，并于50℃下鼓风干燥，得黄色固体4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物23.044g，收率为85.73％。
[0040]
称取氢氧化钾6g(0.087mol)溶于150ml无水乙醇中，完全溶解后，加入15g(0.055mol)4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物，冰浴降温至0℃左右，控制温度0～5℃，用恒压滴液漏斗滴加6ml浓度为1.26g/ml的二硫化碳，滴加结束后，自然升至室温，反应9h，利用tlc检测(用于判断反应是否充分进行)，再回流反应9h结束后，自然冷却至室温，调节ph值至2～3，过滤，用乙醇作为溶剂进行重结晶，60℃鼓风干燥，得到4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物12.5g，淡黄色粉末，收率72.09％。其核磁氢谱图如图1所示，氢谱数据如下：1h
‑
nmr(dmso
‑
d6，400mhz)2.95(s，3h，
‑
ch3)，7.65～7.89(m，4h，ph
‑
h)，12.78(s，1h，
‑
oh)。
[0041]
实施例2
[0042]
将40.064g 4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物、28ml 80wt.％的水合肼溶液、160ml甲醇加入至250ml三口瓶中，加热回流反应12h，得黄色澄清溶液；减压蒸除溶剂，得浅黄色的黏稠状物质，再加入60ml无水乙醇，并加热使其完全溶解，自然冷却，过滤，收集滤饼，并于50℃下鼓风干燥，得黄色固体4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物33.714g，收率为84.15％。
[0043]
取10g(0.146mol)氢氧化钾溶于135ml无水乙醇中，完全溶解后，加入26.9g(0.1mol)4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物，冰浴降温至0℃左右，控制温度0～5℃，缓慢滴加9ml浓度为1.26g/ml的二硫化碳，滴加结束后，0～5℃下冰浴反应1h，自然升至室温，反应6h，采用tlc检测(用于判断反应是否充分进行)，反应结束后，过滤，干燥，得吡罗昔康的钾盐36.6g，收率为95％。
[0044]
取50ml浓硫酸冰浴降温至0℃，控温0～5℃之间，分批加入10g(0.026mol)吡罗昔康的钾盐，维持温度0～5℃反应1h后，自然升温至室温，反应6h。将反应液倒入冰水中，调节反应液的ph值至5，静置，过滤，产物用无水乙醇进行重结晶，得到4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物7.7g，收率91％。其核磁氢谱图如图2所示，谱数据如下：1h
‑
nmr(dmso
‑
d6，400mhz)2.95(s，3h，
‑
ch3)，7.64～7.95(m，4h，ph
‑
h)，10.63(s，1h，
‑
sh)，12.90(s，1h，
‑
oh)。
[0045]
实施例3
[0046]
将26.880g 4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物、25ml 80wt.％的水合肼溶液、150ml正丙醇加入至250ml三口瓶中，加热回流反应12h，得黄色澄清溶液；减压蒸除溶剂，得浅黄色的黏稠状物质，再加入50ml正丙醇，并加热使其完全溶解，自然冷却，过滤，收集滤饼，并于50℃下鼓风干燥，得黄色固体4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物23.453g，收率为87.25％。
[0047]
称取氢氧化钾6g(0.087mol)溶于145ml正丙醇中，完全溶解后，加入15g(0.055mol)4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物，冰浴降温至0℃左右，控制温度0～5℃，用恒压滴液漏斗滴加9ml浓度为1.26g/ml的二硫化碳，滴加结束后，自然升至室温，反应8h，利用tlc检测(用于判断反应是否充分进行)，再回流反应10h结束后，
自然冷却至室温，调节ph值至2～3，过滤，用乙醇作为溶剂进行重结晶，60℃鼓风干燥，得到4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物12.9g，淡黄色粉末，收率74.39％。
[0048]
实施例4
[0049]
将40.064g 4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物、30ml 85wt.％的水合肼溶液、220ml冰醋酸加入至500ml三口瓶中，加热回流反应10h，得黄色澄清溶液；减压蒸除溶剂，得浅黄色的黏稠状物质，再加入60ml无水乙醇，并加热使其完全溶解，自然冷却，过滤，收集滤饼，并于50℃下鼓风干燥，得黄色固体4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物34.021g，收率为84.92％。
[0050]
取10g(0.146mol)氢氧化钾溶于135ml无水乙醇中，完全溶解后，加入26.9g(0.1mol)4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰肼
‑
1,1
‑
二氧化物，冰浴降温至0℃左右，控制温度0～5℃，缓慢滴加15ml浓度为1.26g/ml的二硫化碳，滴加结束后，0～5℃下冰浴反应2h，自然升至室温，反应8h，采用tlc检测(用于判断反应是否充分进行)，反应结束后，过滤，干燥，得吡罗昔康的钾盐36.8g，收率为95.7％。
[0051]
取80ml三氯氧磷冰浴降温至0℃，控温0～5℃之间，分批加入10g(0.026mol)吡罗昔康的钾盐，维持温度0～5℃反应1h后，自然升温至室温，反应8h。将反应液倒入冰水中，调节反应液的ph值至5，静置，过滤，产物用无水乙醇进行重结晶，得到4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
1,1
‑
二氧化物7.8g，收率92.18％。
[0052]
本发明对目标化合物作了抗肿瘤活性的实验，具体方法如下：
[0053]
取对数生长期的l1210、capan
‑
1细胞，以8000/孔的细胞数接种于96孔板(90μl/孔)，培养24h后，加入不同浓度的目标化合物，10μl/孔(1.25，2.5，5.0，10，20，50μm/l)，分别培养24、48和72h后加入1mg/ml的mtt溶液。继续培养4h后弃上清，每孔加入100μl dmso，振荡15min溶解，用酶标仪在570nm处检测od值，按下列公式计算细胞抑制率，实验重复三次。细胞增殖抑制率的计算方法如下式：
[0054][0055]
通过实验获得od
570
值计算出相应的细胞抑制率，再使用spss 20.0软件计算出各目标化合物对l1210、capan
‑
1细胞株的ic
50
值，数据如表1。
[0056]
表1抗肿瘤活性实验结果
[0057]
[0058]
*:表示p<0.05。
[0059]
实验结果表明，本发明目标化合物的ic
50
＜10μmol
·
l
‑1，噻(噁)二唑环的引入，对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。噻(噁)二唑环的引入后，能够与1,2
‑
苯并噻嗪环形成更大的共轭体系，以至于在一定程度上降低母核电子云密度，有利于化合物电荷的分散而稳定有关。另外，噻(噁)二唑环的引入会提高配体与靶点结合的强度，取代基团的空间结构大小能够与靶点的结构形成互补，提高两者的结合能力，发挥作用。
[0060]
通过在1,2
‑
苯并噻嗪环的c
‑
3位引入噻(噁)二唑环，得到具有较好抗肿瘤活性的目标化合物，说明1,2
‑
苯并噻嗪类化合物具有成为抗肿瘤先导化合物的潜力，具有进一步研究的价值，预示着1,2
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苯并噻嗪类药物c
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3位的结构修饰在治疗肿瘤方面将会有更广阔的的研究前景。