一种ADClinker的制备方法与流程

linker。
16.作为本技术中一种较好的实施方式，步骤1)中物质b的反应式为，
[0017][0018]
具体包括以下步骤：
[0019]
1.1)于thf中搅拌加入a和cu(oac)2，用n2置换后加入pb(oac)4，加热反应，用tlc监控反应完成；
[0020]
1.2)待反应结束后冷却至室温后抽滤，固体用乙酸乙酯泡洗过滤，滤液减压浓缩得蓝色油状物质；
[0021]
1.3)将前述步骤得到物质用乙酸乙酯溶解后用饱和nahco3水溶液洗涤2次，再用饱和盐水洗涤一次，用na2so4作干燥剂对其进行干燥；
[0022]
1.4)将干燥后得到的物质进行减压浓缩至a的质量后放置析晶，抽滤鼓风干燥后得固体b。
[0023]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤1)中，a和cu(oac)2的mol比为10：1
‑
5，优选为5:1；以摩尔百分含量计，pb(oac)4的添加量为a的140％；加热反应的温度为50
‑
70℃，优选65℃。
[0024]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤2)中物质d的反应式为，
[0025][0026]
具体包括以下步骤：
[0027]
2.1)于dcm中加入b,c，ppts后于一定温度下回流过夜；
[0028]
2.2)盐水洗涤3次后na2so4干燥，40
‑
50℃溶解后趁热抽滤；
[0029]
2.3)将抽滤后的物质进行减压浓缩溶剂后加入乙酸乙酯于50
‑
60℃的条件下溶解后进行析晶抽滤，降温至常温析晶，重复两次后烘干得化合物d。
[0030]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤2.1)中，dcm的添加量l、b的添加量mol,c的添加量mol与ppts的添加量mol的比例关系为10
‑
20:10:20
‑
50:1
‑
10，优选15:10:30:2；回流过夜的温度为40
‑
45℃，优选45℃。
[0031]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤3)中化合物g的反应式为，
[0032][0033]
具体包括以下步骤：
[0034]
3.1)于dmf中加入d搅拌溶解后加入dbu搅拌脱fmoc；
[0035]
3.2)于dmf中加入f和diea，并降温至t＜0℃，再加入hatu搅拌0.5
‑
1h后，将反应5.1)中的溶液，搅拌至反应完成；
[0036]
3.3)向反应体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，依次用ph值3
‑
5酸水、盐水洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，于45
‑
60℃减压浓缩得到膏状物质，加入100毫升乙酸乙酯加热45
‑
60℃搅洗1
‑
3小时后加入乙酸乙酯等比例的甲基叔丁基醚，降温至常温析晶3
‑
5小时，过滤得到白色固体，45
‑
55℃干燥，得到产物g。
[0037]
作为本技术中一种较好的实施方式，dmf的添加量l、d的添加量mol和dbu的添加量mol的比例关系为1
‑
5:0.5:0.5，优选1:0.5:0.5。
[0038]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤4)中h的反应式为，
[0039][0040]
具体包括以下步骤：
[0041]
于反应容器中加入g，dmf，pd/c，氢气氛围下氢解，产物在dmf中析晶，tlc反应完成后过滤dmf，用水溶解滤饼，过滤pd/c，滤液减压浓缩得到白色固体；45
‑
55℃干燥，得到产物h。
[0042]
作为本技术中一种较好的实施方式，g的添加量g，dmf的添加量ml与pd/c的添加量g的比例关系为1:6
‑
10:0.1
‑
0.3，优选1:6:0.1。
[0043]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤5)中j的反应式为，
[0044][0045]
具体包括以下步骤：
[0046]
反应容器中加入dmf，h，i，diea，搅拌20小时，tlc显示完成后，加入冰乙酸调节ph值为4
‑
5，过柱纯化得到j。
[0047]
作为本技术中一种较好的实施方式，dmf的添加量l、h的添加量mol，i的添加量mol与diea的添加量mol的比例关系为0.5
‑
1.5:1:1:1
‑
2.5，优选0.7:1:1:1.5。
[0048]
与现有技术相比，本发明的积极效果体现在：
[0049]
(一)、该方法收率高，可减少杂质产生，降低成本，从而更加利于扩大生产，增加产品收益。
[0050]
(二)、生产方法简单易行，操作性强。
[0051]
(三)、在制备物质b的步骤中，采用醋酸铜作为催化剂，可以有效避免杂质的产生(该杂质的质量与主成分含量一样)，为后续得到高纯度产品提供条件。
[0052]
(四)在制备化合物g的步骤中采用两步反应，减少了化合物f与dbu发生的副反应，
避免生成杂质而影响产物的生成。
具体实施方式：
[0053]
一种adc linker的制备方法，其包括以下步骤：
[0054]
1)以a为原料，以醋酸铜为催化剂，经n2置换后加入pb(oac)4，再经加热反应制备化合物b；
[0055]
2)在dcm中加入化合物b,c和ppts，经回流过夜后制备化合物d；
[0056]
3)在dmf中加入化合物d，经搅拌溶解后加入dbu进行搅拌脱fmoc，得含e的溶液；于dmf中加入f，diea、hatu，经搅拌后加入含e的溶液继续搅拌反应；接着经淬灭反应、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩得到膏状物质，再经加热、搅洗后加入甲基叔丁基醚、降温析晶、干燥，得g；
[0057]
4)向化合物g中加入dmf，pd/c，在氢气氛围下氢解，产物在dmf中析晶，反应完成后过滤dmf，用水溶解滤饼，过滤pd/c，滤液减压浓缩得到白色固体，干燥后得h；
[0058]
5)同时添加dmf、h、i、diea，搅拌反应完成后调ph，纯化j，即adc linker。
[0059]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤1)中物质b的反应式为，
[0060][0061]
具体包括以下步骤：
[0062]
1.1)于thf中搅拌加入a和cu(oac)2，用n2置换后加入pb(oac)4，加热反应，用tlc监控反应完成；
[0063]
1.2)待反应结束后冷却至室温后抽滤，固体用乙酸乙酯泡洗过滤，滤液减压浓缩得蓝色油状物质；
[0064]
1.3)将前述步骤得到物质用乙酸乙酯溶解后用饱和nahco3水溶液洗涤2次，再用饱和盐水洗涤一次，用na2so4作干燥剂对其进行干燥；
[0065]
1.4)将干燥后得到的物质进行减压浓缩至a的质量后放置析晶，抽滤鼓风干燥后得固体b。
[0066]
作为优选，该制备方法中，a和cu(oac)2的mol比为10：1
‑
5，更进一步优选5:1；pb(oac)4的添加量为a的140％(按mol计算)；加热反应的温度为50
‑
70℃，优选65℃。
[0067]
作为优选，步骤2)中物质d的反应式为，
[0068][0069]
具体包括以下步骤：
[0070]
2.1)于dcm中加入b,c，ppts后于一定温度下回流过夜；
[0071]
2.2)盐水洗涤3次后na2so4干燥，40
‑
50℃溶解后趁热抽滤；
[0072]
2.3)减压浓缩溶剂后加入乙酸乙酯于50
‑
60℃的条件下溶解后进行析晶抽滤，降
温至常温析晶，重复两次后烘干得化合物d。
[0073]
作为优选，步骤2.1)中，dcm的添加量l、b的添加量mol,c的添加量mol与ppts的添加量mol的比例关系为10
‑
20:10:20
‑
50:1
‑
10，优选15:10:30:2。回流过夜的温度为40
‑
45℃，优选45℃。
[0074]
作为优选，步骤3)中化合物g的反应式为，
[0075][0076]
具体包括以下步骤：
[0077]
3.1)于dmf中加入d搅拌溶解后加入dbu搅拌脱fmoc；
[0078]
3.2)于dmf中加入f和diea，并降温至t＜0℃，再加入hatu搅拌0.5
‑
1h后，将反应5.1)中的溶液，搅拌至反应完成；
[0079]
3.3)向反应体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，依次用ph值3
‑
5酸水、盐水洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，于45
‑
60℃减压浓缩得到膏状物质，加入100毫升乙酸乙酯加热45
‑
60℃搅洗1
‑
3小时后加入乙酸乙酯等比例的甲基叔丁基醚，降温至常温析晶3
‑
5小时，过滤得到白色固体，45
‑
55℃干燥，得到产物g。
[0080]
作为优选，dmf、d和dbu的比例关系为每l:mol:mol＝1
‑
5:0.5:0.5，最优配比为1:0.5:0.5。
[0081]
作为优选，步骤4)中h的反应式为，
[0082][0083]
具体包括以下步骤：
[0084]
于反应容器中加入g，dmf，pd/c，氢气氛围下氢解，产物在dmf中析晶，tlc反应完成后过滤dmf，用水溶解滤饼，过滤pd/c，滤液减压浓缩得到白色固体；45
‑
55℃干燥，得到产物h。
[0085]
作为本技术中一种较好的实施方式，g的添加量g，dmf的添加量ml与pd/c的添加量g的比例关系为1:6
‑
10:0.1
‑
0.3，优选1:6:0.1。
[0086]
作为本技术中一种较好的实施方式，步骤5)中j的反应式为，
[0087]
[0088]
具体包括以下步骤：
[0089]
反应容器中加入dmf，h，i，diea，搅拌20小时，tlc显示完成后，加入冰乙酸调节ph值为4
‑
5，过柱纯化得到j。
[0090]
作为本技术中一种较好的实施方式，dmf，h，i，diea的比例关系为(l；mol:mol:mol＝0.5
‑
1.5:1:1:1
‑
2.5)，优选为0.7:1:1:1.5。
[0091]
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。本技术中，未详细记载的操作为本领域常规操作或对本技术效果不产生特定影响。
[0092]
本技术中，各字母具体表示如下：
[0093]
a：(fmoc
‑
甘氨酰
‑
甘氨酸)；
[0094]
b：(2
‑
((((9h
‑
fluoren
‑9‑
yl)methoxy)carbonyl)amino)acetamido)methyl acetate；
[0095]
c：羟基乙酸苄酯；
[0096]
d：
[0097]
benzyl1
‑
(9h
‑
fluoren
‑9‑
yl)
‑
3,6
‑
dioxo
‑
2,9
‑
dioxa
‑
4,7
‑
diazaundecan
‑
11
‑
oate；
[0098]
e：benzyl 2
‑
((2
‑
aminoacetamido)methoxy)acetate；
[0099]
f：cbz
‑
甘氨酰
‑
甘氨酰
‑
苯丙氨酸
[0100]
g：
[0101]
benzyl(r)
‑
11
‑
benzyl
‑
3,6,9,12,15
‑
pentaoxo
‑1‑
phenyl
‑
2,18
‑
dioxa
‑
4,7,10,13,16
‑
pentaazaicosan
‑
20
‑
oate
[0102]
h：
[0103]
(r)
‑
16
‑
amino
‑
10
‑
benzyl
‑
6,9,12,15
‑
tetraoxo
‑3‑
oxa
‑
5,8,11,14
‑
tetraazahe xadecanoic acid
[0104]
i：马来酰亚胺基己酸琥珀酰亚胺酯
[0105]
j：
[0106]
(r)
‑
10
‑
benzyl
‑
23
‑
(2,5
‑
dioxo
‑
2,5
‑
dihydro
‑
1h
‑
pyrrol
‑1‑
yl)
‑
6,9,12,15,18
‑
pentaoxo
‑3‑
oxa
‑
5,8,11,14,17
‑
pentaazatricosanoic acid。
[0107]
各添加物：
[0108]
cu(oac)
2 醋酸铜
[0109]
pb(oac)
4 四乙酸铅
[0110]
thf 四氢呋喃
[0111]
ppts 吡啶对甲苯磺酸盐
[0112]
dcm 二氯甲烷
[0113]
dbu 1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯
[0114]
dmf n,n
‑
二甲基甲酰胺
[0115]
hatu 2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯
[0116]
diea n,n
‑
二异丙基乙胺
[0117]
pd/c 钯碳
[0118]
fmoc 芴甲氧羰基。
[0119]
实施例1：
[0120]
一种化合物b的制备方法，其反应式为，
[0121][0122]
该方法包括以下步骤：
[0123]
1)于1.1lthf中搅拌条件下加入150ga和20％(cu(oac)2与a的摩尔百分比，下同)的cu(oac)2，n2置换后加入262.5gpb(oac)4，65℃加热反应，tlc监控反应完成；
[0124]
2)冷却至室温后抽滤，固体用乙酸乙酯泡洗过滤，滤液减压浓缩得蓝色油状物质；
[0125]
3)将前述步骤得到物质用乙酸乙酯溶解后，再用饱和nahco3水溶液洗涤2次，再用饱和盐水洗涤一次，na2so4作干燥剂对其进行干燥；
[0126]
4)将步骤3)干燥后得到的物质进行减压浓缩至a的质量后放置析晶，抽滤鼓风干燥后得固体b77.8g；经计算，其收率为50％。
[0127]
对比例1：(不同催化剂)
[0128]
1)于1.1l thf中搅拌加入150g(0.423mol)a和40g(1.2eq)吡啶，n2置换后加入262.5g(1.4eq)pb(oac)4，65℃加热反应tlc监控反应完成。
[0129]
2)冷却至室温后抽滤，固体用乙酸乙酯泡洗过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状物质；
[0130]
3)将前述步骤得到的物质用乙酸乙酯溶解，用饱和nahco3水溶液洗涤2次，再用饱和盐水洗涤一次，na2so4作干燥剂对其进行干燥；
[0131]
4)将步骤3)干燥后得到物质进行减压浓缩至a的质量后放置析晶，抽滤鼓风干燥后得固体22.9g，经计算，其收率为15％。
[0132]
试验1：测试催化剂量不同对产品b产率的影响
[0133]
制备方法同实施例1基本一致，区别仅在于催化剂cu(oac)2的添加量不同(cu(oac)2的添加量以mol为单位计算)，分别设置为a添加量的1#10％(与化合物a的mol比)，2#20％，3#35％，4#50％)，其余步骤一致，具体测试结果如下：
[0134]
成分1#2#3#4#a150g150g150g150gcu(oac)210％20％35％50％b43.5g77.8g76.2g76.2g产率28％50％49％49％
[0135]
实施例2：
[0136]
一种物质d的制备方法，其反应式为，
[0137][0138]
1)于1.4ldcm中加入121.5克b,219.1克c，20％(ppts与b的摩尔百分比，下同)的ppts后45℃回流过夜，用盐水洗涤3次后na2so4作干燥剂对其干燥，45℃溶解后趁热抽滤。
[0139]
2)将干燥后的物质进行减压浓缩溶剂后加入乙酸乙酯，在55℃的条件下溶解后析晶抽滤，降温至常温析晶，重复两次后烘干得化合物d81g，经计算，其收率为52％。
[0140]
对比例2
‑
1:(不同催化剂)
[0141][0142]
1)于1.4ldcm中加入121.5克b(实施例1制备得到),219.1克c，20％ptsa后(20％为ptsa与b的摩尔百分比，下同)，45℃回流过夜，用盐水洗涤3次后用na2so4作干燥剂对其进行干燥，45℃溶解后趁热抽滤。
[0143]
2)将前述步骤得到的物质进行减压浓缩溶剂后加入乙酸乙酯，在55℃的条件下溶解后析晶抽滤，降温至常温析晶，重复两次后烘干得化合物d16.2g，经计算，其收率为10.4％。
[0144]
对比例2
‑
2：(不同催化剂)
[0145][0146]
1)于1.4lthf中加入121.5克b,219.1克c，20％ptsa(20％为ptsa与b的摩尔百分比)后65℃回流过夜，50℃减压浓缩thf，油状物用1ldcm溶解后，用盐水洗涤3次后用na2so4作干燥剂对其进行干燥。
[0147]
2)将前述步骤得到的物质进行减压浓缩溶剂后加入乙酸乙酯，在55℃的条件下溶解后析晶抽滤，降温至常温析晶，重复两次后烘干得化合物d18.7g，经计算，其收率为12％。
[0148]
对比例2
‑
3：(不同催化剂)
[0149][0150]
1)于1.4lthf中加入121.5克b,219.1克c，20％ppts后45℃回流过夜(ppts催化更温和，杂质产生更少)；盐水洗涤3次后用na2so4作干燥剂对其进行干燥，45℃左右的条件下溶解后趁热抽滤。
[0151]
2)将步骤1)中得到的物质经减压浓缩溶剂后加入乙酸乙酯，于55℃的条件下溶解后析晶抽滤，降温至常温析晶，重复两次后烘干得化合物d65.4g，经计算，其收率为42％。
[0152]
试验2：测试催化剂量不同对产品d产率的影响
[0153]
制备方法同实施例2基本一致，区别仅在于催化剂ppts的添加量不同(ppts的添加量以mol为单位计算，分别设置1#10％(与化合物b的mol比)，2#20％，3#30％)，其余步骤一
致，具体测试结果如下：
[0154][0155][0156]
实施例3：
[0157]
一种物质g的制备方法，其反应式为：
[0158][0159]
该方法包括以下步骤：
[0160]
1)于dmf中加入d(实施例2制备得到)搅拌溶解后加入dbu搅拌脱fmoc；
[0161]
2)于dmf中加入f和diea，并降温至t＜0℃，再加入hatu搅拌0.5
‑
1h后，将反应5.1＝中的溶液，搅拌至反应完成；5.3＝向反应体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，依次用ph值4左右的盐酸、水、盐水洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，于55℃左右的条件下进行减压浓缩得到膏状物质，加入100毫升乙酸乙酯加热至55℃左右，搅洗2小时后加入与乙酸乙酯等比例的甲基叔丁基醚，降温至常温析晶4小时，过滤得到白色固体，50℃的条件下干燥，得到产物g。
[0162]
实施例4：
[0163]
化合物h的制备方法，其反应式为：
[0164][0165]
该方法包括以下步骤：
[0166]
于单口瓶中加入g，dmf，pd/c，氢气氛围下进行氢解，产物在dmf中析晶，tlc反应完成后过滤dmf，用水溶解滤饼，过滤pd/c，滤液减压浓缩得到白色固体；50℃的条件下干燥，得到产物h9.1g，收率93％。
[0167]
实施例5：
[0168]
化合物j的制备方法，其反应式为：
[0169][0170]
该方法包括以下步骤：
[0171]
向反应容器中加入dmf，h(实施例4制备得到)，i，diea，搅拌20小时，tlc显示完成后，加入冰乙酸调节ph值为4.5，过柱纯化得到j(即adc linker)2.3g，收率81％；dmf，h，i，diea的比例关系为l:mol:mol:mol＝0.7:1:1:1.5。
[0172]
实施例6：
[0173]
一种adc linker的制备方法，其包括以下步骤：
[0174]
1)以a为原料，以醋酸铜为催化剂，经n2置换后加入pb(oac)4，再经加热反应制备化合物b。
[0175][0176]
具体操作如下：
[0177]
于5.5l thf中搅拌加入750ga和20％(cu(oac)2与a的摩尔百分比)cu(oac)2，经n2置换后加入262.5pb(oac)4，65℃的条件下加热反应，tlc监控反应完成。这样处理可避免杂质产生，为后续结晶得到较高纯度的产品提供条件。
[0178]
反应完成后，冷却至室温后抽滤，固体用乙酸乙酯泡洗过滤，滤液减压浓缩得蓝色油状物质；将前述物质用乙酸乙酯溶解，接着用饱和nahco3水溶液洗涤2次，再用饱和盐水洗涤一次，用na2so4作干燥剂对其进行干燥；将干燥后物质经减压浓缩至a的质量后放置析晶，再经抽滤鼓风干燥后得固体b389g，经计算，收率为50％。
[0179]
2)在dcm中加入化合物b,c和ppts，经回流过夜后制备化合物d。
[0180][0181]
于dcm中加入121.5克b,219.1克c，16.6克ppts后45℃回流过夜(ppts催化更温和，杂质产生更少)；用盐水洗涤3次后用na2so4作干燥剂对其进行干燥，于45℃的条件下溶解后趁热抽滤。经减压浓缩溶剂后加入乙酸乙酯55℃溶解后析晶抽滤，降温至常温析晶，重复两次后烘干得化合物d81g，经计算，收率为52％。
[0182]
3)在dmf中加入化合物d，经搅拌溶解后加入dbu进行搅拌脱fmoc，得含e的溶液；于dmf中加入f，diea、hatu，经搅拌后加入含e的溶液继续搅拌反应；接着经淬灭反应、萃取、洗
涤、干燥、减压浓缩得到膏状物质，再经加热、搅洗后加入甲基叔丁基醚、降温析晶、干燥，得g。
[0183][0184]
g的具体操作步骤为：
[0185]
于100ml dmf中加入24.3克d搅拌溶解后加入7.6克dbu搅拌脱fmoc；
[0186]
于100ml dmf中加入21.55克f，9.7克diea并降温至t＜0℃，再加入22.8克hatu搅拌0.7h后，将脱fmoc后的溶液加入，搅拌至反应完成。(分成两步反应减少了f与dbu发生的副反应，避免生成杂质)
[0187]
向反应体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，依次用ph＝4酸水、盐水洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，52℃减压浓缩得到膏状物质，加入100毫升乙酸乙酯加热52℃搅洗2小时后加入乙酸乙酯等比例的甲基叔丁基醚，降温至常温析晶4小时，过滤得到白色固体，在50℃的条件下干燥。得到产物g20.9g，井计算，收率为63％。
[0188]
4)向化合物g中加入dmf，pd/c，在氢气氛围下氢解，产物在dmf中析晶，反应完成后过滤dmf，用水溶解滤饼，过滤pd/c，滤液减压浓缩得到白色固体，干燥后得h。
[0189][0190]
具体操作为：
[0191]
于1l单口瓶中加入15克g，100毫升dmf，2克pd/c，在氢气氛围下氢解。产物在dmf中析晶，tlc反应完成后过滤dmf，用水溶解滤饼，过滤pd/c。滤液经减压浓缩得到白色固体，在50℃的条件下干燥，得到产物h9.1g，经计算，收率为93％。
[0192]
5)向反应容器中同时添加dmf、h、i、diea，搅拌反应完成后调ph，纯化j，即adc linker。
[0193][0194]
具体操作为：
[0195]
于100毫升单口瓶中加入30毫升dmf，2克h，1.5克i，1克diea，搅拌20小时，tlc显示完成后，加入冰乙酸调节ph＝4.5，过柱纯化得到j2.3g，经计算，收率为81％。
[0196]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ1.15
‑
1.23(2h,m),δ1.43
‑
1.52(4h,m),δ2.11(2h,t,
7.3hz),δ2.78
‑
2.84(1h,m),δ3.04
‑
3.09(1h,m),δ3.37(2h,t,7.0hz)δ3.61
‑
3.79(6h,m),δ3.94(2h,s),δ4.47
‑
4.52(1h,m),δ4.61(2h,d,6.7hz),δ6.99(2h,s),δ7.15
‑
7.27(5h,m),δ8.11
‑
8.15(2h,m),δ8.22(1h,d,8.5hz),δ8.31(1h,t,5.8hz),δ8.63(1h,t,6.4hz).
[0197]
13
c
‑
nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ24.6,25.8,27.8,34.9,37.0,37.2,41.9,42.1,42.1,54.2,65.1,69.2,126.2,128.1,129.1,134.4,137.9,168.9,169.5,169.8,171.1,171.4,171.9,172.6.
[0198]
ms(esi)(m/z):615([m
‑
h]
‑
).
[0199]
前述本发明基本例及其各进一步选择例可以自由组合以形成多个实施例，均为本发明可采用并要求保护的实施例。本发明方案中，各选择例，与其他任何基本例和选择例都可以进行任意组合。本领域技术人员可知有众多组合。
[0200]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。