靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐、制备方法及用途与流程

技术特征：
1.一种具有通式(i)的靶向泛素化降解hmgcr的化合物或其可药用的盐，结构如下：式中：l选自碳数为3～10的饱和烷基、碳数为8～11的烷氧基；d选自d1或d2，结构如下：2.权利要求1所述的具有通式(i)的靶向泛素化降解hmgcr的化合物或其可药用的盐，为如下任一种：(1s，3r，7s，8s，8αr)-8-(2-((2r，4r)-4-羟基-6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-(2-(2-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)甲酰胺(hmd-1)；(1s，3r，7s，8s，8αr)-8-(2-((2r，4r)-4-羟基6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲酰胺(hmd-2)；(1s，3r，7s，8s，8αr)-8-(2-((2r，4r)-4-羟基-6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)丙基)甲酰胺(hmd-3)；(1s，3r，7s，8s，8αr)-8-(2-((2r，4r)-4-羟基-6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(8-(((s)-1-((2s，4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)甲酰胺(hmd-4)；(1s，3r，7s，8s，8αr)-8-(2-((2r，4r)-4-羟基-6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(11-(((s)-1-((2s，4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代癸基)甲酰胺(hmd-5)；(3r)-3，5-二羟基-7-((1s，2s，6r，8s，8αr)-8-(((12-(((s)-1-((2s，4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨
基)-12-氧代辛基)氨甲酰基)氧)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8α-六氢萘-1-基)庚酸(hmd-6)。3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(i)的靶向泛素化降解hmgcr的化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(i)的靶向泛素化降解hmgcr的化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。5.具有通式(i)的靶向泛素化降解hmgcr的化合物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：其中，l和d的定义如上所述，步骤i：e3配体衍生物首先脱去boc保护基，然后与中间体9反应得化合物10步骤ii：化合物10在三氟化硼乙醚的条件下，脱去tbs保护基团得到通式i的目标化合物。6.权利要求1或2所述化合物或其可药用的盐在制备靶向降解hmgcr药物中的用途。7.权利要求1或2所述化合物或其可药用的盐在制备治疗心血管疾病药物中的用途。

技术总结
本发明靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐、制备方法及用途。结构如通式(I)所示。该化合物或其可药用的盐有效靶向降解体内的胆固醇合成限速酶HMGCR，改善现有他汀类药物诱导HMGCR代偿性累积的缺陷，可用于制备治疗高血脂、动脉粥样硬化等心血管疾病的药物，有望成为具有全新作用机制的调血脂分子。有望成为具有全新作用机制的调血脂分子。有望成为具有全新作用机制的调血脂分子。


技术研发人员：向华 骆国顺 林鑫 李振邦 肖茂旭
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2020.10.28
技术公布日：2021/10/21