一种2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法与流程

1.本发明涉及一种2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法，属于化学化工技术领域。


背景技术：

2.2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(ⅰ)，分子式为c6h2cl2f3n，英文名称为2,3-dichloro-5-trifluoromethylpyridine，cas号为[69045-84-7]，是一种重要的中间体，可用于吡氟甲禾灵、吡氟氯禾灵、氟啶胺、吡虫隆、氟虫隆、氯氟乙禾灵，氟吡菌胺等农药制备和新型医药、染料开发，研究优化2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法对于其下游产品的开发具有重要意义。
[0003]
2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(ⅰ)及其主要下游市场化产品的结构式如下：
[0004][0005]
目前，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法主要集中为3-甲基吡啶或3-甲基吡啶取代物的氯代、氟代。
[0006]
现有技术中，利用3-甲基吡啶为原料，于特制的反应器中，和氯气、氟化氢、催化剂
一步高温取代(350-450℃)制备2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。但是高温取代反应选择性差，副产物多，焦油多，产品难于分离纯化，产品纯度低，纯度只有95％左右，产品收率仅40％，并需要特殊设备，不利于工业化。中国专利cn101062914a以2,3-二氯-5-甲基吡啶为原料，于有机溶剂和催化剂作用下氯代，然后经脱除有机溶剂、析晶、离心制备2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，再经高温高压氟代制备2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，总收率85％。该方法原料2,3-二氯-5-甲基吡啶价格高，需要特殊设备进行高温高压的氟化氢氟代(160-185℃，65-85大气压)，不利于产品成本降低，无工业化生产价值。
[0007]
中国专利cn104557683b以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，于催化剂作用下高温氯代制备2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，再经高温高压氟代制备2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，总收率63.2％。该方法原料2-氯-5-氯甲基吡啶价格高，氯代温度高达275℃，氯代时间长(60小时)，并需要特殊设备进行高温高压的氟化氢氟代(160-185℃，65-85大气压)，不利于产品成本降低和工业化。wo2019109936利用2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，于催化剂作用下，和氯气反应于100～150℃温度、0.5～5.0mpa压力条件下，进行3-位氯代，得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。
[0008]
以上路线所用原料3-甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶、2,3-二氯-5-甲基吡啶或2-氯-5-三氟甲基吡啶价格高，上述路线均涉及高温氯代和高温氟代，需要特殊设备，操作条件苛刻，并具有存在副反应较多的弊端，吡啶环的2-位和6-位活性较强，该高温氯代和高温氟代条件难以选择性地进行3-位取代而保持6-位反应惰性，另外高温氯代和高温氟代存在氯原子或氟原子重排，从而导致产品分离纯化困难。


技术实现要素：

[0009]
针对现有技术的不足，本发明提供一种新的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶制备方法。
[0010]
本发明要解决的技术问题包括：现有技术制备2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶初始原料价格高，高温氯代和高温氟代条件苛刻且副反应较多，难以选择性地进行3-位取代而保持6-位反应惰性，设备和操作要求高，难以工业化推广。
[0011]
本发明的方法以1-硝基-2-三氟甲基丙烯为初始原料，价廉易得，操作方法简便、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于工业化生产。
[0012]
术语说明：
[0013]
式ⅱ化合物：1-硝基-2-三氟甲基丙烯；
[0014]
式ⅲ化合物：4-三氟甲基-5-硝基-2-mo取代基-2,4-二烯戊酸酯；
[0015]
式ⅳ化合物：2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶；
[0016]
式i化合物：2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。
[0017]
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
[0018]
本发明的技术方案如下：
[0019]
一种2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括步骤：
[0020]
(1)于溶剂a中、在碱a作用下，1,1,1-三氟丙酮和硝基甲烷缩合，然后经酸化得到式ⅱ化合物；
[0021][0022]
所述碱a为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之一或组合；
[0023]
所述溶剂a为水、c1-c4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或甲苯之一或组合；
[0024]
(2)于溶剂b中、在碱b作用下，式ⅱ化合物和草酸二酯缩合得到含有式ⅲ化合物的反应液，式ⅲ化合物不经分离，直接于催化剂存在下，经还原-环合反应，然后经酸化得到式ⅳ化合物；
[0025][0026]
其中，式ⅲ化合物结构式中，r为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或其它c4h9丁基，m为k、na或li；
[0027]
所述碱b为氢氧化钠固体、氢氧化钾固体、氢氧化锂固体、甲醇钠固体、乙醇钠固体、叔丁醇钠固体、甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液；
[0028]
所述溶剂b为c1-c4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或甲苯之一或组合；
[0029]
(3)于溶剂c中，式ⅳ化合物和氯代试剂经氯代反应得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(i)；
[0030][0031]
所述溶剂c为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯代试剂或氯苯中的一种或两种以上的组合。
[0032]
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂a与1,1,1-三氟丙酮的质量比为(2-10):1。
[0033]
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱a与1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为(1.0-1.5):1。所述碱a使用时配置成溶剂a的溶液加入。
[0034]
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述硝基甲烷和1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为(1.0-1.5):1。
[0035]
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述缩合反应温度为-40-40℃；优选的，所述缩合反应温度为-10-10℃。所述缩合反应时间为0.5-5小时；优选缩合反应时间为2-3小时。
[0036]
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酸化使用盐酸、硫酸、磷酸或乙酸，所述酸和1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为(0.4-1.5):1。所述酸的浓度为20-50％质量百分比。
[0037]
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂b与式ⅱ化合物的质量比为(1-15):1。
[0038]
以上步骤(1)溶剂a和步骤(2)溶剂b中，所述c1-c4低碳醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、仲丁醇、正丁醇之一或组合。
[0039]
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述碱b与式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。步骤(2)中式ⅲ化合物中的金属m是由碱b引入的，3-位亚甲基的酸性较高，在反应体系下为烯醇式形式，和碱b形成了醇碱。
[0040]
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述草酸二酯与式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
[0041]
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述缩合反应温度为10-80℃；优选的，所述缩合反应温度为20-40℃。所述缩合反应时间为1-5小时；优选的，所述缩合反应时间为2-3小时。
[0042]
根据本发明，优选的，步骤(2)中催化剂由主催化剂和助催化剂组成，主催化剂为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式ⅱ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式ⅱ化合物质量的5％～25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式ⅱ化合物质量的1％～5％，兰尼镍催化剂的质量为式ⅱ化合物质量的10％～15％；助催化剂为叔胺、吡啶类化合物、三取代基膦、苯硫醇或硫醚，优选三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三苯基膦或二苯硫醚，助催化剂的质量为式ⅱ化合物质量的0.1％～0.5％；优选0.3％-0.4％。
[0043]
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述还原-环合反应温度为20～100℃，氢气压力为0.1-0.5mpa；进一步优选的，所述还原-环合反应温度为30～60℃，氢气压力为0.2-0.4mpa。还原-环合反应时间为3～10小时；进一步优选的，还原-环合反应时间为4-8小时。
[0044]
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述酸化使用盐酸、硫酸、磷酸或乙酸，所述酸和式ⅱ化合物的摩尔比为(0.4-1.5):1。酸的浓度为20-50％质量百分比浓度为宜。
[0045]
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述溶剂c和式ⅳ化合物的质量比为(0-10):1。
[0046]
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气或三光气中的一种或两种以上的组合；所述氯代试剂和式ⅳ化合物的摩尔比为(0.5-10):1；优选的，所述氯代试剂和式ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-5.0):1。氯代试剂的用量可过量，过量时，氯代试剂可以起溶剂作用。
[0047]
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述氯代反应温度为40-130℃；优选的，所述氯代反应温度为50-110℃，最优选60-80℃。氯代反应时间为2-18小时，优选的，氯代反应时间为4-8小时。
[0048]
本发明的方法中，步骤(1)、(2)、(3)的产物后处理按现有技术即可。
[0049]
本发明的方法描述为以下合成路线1：
[0050][0051]
其中，式ⅲ化合物结构式中，r为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或其它c4h9丁基，m为k、na或li。
[0052]
本发明的技术特点和有益效果：
[0053]
1、本发明提出一种新的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶制备方法，该方法利用1,1,1-三氟丙酮和硝基甲烷于强碱作用下缩合、酸化得到1-硝基-2-三氟甲基丙烯，1-硝基-2-三氟甲基丙烯和草酸二酯于碱作用下缩合，所得反应液于催化剂存在下，经还原-环合反应、酸化得到2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶，然后2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶和氯代试剂经氯代反应得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。
[0054]
2、本发明作用机理不同于现有文献方法，现有文献均利用3-取代吡啶或2,3-二取代吡啶进行高温氯代或氟代，此时3-取代吡啶或2,3-二取代吡啶的6-位氢原子易于被氯代或氟代，导致产生6-位取代的同分异构体。本发明利用1,1,1-三氟丙酮和硝基甲烷于强碱作用下缩合、酸化得到1-硝基-2-三氟甲基丙烯，1-硝基-2-三氟甲基丙烯中与碳碳双键连接的甲基在硝基的活化下具有较高的活性，在碱作用下，可以专一性地形成碳负离子，然后和草酸二酯于碱作用下缩合，缩合后在体系中以稳定的烯醇式碱的形式存在(如式ⅲ所示)，所得反应液于催化剂存在下进行还原-环合反应，在所述条件下，只有硝基可以被还原为氨基，并结合助催化剂可以参与不饱和酯的1,4-加成作用，得到有利于彻底促进氨基和酯基进行酰胺化成环的构象，硝基还原为氨基的中间产物是不累积的，其低浓度有利于分子内的吡啶环合反应，为高收率和高纯度获得2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶提供了保障。然后2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶和氯代试剂可以在较为温和的条件下，高选择性地进行氯代，反应得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，从反应设计上彻底避免了6-位氯代异构体的生成，所得产品纯度高。
[0055]
3、本发明所用原料价廉易得，目前本发明初始原料1,1,1-三氟丙酮约1.8万/吨，而现有文献方法的初始原料3-甲基吡啶的价格是1,1,1-三氟丙酮的1.4-1.5倍，2,3-二氯-5-甲基吡啶是1,1,1-三氟丙酮的3-4倍。
[0056]
4、本发明工艺过程易于操作，不需要利用特殊设备进行高温氯代和高温氟代反应，无2,6-二氯-3-三氟甲基吡啶等6-位氯代副产物，目标产物成本低、收率和纯度高，三步总收率能达到85％以上，与现有技术相比高出10-22％，适合工业化生产。
具体实施方式
[0057]
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
[0058]
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
[0059]
实施例1：1-硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)的制备
[0060]
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入350克甲醇，61.04克(1.0摩尔)硝基甲烷，112.05克(1.0摩尔)1,1,1-三氟丙酮，冷却，保持温度在0-5℃，滴加150克(1.13摩尔)30％氢氧化钠水溶液，1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应2小时。将所得反应液加至150克(1.23摩尔)30％盐酸和150克二氯甲烷混合液中，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相蒸馏回收二氯甲烷和溶剂后，减压精馏(70-80℃/5-7mmhg)得到145.1克1-硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)，气相纯度99.7％,收率为93.6％。
[0061]
产物的核磁数据如下：
[0062]1h nmr(cdcl3,δ,ppm)：
[0063]
1.66(s，3h)，7.02(s，1h)。
[0064]
实施例2：1-硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)的制备
[0065]
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入350克甲醇，85.5克(1.4摩尔)硝基甲烷，112.05克(1.0摩尔)1,1,1-三氟丙酮，冷却，保持温度在5-10℃，滴加150克(1.13摩尔)30％氢氧化钠甲醇溶液，1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应2小时。将所得反应液加至150克(1.23摩尔)30％盐酸和150克二氯甲烷混合液中，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次20克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相蒸馏回收二氯甲烷和溶剂后，减压精馏(70-80℃/5-7mmhg)得到147.5克1-硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)，气相纯度99.6％,收率为95.1％。
[0066]
实施例3：2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶(ⅳ)的制备
[0067]
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克甲醇，43.8克(0.3摩尔)草酸二乙酯，48.2克(0.25摩尔)28％甲醇钠甲醇溶液，冷却，保持温度在10-20℃，滴加31.0克(0.2摩尔)由实施例1所得1-硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)，约2小时滴加完毕，此后，20-25℃搅拌反应1小时。将所得反应液转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.1克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3mpa，40-45℃催化加氢反应3小时，还原-环合反应结束后，降至室温，加入100克水，过滤分离出钯碳，滤液用36.5克(0.3摩尔)30％盐酸酸化，过滤，干燥，得到33.0克2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶(ⅳ)，收率92.3％，液相纯度99.7％。
[0068]
产物的核磁数据如下：
[0069]1h nmr(dmso,δ,ppm)：
[0070]
4.17(s，2h)，7.11(s，1h)，7.32(s，1h)。
[0071]
实施例4：2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶(ⅳ)的制备
[0072]
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克甲醇，29.5克(0.25摩尔)草酸二甲酯，48.2克(0.25摩尔)28％甲醇钠甲醇溶液，冷却，保持温度在10-20℃，滴加31.0克(0.2摩尔)由实施例2所得1-硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)，约2小时滴加完毕，此后，20-25℃
硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)，20-25℃搅拌反应1-2小时，直至化合物ⅱ转化合格。将所得反应液转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.1克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3mpa，40-45℃催化加氢反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，加入100克水，过滤分离出钯碳，滤液用36.5克(0.3摩尔)30％盐酸酸化，过滤，干燥，得到22.9克2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶(ⅳ)，收率63.9％，液相纯度96.2％。
[0085]
由对比例2可知，式ⅱ化合物的加料方式至关重要，如果将式ⅱ化合物一次性加入，体系中式ⅱ化合物的浓度高，易于发生两分子式ⅱ化合物和一分子草酸酸二酯的反应副产物，该副产物不能经还原-环合得到含有吡啶环的产物，产品收率和纯度降低。
[0086]
对比例3：2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶(ⅳ)的制备
[0087]
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克甲醇，43.8克(0.3摩尔)草酸二乙酯，48.2克(0.25摩尔)28％甲醇钠甲醇溶液，31.0克(0.2摩尔)由实施例2方法所得1-硝基-2-三氟甲基丙烯(ⅱ)，20-25℃搅拌反应1-2小时，直至化合物ⅱ转化合格。将所得反应液转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3mpa，40-45℃催化加氢反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，加入100克水，过滤分离出钯碳，滤液用36.5克(0.3摩尔)30％盐酸酸化，过滤，干燥，得到16.3克2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶(ⅳ)，收率45.5％，液相纯度98.2％。
[0088]
由对比例3可知，助催化剂(三苯基膦)的加入方式对于目标产物的收率非常重要，助催化剂在硝基还原为氨基的同时，可以参与不饱和酯的1,4-加成，得到有利于彻底促进氨基和酯基进行酰胺化成环的构象，有利于分子内的吡啶环合反应，为高收率和高纯度获得2,3-二羟基-5-三氟甲基吡啶提供了保障。如不加助催化剂三苯基膦，则硝基还原为氨基后，所得氨基连接于碳碳双键上，氨基和不饱和酯基处于碳碳双键异侧的构象不能进行分子内的吡啶环合反应，而是发生分子间的聚合反应，导致产品收率和纯度降低。