一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用的制作方法

技术特征：
1.一种如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤；在有机溶剂中，将如式17所示的化合物与ddq进行如下所示的脱nap保护基反应，得到如式18所示的化合物即可；其中，n1和n3独立地为10、12或14，n2和n4独立地为8、10或12；且当n2和n4为10时，n1和n3不同时为12；2.如权利要求1所述的如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂，所述的卤代烷烃类溶剂可为二氯甲烷和/或三氯甲烷；和/或，所述的如式17所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1g/l-50g/l；例如10g/l-20g/l；和/或，所述的如式17所示的化合物与ddq的摩尔比为1:4-1:20；例如1:6-1:10；和/或，所述的脱nap保护基反应的温度为10℃-50℃；例如20℃-30℃；和/或，所述的脱nap保护基反应在惰性气体保护下进行；所述的惰性气体可为氮气或氩气；和/或，所述的脱nap保护基反应在超声条件下进行，以加快反应进程；和/或，所述的脱nap保护基反应的后处理包括以下步骤：所述的脱nap保护基反应结束后，淬灭，浓缩，分离纯化，即可；所述的淬灭的溶剂可为胺类有机碱，例如三乙胺；所述的分离纯化优选柱层析分离，所述的柱层析的填料可为c18填料；所述的柱层析分离可包括如下步骤：使用腈类溶剂除去过量ddq，再使用卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂作为洗脱液进行洗脱；所述的卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比可为2:1-4:1；例如3:1；所述的腈类溶剂可为乙腈；所述的卤代烷烃类溶剂可为二氯甲烷；所述的醇类溶剂可为甲醇；和/或，n1和n3独立地为10、12或14，n2和n4独立地为10；且n1和n3不同时为12；例如n1和n3为10，或，n1为10，n3为14，或，n1为12，n3为10。3.如权利要求1所述的如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在碱、hcooh、pd催化剂及膦配体存在下，将如式16所示的化合物进行如下所示的脱allyl保护基反应，得到所述的如式17所示的化合物即可；n1,n2,n3和n4的定义均如权利要求1或2所述；
4.如权利要求3所述的如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的脱allyl保护基反应中，所述的有机溶剂为环醚类溶剂；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃；和/或，所述的如式16所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1g/l-50g/l；例如10g/l-25g/l；和/或，所述的脱allyl保护基反应中，所述的碱为有机碱，所述的有机碱可为三乙胺和/或正丁基胺；和/或，所述的pd催化剂为pd(pph3)4；和/或，所述的膦配体为pph3；和/或，所述的pd催化剂与所述的如式16所示的化合物的摩尔比为0.1:1-0.5:1；例如0.2:1-0.4:1；和/或，所述的膦配体与所述的pd催化剂的摩尔比为2:1-5:1；例如4.4:1-4.75:1；和/或，所述的碱与所述的pd催化剂的摩尔比可为20:1-50:1；例如42:1-45:1；和/或，所述的hcooh与所述的pd催化剂的摩尔比为20:1-50:1；例如42:1-45:1；和/或，所述的脱allyl保护基反应的温度为0℃至50℃；例如10℃-30℃；和/或，所述的脱allyl保护基反应的后处理包括以下步骤：所述的脱allyl保护基反应结束后，浓缩，分离纯化，即可；所述的分离纯化优选柱层析分离，所述的柱层析的填料可为c18填料；所述的柱层析分离可包括如下步骤：使用含0.1％tea的ch3cn，含0.1％tea的meoh，含0.1％tea的ch2cl2/meoh作为洗脱液依次进行洗脱。5.如权利要求3所述的如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在脱tbs保护剂存在下，将如式15所示的化合物进行如下所示的脱tbs保护基反应，得到所述的如式16所示的化合物即可；n1,n2,n3和n4的定义均如权利要求3所述；6.如权利要求5所述的如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，
所述的脱tbs保护基反应中，所述的有机溶剂为环醚类溶剂；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃；和/或，所述的如式15所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为5g/l-100g/l；例如10g/l-50g/l；和/或，所述的脱tbs保护剂为氢氟酸吡啶络合物；所述的氢氟酸吡啶络合物可为吡啶溶液；例如3-6.5倍的吡啶稀释的氢氟酸吡啶络合物的溶液；和/或，所述的脱tbs保护剂与所述的如式15所示的化合物的体积质量比为1ml/g-20ml/g；例如3ml/g-10ml/g；和/或，所述的脱tbs保护基反应的温度为-80℃至50℃；例如-40℃至30℃；和/或，所述的脱tbs保护基反应采用如下步骤：将所述的脱tbs保护剂加入到所述的如式15所示的化合物与所述的溶剂的混合体系中，进行如上述所述的脱tbs保护基反应；所述的加入温度可为-70℃至-30℃，例如-40℃；加毕后，所述的脱tbs保护基反应的温度可为0℃-30℃；和/或，所述的脱tbs保护基反应的后处理包括以下步骤：所述的脱tbs保护基反应结束后，淬灭，有机溶剂萃取，干燥，过滤，浓缩，分离纯化，即可；所述的淬灭可采用饱和碳酸氢钠溶液；所述的萃取的有机溶剂可为卤代烷烃类溶剂，例如氯仿和/或二氯甲烷；所述的分离纯化优选柱层析分离，所述的柱层析分离的填料可为c18填料，所述的柱层析分离的洗脱剂可依次为ch3cn，meoh/ea体积比＝8:1及meoh。7.如权利要求5所述的如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在有机溶剂中，在缩合剂存在下，将如式14所示的化合物与如式20所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到所述的如式15所示的化合物即可；n1,n2,n3和n4的定义均如权利要求5所述；进一步地，还可包括方案a、方案b；方案a，包括以下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将如式13所示的化合物进行如下所示的脱fmoc保护基反应，得到所述的如式14所示的化合物即可；n1,n2,n3和n4的定义均如权利要求5所述；
方案b，包括以下步骤：在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱存在下，将如式24所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到所述的如式20所示的化合物即可；方案b中，进一步地可包括以下步骤：在有机溶剂中，在硅试剂、还原剂和路易斯酸存在下，将如式23所示的化合物与2-萘甲醛进行如下所示的nap保护反应，得到所述的如式24所示的化合物即可；方案a中，进一步地可包括以下步骤：在有机溶剂中，在缩合剂存在下，将如式12所示的化合物与如式19a所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到所述的如式13所示的化合物即可；n1,n2,n3和n4的定义均如上所述；方案a中，再进一步，还可包括以下步骤：在有机溶剂中，在脱保护剂存在下，将如式11所示的化合物进行如下所示的脱troc保护基反应，得到所述的如式12所示的化合物即可；n1和n2的定义均如上所述；
方案a中，更进一步地，包括以下步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将如式10所示的化合物与如式6所示的化合物进行如下所示的糖苷化反应，得到如式11所示的化合物即可；n1和n2的定义均如上所述；8.如权利要求7所述的如式18所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方案a进一步包括方案一、方案二；方案一、包括以下步骤：在有机溶剂中，在三乙基硅烷与phbcl2存在下，将如式9所示的化合物进行如下所示的选择性还原开环反应，得到所述的如式10所示的化合物即可；方案二、包括以下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将如式5所示的化合物与进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的如式6所示的化合物即可；n1和n2的定义均如上所述；
其中，方案一还可包括以下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将如式8所示的化合物与fmoccl进行如下所示的fmoc保护反应，得到所述的如式9所示的化合物即可；进一步，方案一可包括以下步骤：在有机溶剂中，在脱保护剂存在下，将如式7所示的化合物进行如下所示的脱troc保护基反应，得到所述的如式8所示的化合物即可；再进一步，方案一可包括以下步骤：在有机溶剂中，在缩合剂和催化剂存在下，将如式1所示的化合物与如式20所示的化合物进行如下所示的酯化反应，得到所述的如式7所示的化合物即可；其中，方案二还可包括以下步骤：在有机溶剂中，在脱tbs保护剂存在下，将如式4所示的化合物进行如下所示的脱tbs保护基反应，得到如式5所示的化合物即可；n1和n2的定义
均如上所述；进一步，方案二还可包括以下步骤：步骤(1)，在有机溶剂中，在四氮唑存在下，将如式3所示的化合物与烯丙基配体进行磷酸化反应，得到混合物1；所述的烯丙基配体为己二烯-n,n-二异丙基亚磷酰胺；步骤(2)，将所述的混合物1与氧化剂进行氧化反应，得到所述的如式3所示的化合物即可；n1和n2的定义均如上所述；再进一步，方案二还可包括以下步骤：在有机溶剂中，在硼烷、路易斯酸和h2o存在下，将如式2所示的化合物进行如下所示的选择性还原开环反应，得到所述的如式3所示的化合物即可；n1和n2的定义均如上所述；更进一步，方案二还可包括以下步骤：在有机溶剂中，在缩合剂和催化剂存在下，将如式1所示的化合物与如式19b所示的化合物进行如下所示的酯化反应，得到所述的如式2所示的化合物即可；n1和n2的定义均如上所述；9.一种如式17、式16所示的化合物；
其中，n1,n2,n3和n4的定义均如权利要求1或2所述；例如，所述的如式17所示的化合物为如下任一化合物：例如，所述的如式16所示的化合物为如下任一化合物：10.一种如权利要求9所述的如式17、式16所示的化合物的制备方法，其特征在于，其中，所述的如式17所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱、hcooh、pd催化剂及膦配体存在下，将如式16所示的化合物进行如下所示的脱allyl保护基反应，得到所述的如式17所示的化合物即可；n1,n2,n3和n4的定义均如权利要求9所述；所述的如式17所示的化合物的制备方法中的反应条件和操作如权利要求3-8中任一项
所述；其中，所述的如式16所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在脱tbs保护剂存在下，将如式15所示的化合物进行如下所示的脱tbs保护基反应，得到所述的如式16所示的化合物即可；n1,n2,n3和n4的定义均如权利要求9所述；所述的如式16所示的化合物的制备方法中的反应条件和操作如权利要求5-8中任一项所述。

技术总结
本发明公开了一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用。本发明提供的中间体以烯丙基磷酸配体为MPLA中磷酸基团来源，Nap为保护基，在后续操作中均可以方便的除去；合成的该中间体路线短，总收率明显增加。为MPLA的合成和放大提供了基础。供了基础。供了基础。


技术研发人员：高祺 隋强 李根 郑致伟 韩子怡 薛俊娣
受保护的技术使用者：中国医药工业研究总院
技术研发日：2020.04.17
技术公布日：2021/10/21