一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用与流程

技术特征：
1.一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述二氢卟吩e4衍生物包括结构通式ⅰ以及该结构通式i所含光学异构体；在上述结构通式ⅰ中，r1代表ch＝ch2或ch(or4)ch3；r2和r3代表oh、och3或氨基酸残基；r4代表低级烷基、高级烷基、(ch2)
m
or5或(ch2ch2o)
k
r6；其中，所述高级烷基为含7
‑
18个碳原子的直链或支链烷基，r5和r6独立地代表h、低级烷基，m和k独立地代表1
‑
6之间的任意整数，r4、r5和r6中所述的低级烷基均为含1
‑
6个碳原子的直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：结构通式ⅰ中的r1代表ch＝ch2、ch(och3)ch3、ch(oc3h7)ch3、ch(oc5h
11
)ch3、ch(oc6h
13
)ch3、ch(oc7h
15
)ch3、ch(oc8h
17
)ch3或ch2ch2och3；结构通式ⅰ中的r2和r3代表oh、och3、天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸残基。3.根据权利要求2所述的二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的结构通式ⅰ为i1～i
17
中的任意一种，i1～i
17
中的r1、r2和r3的结构分别如下：的结构分别如下：其中，“n
‑”
表示“正
‑”
。4.根据权利要求1所述的二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为无机碱金属盐。
5.一种根据权利要求1
‑
4中任意一项所述的二氢卟吩e4衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法如下：s1：二氢卟吩e4中的17
‑
丙羧基或13
‑
芳羧基与氨基酸成肽缩合反应制得二氢卟吩e4氨基酸衍生物ⅰ；s2：二氢卟吩e4中的3
‑
乙烯基先与卤化氢进行加成反应，再将加成产物经水化后与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e4醚类衍生物ⅰ；s3：步骤s2中制得的二氢卟吩e4醚类衍生物的17
‑
丙羧基或13
‑
芳羧基与氨基酸成肽缩合反应制得二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物ⅰ。6.根据权利要求5所述的二氢卟吩e4衍生物的制备方法，其特征在于：步骤s1中，二氢卟吩e4的17
‑
丙羧基或13
‑
芳羧基与2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)和羧基叔丁基(bu
t
)或甲基保护/非α
‑
氨基叔丁氧羰基(boc)保护的l
‑
氨基酸盐酸盐(r
′‑
nh2·
hcl)在二异丙基乙基胺(dipea)存在下反应得到二氢卟吩e4氨基酸衍生物ⅰ。步骤s2中，二氢卟吩e4的3
‑
乙烯基与溴化氢反应所得加成产物的水化物的31‑
羟基经三氟醋酐酰化后与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e4醚类衍生物ⅰ。步骤s3中，步骤2制得的二氢卟吩e4醚类衍生物的17
‑
丙羧基或13
‑
芳羧基与hatu和羧基叔丁基(bu
t
)或甲基保护/非α
‑
氨基叔丁氧羰基(boc)保护的l
‑
氨基酸盐酸盐(r
′‑
nh2·
hcl)在dipea存在下反应得到羧基/非α
‑
氨基保护的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物，最后经脱叔丁基或叔丁氧羰基得到二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物ⅰ。7.根据权利要求6所述的二氢卟吩e4氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述二氢卟吩e4氨基酸衍生物ⅰ的制备流程如下：
s1
‑
1：二氢卟吩e4(v)在5％h2so4甲醇溶液中，室温反应1h，制得二氢卟吩e4‑
17
‑
单甲酯
ⅳ‑
1；s1
‑
2：化合物
ⅳ‑
1在n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)中与羧基叔丁基(bu
t
)或甲基保护/非α
‑
氨基叔丁氧羰基(boc)保护的l
‑
氨基酸盐酸盐(r
′‑
nh2·
hcl)在dipea和hatu存在下于50℃反应48h，制得羧基/非α
‑
氨基保护的二氢卟吩e4‑
13
‑
氨基酸衍生物
ⅲ‑
1；s1
‑
3：二氢卟吩e4(v)在dmf中与羧基叔丁基(bu
t
)或甲基保护/非α
‑
氨基叔丁氧羰基(boc)保护的l
‑
氨基酸盐酸盐(r
′‑
nh2·
hcl)在dipea和hatu存在下室温反应12～24h，制得羧基/非α
‑
氨基保护的二氢卟吩e4‑
17
‑
氨基酸衍生物
ⅱ‑
1；s1
‑
4：化合物
ⅲ‑
1和
ⅱ‑
1经三氟醋酸(tfa)脱叔丁基或叔丁氧羰基即制得二氢卟吩e4氨基酸衍生物ⅰ。8.根据权利要求6所述的二氢卟吩e4醚类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤2中，二氢卟吩e4醚类衍生物ⅰ的制备流程如下：
s2
‑
1：二氢卟吩e4(v)在45％hbr醋酸溶液中室温反应24～48h，制得3
‑
(1
‑
溴乙基)
‑3‑
去乙烯基二氢卟吩e4，即化合物
ⅳ‑
2；s2
‑
2：化合物
ⅳ‑
2在k2co3存在下于四氢呋喃(thf)中与h2o反应，制得3
‑
(1
‑
羟乙基)
‑3‑
去乙烯基二氢卟吩e4，即化合物
ⅲ‑
2；s2
‑
3：化合物
ⅲ‑
2在二氯甲烷中与三氟乙酸酐室温反应，即制得化合物
ⅱ‑
2；s2
‑
4：化合物
ⅱ‑
2在k2co3存在下于二氯甲烷中与各种醇(roh)反应，即制得二氢卟吩e4醚类衍生物ⅰ。9.根据权利要求6所述的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤3中的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物ⅰ的制备流程如下：
s3
‑
1：根据权利要求10制得的二氢卟吩e4醚类衍生物，优选化合物i
10
，在5％h2so4甲醇溶液中，室温反应1h即制得二氢卟吩e4正己基醚
‑
17
‑
单甲酯
ⅳ‑
3；s3
‑
2：化合物
ⅳ‑
3在dmf中与羧基叔丁基(bu
t
)或甲基保护/非α
‑
氨基叔丁氧羰基(boc)保护的l
‑
氨基酸盐酸盐(r
′‑
nh2·
hcl)在dipea和hatu存在下于50℃反应48h，制得羧基/非α
‑
氨基保护的二氢卟吩e4正己基醚
‑
13
‑
氨基酸衍生物
ⅲ‑
3；s3
‑
3：二氢卟吩e4醚类衍生物，优选化合物i
10
，在dmf中与羧基叔丁基(bu
t
)或甲基保护/非α
‑
氨基叔丁氧羰基(boc)保护的l
‑
氨基酸盐酸盐(r
′‑
nh2·
hcl)在dipea和hatu存在下室温反应12～24h，制得羧基/非α
‑
氨基保护的二氢卟吩e4正己基醚
‑
17
‑
氨基酸衍生物
ⅱ‑
3；s3
‑
4：化合物
ⅲ‑
3和
ⅱ‑
3经tfa脱叔丁基或叔丁氧羰基即制得二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物ⅰ。10.权利要求5或6所述的二氢卟吩e4衍生物在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：采用所述二氢卟吩e4衍生物制备二氢卟吩e4衍生物的无机碱金属盐。11.权利要求1～4任一项所述的二氢卟吩e4衍生物及其在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物的应用。12.权利要求1～4任一项所述的二氢卟吩e4衍生物及其在药学上可接受的盐在制备治疗良性血管性疾病药物或治疗尖锐湿疣药物的应用，其中，所述良性血管性疾病包括眼黄斑变性及鲜红斑痣。

技术总结
本发明属于医药技术领域，涉及一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用，所述二氢卟吩e4衍生物包括结构如通式I及该结构通式I所含光学异构体；其制备方法为将二氢卟吩e4中的17


技术研发人员：姚建忠 张星杰 黄飞 缪震元 盛春泉
受保护的技术使用者：中国人民解放军海军军医大学
技术研发日：2021.06.10
技术公布日：2021/10/23