（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，属于医药中间体及有机合成技术领域。
背景技术：
2.偕二氟烯丙基结构单元普遍存在于生物活性分子中，氟的特殊性质赋予了它们某些药物的特性，包括增强亲脂性和代谢稳定性等，使其能够成为潜在的候选药物（hagmann, w. k. j. med. chem. 2008, 51, 4359.）。过渡金属催化的偶联反应是构建碳碳键最有效的方法之一，能够被广泛的应用于复杂药物和天然产物的合成（nicolaou, k. c., bulger, p. g., sarlah, d. angew. chem. int. ed. 2005, 44, 4442; dounay, a. b., overman, l. e. chem. rev. 2003, 103, 2945; graening, t., schmalz, h.
‑
g. angew. chem. int. ed. 2003, 42, 2580; nicolaou, k. c., bulger, p. g., sarlah, d. angew. chem. int. ed. 2005, 44, 4490; magano, j., dunetz, j. r. chem. rev. 2011, 111, 2177.），目前构建偕二氟烯丙基化合物主要依赖这种方式，特别是过渡金属催化氧化还原中性的交叉偶联反应（q.
‑
q. min, z. yin, z. feng, w.
‑
h. guo, x. zhang, j. am. chem. soc. 2014, 136, 1230; y.
‑
t. he, q. wang, l.
‑
h. li, x.
‑
y. liu, p.
‑
f. xu, y.
‑
m. liang, org. lett. 2015, 17, 5188.）。
3.然而这些合成方法很大程度上存在一些缺点，例如需要敏感的有机金属试剂亦或是需要昂贵的过渡金属作为催化剂，相比之下还原偶联反应因其避免使用不稳定有机金属试剂而得到了迅速发展（weix, d. j. acc. chem. res. 2015, 48, 1767.; poremba, k. e.; dibrell, s. e.; reisman, s. e. acs catal. 2020, 10, 8237.; liu, j.; ye, y.; sessler, j. l.; gong, h. acc. chem. res. 2020, 53, 1833.），使用该方式构建偕二氟烯丙基化合物具有操作简单、步骤经济等特点，不过目前这种方法由于使用当量过渡金属cu而存在一定的局限性。
技术实现要素：
4.针对现有技术中合成偕二氟烯丙基化合物的问题，本发明提供了一种高效的（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，该方法使用贱金属作为催化剂合成偕二氟烯丙基化合物，本发明方法是将（e）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂a、催化剂b、配体、添加剂加入溶剂中得到反应体系，在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h，然后加入2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂，继续在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，再分离提纯即得（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物。
5.所述反应体系中（e）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂a、催化剂b、配体、添加剂、溶剂的摩尔比为1:（1~4）:（1~4）:（0.05~0.3）:（0.01~0.1）:（0.1~0.3）:（1~4）:（10~100），其中2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物首次添加量为总摩尔量的
25~75%，还原剂的首次添加量为总摩尔量的25~75%。
6.所述催化剂a为氯化亚铁、氯化铁、醋酸亚铁、草酸亚铁、乙酰丙酮亚铁或三氟甲磺酸铁。
7.所述催化剂b为碘化亚铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮镍、溴化镍、双（乙腈）二氯化钯或双（二亚芐基丙酮）钯。
8.所述还原剂为锰、锌、镁、锰、铁或铟。
9.所述配体为三苯基膦、4，5
‑
双二苯基膦
‑
9，9
‑
二甲基氧杂蒽、2
‑
二环己基膦
‑2’
，4’，6
’‑
三异丙基联苯、2
‑
二环己基膦
‑2’
，6
’‑
二甲氧基联苯或双（二苯基膦）甲烷。
10.所述添加剂为氯化镁、氯化铵、碘化钠、溴化钾、氟化钾或氯化锂。
11.所述溶剂为甲苯、乙腈、1，4
‑
二氧六环、n，n
‑
二甲基甲酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
12.所述保护气氛为氩气或氮气。
13.本发明合成的（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物包括（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（萘
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯、（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n，n
‑
二丙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑4‑
苯基
‑1‑
（吡咯烷
‑1’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯
‑1‑
酮、（e）
‑4‑
苯基
‑1‑
（哌啶
‑1’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯
‑1‑
酮、（e）
‑4‑
苯基
‑1‑
（吗啉
‑4’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯
‑1‑
酮、（e）
‑
n
‑
正戊基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n
‑
环己基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n
‑
苄基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑2‑
（3
’‑
苯基
‑1’
，1
’‑
二氟烯丙基）苯并[d]恶唑、（e）
‑5‑
甲基
‑2‑
（3
’‑
苯基1’，1
’‑
二氟烯丙基）苯并[d]恶唑、（e）
‑2‑
（3
’‑
苯基1’，1
’‑
二氟烯丙基）
‑5‑
氯苯并[d]恶唑。
[0014]
本发明的有益效果：本发明以（e）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物为原料，在铁/钯共催化剂的协同催化下发生还原偶联反应，生成（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物。本发明所合成的（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物含有偕二氟烯丙基结构单元，可作为潜在的候选药物，亦可为引入偕二氟烯丙基提供一种全新的方式。
具体实施方式
[0015]
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容；实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
[0016]
实施例1：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3aa，结构式如下：；（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3aa的合成方法如下：按（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80 ℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3aa，产率为61%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.37 （dd, j = 7.8, 1.5 hz, 2h）, 7.32
‑
7.25 （m, 3h）, 7.00 （dt, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 6.23 （dt, j = 16.2, 11.4 hz, 1h）, 4.27 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.28 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.06 （t, j = 34.9 hz）, 136.95 （t, j = 9.4 hz）, 134.17, 129.79, 128.97, 127.57, 118.88 （t, j = 25.0 hz）, 112.86 （t, j = 248.5 hz）, 63.28, 14.08. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.23 （dd, j = 11.4, 2.5 hz, 2f）.实施例2：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ba，的结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ba的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1b）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔
比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1b）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ba，产率为67%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.34 （d, j = 8.1 hz, 2h）, 7.18 （d, j = 7.9 hz, 2h）, 7.04 （dt, j = 16.2, 2.3 hz, 1h）, 6.25 （dt, j = 16.2, 11.5 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 2.36 （s, 3h）, 1.36 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.16 （t, j = 35.0 hz）, 140.01, 136.85 （t, j = 9.4 hz）, 131.42, 129.67, 127.52, 117.77 （t, j = 25.0 hz）, 112.99 （t, j = 248.4 hz）, 63.22, 21.49, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.02 （dd, j = 11.5, 2.1 hz, 2f）.实施例3：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ca，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ca的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1c）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1c）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得
nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.27 （t, j = 35.2 hz）, 160.87, 136.43 （t, j = 9.5 hz）, 129.06, 126.90, 116.41 （t, j = 25.0 hz）, 114.34, 113.10 （t, j = 248.2 hz）, 63.21, 55.50, 14.12. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.72 （dd, j = 11.4, 2.5 hz, 2f）.实施例5：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ea，的结构式如下式：；（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ea的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1e）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1e）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ea，产率为50%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.22 （t, j = 7.9 hz, 1h）, 6.98 （dd, j = 10.0, 5.4 hz, 2h）, 6.89 （s, 1h）, 6.83 （dd, j = 8.2, 2.3 hz, 1h）, 6.22 （dt, j = 16.1, 11.4 hz, 1h）, 4.28 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 3.75 （s, 3h）, 1.29 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.04 （t, j = 34.9 hz）, 159.98, 136.89 （t, j = 9.4 hz）, 135.55, 129.99, 120.18, 119.19 （t, j = 25.0 hz）, 115.48, 112.81 （t, j = 248.6 hz）, 112.66, 63.30, 55.42, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.30 （dd, j = 11.4, 2.4 hz, 2f）.实施例6：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3fa，结构式如下式：
（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3fa的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1f）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1f）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3fa，产率为50%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.35 （dd, j = 7.6, 1.1 hz, 1h）, 7.29 （dt, j = 16.3, 2.4 hz, 1h）, 7.26
‑
7.22 （m, 1h）, 6.88 （t, j = 7.5 hz, 1h）, 6.82 （d, j = 8.3 hz, 1h）, 6.33 （dt, j = 16.3, 11.5 hz, 1h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.28 （t, j = 35.1 hz）, 157.83, 132.32 （t, j = 9.9 hz）, 130.92, 128.46, 123.03, 120.75, 119.36 （t, j = 24.8 hz）, 113.19 （t, j = 248.2 hz）, 111.13, 63.14, 55.53, 14.07. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.92 （dd, j = 11.6, 2.5 hz, 2f）.实施例7：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ga，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ga的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
氟苯基）
‑2‑
溴乙烯（1g）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比
为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
氟苯基）
‑2‑
溴乙烯（1g）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ga，产率为59%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.46
‑
7.40 （m, 2h）, 7.09
‑
7.00 （m, 3h）, 6.23 （dt, j = 16.2, 11.3 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.2 hz, 2h）, 1.36 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.01 （t, j = 34.9 hz）, 163.59 （d, j = 250.1 hz）, 135.74 （t, j = 9.5 hz）, 130.40 （d, j = 3.2 hz）, 129.39 （d, j = 8.4 hz）, 118.64 （td, j = 25.0, 2.2 hz）, 116.06 （d, j = 21.9 hz）, 112.75 （t, j = 248.6 hz）, 63.33, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.24 （dd, j = 11.4, 2.0 hz, 2f）,
ꢀ‑
110.86 （s, 1f）.实施例8：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ha，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ha的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1h）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1h）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ha，产率为68%；
反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.38 （d, j = 8.6 hz, 2h）, 7.36
‑
7.32 （m, 2h）, 7.03 （dt, j = 16.2, 2.4 hz, 1h）, 6.29 （dt, j = 16.2, 11.4 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.37 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.88 （t, j = 34.7 hz）, 135.66 （t, j = 9.4 hz）, 135.60, 132.65, 129.18, 128.78, 119.47 （t, j = 25.0 hz）, 112.65 （t, j = 248.8 hz）, 63.35, 14.06. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.36 （dd, j = 11.3, 2.4 hz, 2f）.实施例9：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ia，结构式如下式：（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ia的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（3
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1i）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（3
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1i）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ia，产率为58%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.44 （s, 1h）, 7.36
‑
7.28 （m, 3h）, 7.02 （dt, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 6.32 （dt, j = 16.2, 11.3 hz, 1h）, 4.36 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.37 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.82 （t, j = 34.7 hz）, 135.97, 135.57 （t, j = 9.4 hz）, 134.96, 130.23, 129.71, 127.38, 125.85, 120.40 （t, j = 25.0 hz）, 112.53 （t, j = 248.9 hz）, 63.40, 14.08. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.58 （dd, j = 11.3, 2.4 hz, 2f）.
实施例10：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ja，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ja的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（2
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1j）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（2
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1j）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ja，产率为63%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.56 （dd, j = 7.0, 2.4 hz, 1h）, 7.50 （dt, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 7.43
‑
7.38 （m, 1h）, 7.32
‑
7.25 （m, 2h）, 6.32 （dt, j = 16.2, 11.1 hz, 1h）, 4.37 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.38 （t, j = 7.1 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.82 （t, j = 34.6 hz）, 134.41, 133.28 （t, j = 9.7 hz）, 132.46, 130.71, 130.17, 127.47, 127.22, 121.59 （t, j = 25.2 hz）, 112.60 （t, j = 248.8 hz）, 63.38, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.18 （dd, j = 11.1, 2.6 hz, 2f）.实施例11：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ka，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ka的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
溴苯基）
‑2‑
溴乙烯（1k）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚
铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
溴苯基）
‑2‑
溴乙烯（1k）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ka，产率为54%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.50 （d, j = 8.5 hz, 2h）, 7.31 （d, j = 8.4 hz, 2h）, 7.02 （dd, j = 16.2, 2.3 hz, 1h）, 6.30 （dt, j = 16.2, 11.3 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.37 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.85 （t, j = 34.7 hz）, 135.74 （t, j = 9.4 hz）, 133.08, 132.15, 129.03, 123.90, 119.59 （t, j = 25.0 hz）, 112.63 （t, j = 248.8 hz）, 63.36, 14.07. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.40 （dd, j = 11.3, 2.4 hz, 2f）.实施例12：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3la，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3la的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1l）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1l）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:20），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3la，产率为62%；
nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.03 （dd, j = 11.4, 2.3 hz, 2f）.实施例14：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3na，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3na的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑2‑
溴乙烯（1n）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑2‑
溴乙烯（1n）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为石油醚；收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3na，产率为24%反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.32 （d, j = 5.1 hz, 1h）, 7.19 （dt, j = 15.9, 2.4 hz, 1h）, 7.15 （d, j = 3.5 hz, 1h）, 7.02 （dd, j = 5.1, 3.6 hz, 1h）, 6.11 （dt, j = 15.9, 11.5 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.36 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.95 （t, j = 35.0 hz）, 139.02, 129.92 （t, j = 10.0 hz）, 129.62, 127.97, 127.44, 117.60 （t, j = 25.2 hz）, 112.56 （t, j = 248.7 hz）, 63.33, 14.10. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.99 （dd, j = 11.6, 2.2 hz, 2f）.实施例15：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯3oa，结构式如下式：；（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯3oa的合成方法如下：按（e）
‑2‑
苯基
‑1‑
溴
‑1‑
丙烯（1o）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:
2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑2‑
苯基
‑1‑
溴
‑1‑
丙烯（1o）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯3oa，产率为67%反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.41 （dt, j = 4.0, 2.2 hz, 2h）, 7.39
‑
7.32 （m, 3h）, 5.92 （td, j = 14.0, 1.2 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 2.26 （td, j = 2.6, 1.3 hz, 3h）, 1.35 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.41 （t, j = 35.2 hz）, 147.85 （t, j = 7.2 hz）, 141.61, 128.82, 128.61, 126.14, 118.77 （t, j = 26.8 hz）, 113.12 （t, j = 248.3 hz）, 63.14, 17.46, 14.07. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
97.68 （dd, j = 14.0, 2.7 hz, 2f）.实施例16：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ab，结构式如下式：；（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ab的合成方法如下：按（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n,n
‑
二乙基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2b）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n,n
‑
二乙基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2b）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol n,n
‑
二乙基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2b）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行梯度柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:60~1:30），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ab，产率为60%；
161.78 （t, j = 29.8 hz）, 135.46 （t, j = 9.7 hz）, 134.42, 129.51, 128.89, 127.45, 120.55 （t, j = 24.8 hz）, 115.47 （t, j = 248.6 hz）, 47.16 （t, j = 5.2 hz）, 44.55, 26.44, 25.72, 24.48. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
94.94 （dd, j = 10.4, 1.2 hz, 2f） hrms(esi): mass found: 266.1353, calculated mass for c
15
h
18
f2no
[m h
]: 266.1351.实施例18：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ad，结构式如下式：；（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ad的合成方法如下：按（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n
‑
叔丁基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2d）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n
‑
叔丁基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2d）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80 ℃下反应12小时，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol n
‑
叔丁基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2d）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12小时；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行梯度柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:60~1:30），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ad，产率为48%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.38 （d, j = 6.7 hz, 2h）, 7.33
‑
7.24 （m, 3h）, 6.98 （dd, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 6.30 （dt, j = 16.2, 11.5 hz, 1h）, 6.12 （s, 1h）, 1.34 （s, 9h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.03 （t, j = 29.3 hz）, 136.34 （t, j = 9.6 hz）, 134.40, 129.58, 128.90, 127.56, 119.33 （t, j = 25.1 hz）, 114.24 （t, j = 250.6 hz）, 52.17, 28.55. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.06~
‑
102.14 （m, 2f） hrms(esi): mass found: 276.1174, calculated mass for c
14
h
17
f2nona
[m na
]: 276.1170。
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，属于医药中间体及有机合成技术领域。
背景技术：
2.偕二氟烯丙基结构单元普遍存在于生物活性分子中，氟的特殊性质赋予了它们某些药物的特性，包括增强亲脂性和代谢稳定性等，使其能够成为潜在的候选药物（hagmann, w. k. j. med. chem. 2008, 51, 4359.）。过渡金属催化的偶联反应是构建碳碳键最有效的方法之一，能够被广泛的应用于复杂药物和天然产物的合成（nicolaou, k. c., bulger, p. g., sarlah, d. angew. chem. int. ed. 2005, 44, 4442; dounay, a. b., overman, l. e. chem. rev. 2003, 103, 2945; graening, t., schmalz, h.
‑
g. angew. chem. int. ed. 2003, 42, 2580; nicolaou, k. c., bulger, p. g., sarlah, d. angew. chem. int. ed. 2005, 44, 4490; magano, j., dunetz, j. r. chem. rev. 2011, 111, 2177.），目前构建偕二氟烯丙基化合物主要依赖这种方式，特别是过渡金属催化氧化还原中性的交叉偶联反应（q.
‑
q. min, z. yin, z. feng, w.
‑
h. guo, x. zhang, j. am. chem. soc. 2014, 136, 1230; y.
‑
t. he, q. wang, l.
‑
h. li, x.
‑
y. liu, p.
‑
f. xu, y.
‑
m. liang, org. lett. 2015, 17, 5188.）。
3.然而这些合成方法很大程度上存在一些缺点，例如需要敏感的有机金属试剂亦或是需要昂贵的过渡金属作为催化剂，相比之下还原偶联反应因其避免使用不稳定有机金属试剂而得到了迅速发展（weix, d. j. acc. chem. res. 2015, 48, 1767.; poremba, k. e.; dibrell, s. e.; reisman, s. e. acs catal. 2020, 10, 8237.; liu, j.; ye, y.; sessler, j. l.; gong, h. acc. chem. res. 2020, 53, 1833.），使用该方式构建偕二氟烯丙基化合物具有操作简单、步骤经济等特点，不过目前这种方法由于使用当量过渡金属cu而存在一定的局限性。
技术实现要素：
4.针对现有技术中合成偕二氟烯丙基化合物的问题，本发明提供了一种高效的（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，该方法使用贱金属作为催化剂合成偕二氟烯丙基化合物，本发明方法是将（e）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂a、催化剂b、配体、添加剂加入溶剂中得到反应体系，在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h，然后加入2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂，继续在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，再分离提纯即得（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物。
5.所述反应体系中（e）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂a、催化剂b、配体、添加剂、溶剂的摩尔比为1:（1~4）:（1~4）:（0.05~0.3）:（0.01~0.1）:（0.1~0.3）:（1~4）:（10~100），其中2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物首次添加量为总摩尔量的
25~75%，还原剂的首次添加量为总摩尔量的25~75%。
6.所述催化剂a为氯化亚铁、氯化铁、醋酸亚铁、草酸亚铁、乙酰丙酮亚铁或三氟甲磺酸铁。
7.所述催化剂b为碘化亚铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮镍、溴化镍、双（乙腈）二氯化钯或双（二亚芐基丙酮）钯。
8.所述还原剂为锰、锌、镁、锰、铁或铟。
9.所述配体为三苯基膦、4，5
‑
双二苯基膦
‑
9，9
‑
二甲基氧杂蒽、2
‑
二环己基膦
‑2’
，4’，6
’‑
三异丙基联苯、2
‑
二环己基膦
‑2’
，6
’‑
二甲氧基联苯或双（二苯基膦）甲烷。
10.所述添加剂为氯化镁、氯化铵、碘化钠、溴化钾、氟化钾或氯化锂。
11.所述溶剂为甲苯、乙腈、1，4
‑
二氧六环、n，n
‑
二甲基甲酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
12.所述保护气氛为氩气或氮气。
13.本发明合成的（e）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物包括（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯、（e）
‑4‑
（萘
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯、（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n，n
‑
二丙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑4‑
苯基
‑1‑
（吡咯烷
‑1’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯
‑1‑
酮、（e）
‑4‑
苯基
‑1‑
（哌啶
‑1’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯
‑1‑
酮、（e）
‑4‑
苯基
‑1‑
（吗啉
‑4’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯
‑1‑
酮、（e）
‑
n
‑
正戊基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n
‑
环己基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑
n
‑
苄基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺、（e）
‑2‑
（3
’‑
苯基
‑1’
，1
’‑
二氟烯丙基）苯并[d]恶唑、（e）
‑5‑
甲基
‑2‑
（3
’‑
苯基1’，1
’‑
二氟烯丙基）苯并[d]恶唑、（e）
‑2‑
（3
’‑
苯基1’，1
’‑
二氟烯丙基）
‑5‑
氯苯并[d]恶唑。
[0014]
本发明的有益效果：本发明以（e）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物为原料，在铁/钯共催化剂的协同催化下发生还原偶联反应，生成（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物。本发明所合成的（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物含有偕二氟烯丙基结构单元，可作为潜在的候选药物，亦可为引入偕二氟烯丙基提供一种全新的方式。
具体实施方式
[0015]
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容；实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
[0016]
实施例1：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3aa，结构式如下：；（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3aa的合成方法如下：按（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80 ℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3aa，产率为61%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.37 （dd, j = 7.8, 1.5 hz, 2h）, 7.32
‑
7.25 （m, 3h）, 7.00 （dt, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 6.23 （dt, j = 16.2, 11.4 hz, 1h）, 4.27 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.28 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.06 （t, j = 34.9 hz）, 136.95 （t, j = 9.4 hz）, 134.17, 129.79, 128.97, 127.57, 118.88 （t, j = 25.0 hz）, 112.86 （t, j = 248.5 hz）, 63.28, 14.08. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.23 （dd, j = 11.4, 2.5 hz, 2f）.实施例2：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ba，的结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ba的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1b）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔
比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1b）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ba，产率为67%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.34 （d, j = 8.1 hz, 2h）, 7.18 （d, j = 7.9 hz, 2h）, 7.04 （dt, j = 16.2, 2.3 hz, 1h）, 6.25 （dt, j = 16.2, 11.5 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 2.36 （s, 3h）, 1.36 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.16 （t, j = 35.0 hz）, 140.01, 136.85 （t, j = 9.4 hz）, 131.42, 129.67, 127.52, 117.77 （t, j = 25.0 hz）, 112.99 （t, j = 248.4 hz）, 63.22, 21.49, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.02 （dd, j = 11.5, 2.1 hz, 2f）.实施例3：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ca，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ca的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1c）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1c）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得
nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.27 （t, j = 35.2 hz）, 160.87, 136.43 （t, j = 9.5 hz）, 129.06, 126.90, 116.41 （t, j = 25.0 hz）, 114.34, 113.10 （t, j = 248.2 hz）, 63.21, 55.50, 14.12. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.72 （dd, j = 11.4, 2.5 hz, 2f）.实施例5：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ea，的结构式如下式：；（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ea的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1e）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1e）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ea，产率为50%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.22 （t, j = 7.9 hz, 1h）, 6.98 （dd, j = 10.0, 5.4 hz, 2h）, 6.89 （s, 1h）, 6.83 （dd, j = 8.2, 2.3 hz, 1h）, 6.22 （dt, j = 16.1, 11.4 hz, 1h）, 4.28 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 3.75 （s, 3h）, 1.29 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.04 （t, j = 34.9 hz）, 159.98, 136.89 （t, j = 9.4 hz）, 135.55, 129.99, 120.18, 119.19 （t, j = 25.0 hz）, 115.48, 112.81 （t, j = 248.6 hz）, 112.66, 63.30, 55.42, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.30 （dd, j = 11.4, 2.4 hz, 2f）.实施例6：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3fa，结构式如下式：
（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3fa的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1f）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1f）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（2
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3fa，产率为50%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.35 （dd, j = 7.6, 1.1 hz, 1h）, 7.29 （dt, j = 16.3, 2.4 hz, 1h）, 7.26
‑
7.22 （m, 1h）, 6.88 （t, j = 7.5 hz, 1h）, 6.82 （d, j = 8.3 hz, 1h）, 6.33 （dt, j = 16.3, 11.5 hz, 1h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.28 （t, j = 35.1 hz）, 157.83, 132.32 （t, j = 9.9 hz）, 130.92, 128.46, 123.03, 120.75, 119.36 （t, j = 24.8 hz）, 113.19 （t, j = 248.2 hz）, 111.13, 63.14, 55.53, 14.07. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.92 （dd, j = 11.6, 2.5 hz, 2f）.实施例7：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ga，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ga的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
氟苯基）
‑2‑
溴乙烯（1g）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比
为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
氟苯基）
‑2‑
溴乙烯（1g）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
氟苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3ga，产率为59%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.46
‑
7.40 （m, 2h）, 7.09
‑
7.00 （m, 3h）, 6.23 （dt, j = 16.2, 11.3 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.2 hz, 2h）, 1.36 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.01 （t, j = 34.9 hz）, 163.59 （d, j = 250.1 hz）, 135.74 （t, j = 9.5 hz）, 130.40 （d, j = 3.2 hz）, 129.39 （d, j = 8.4 hz）, 118.64 （td, j = 25.0, 2.2 hz）, 116.06 （d, j = 21.9 hz）, 112.75 （t, j = 248.6 hz）, 63.33, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.24 （dd, j = 11.4, 2.0 hz, 2f）,
ꢀ‑
110.86 （s, 1f）.实施例8：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ha，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ha的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1h）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1h）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ha，产率为68%；
反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.38 （d, j = 8.6 hz, 2h）, 7.36
‑
7.32 （m, 2h）, 7.03 （dt, j = 16.2, 2.4 hz, 1h）, 6.29 （dt, j = 16.2, 11.4 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.37 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.88 （t, j = 34.7 hz）, 135.66 （t, j = 9.4 hz）, 135.60, 132.65, 129.18, 128.78, 119.47 （t, j = 25.0 hz）, 112.65 （t, j = 248.8 hz）, 63.35, 14.06. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.36 （dd, j = 11.3, 2.4 hz, 2f）.实施例9：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ia，结构式如下式：（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ia的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（3
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1i）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（3
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1i）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（3
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ia，产率为58%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.44 （s, 1h）, 7.36
‑
7.28 （m, 3h）, 7.02 （dt, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 6.32 （dt, j = 16.2, 11.3 hz, 1h）, 4.36 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.37 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.82 （t, j = 34.7 hz）, 135.97, 135.57 （t, j = 9.4 hz）, 134.96, 130.23, 129.71, 127.38, 125.85, 120.40 （t, j = 25.0 hz）, 112.53 （t, j = 248.9 hz）, 63.40, 14.08. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.58 （dd, j = 11.3, 2.4 hz, 2f）.
实施例10：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ja，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ja的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（2
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1j）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（2
’‑
氯苯基）
‑2‑
溴乙烯（1j）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（2
‑
氯苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ja，产率为63%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.56 （dd, j = 7.0, 2.4 hz, 1h）, 7.50 （dt, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 7.43
‑
7.38 （m, 1h）, 7.32
‑
7.25 （m, 2h）, 6.32 （dt, j = 16.2, 11.1 hz, 1h）, 4.37 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.38 （t, j = 7.1 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.82 （t, j = 34.6 hz）, 134.41, 133.28 （t, j = 9.7 hz）, 132.46, 130.71, 130.17, 127.47, 127.22, 121.59 （t, j = 25.2 hz）, 112.60 （t, j = 248.8 hz）, 63.38, 14.09. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.18 （dd, j = 11.1, 2.6 hz, 2f）.实施例11：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ka，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ka的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
溴苯基）
‑2‑
溴乙烯（1k）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚
铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
溴苯基）
‑2‑
溴乙烯（1k）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
溴苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3ka，产率为54%；反应方程式如下：产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.50 （d, j = 8.5 hz, 2h）, 7.31 （d, j = 8.4 hz, 2h）, 7.02 （dd, j = 16.2, 2.3 hz, 1h）, 6.30 （dt, j = 16.2, 11.3 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.37 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.85 （t, j = 34.7 hz）, 135.74 （t, j = 9.4 hz）, 133.08, 132.15, 129.03, 123.90, 119.59 （t, j = 25.0 hz）, 112.63 （t, j = 248.8 hz）, 63.36, 14.07. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.40 （dd, j = 11.3, 2.4 hz, 2f）.实施例12：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3la，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3la的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1l）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑1‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑2‑
溴乙烯（1l）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:20），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（4
’‑
氰基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸酯3la，产率为62%；
nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
103.03 （dd, j = 11.4, 2.3 hz, 2f）.实施例14：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3na，结构式如下式：；（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3na的合成方法如下：按（e）
‑1‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑2‑
溴乙烯（1n）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑2‑
溴乙烯（1n）、0.4mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0ml乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为石油醚；收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
（噻吩
‑2’‑
基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯3na，产率为24%反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.32 （d, j = 5.1 hz, 1h）, 7.19 （dt, j = 15.9, 2.4 hz, 1h）, 7.15 （d, j = 3.5 hz, 1h）, 7.02 （dd, j = 5.1, 3.6 hz, 1h）, 6.11 （dt, j = 15.9, 11.5 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 1.36 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.95 （t, j = 35.0 hz）, 139.02, 129.92 （t, j = 10.0 hz）, 129.62, 127.97, 127.44, 117.60 （t, j = 25.2 hz）, 112.56 （t, j = 248.7 hz）, 63.33, 14.10. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.99 （dd, j = 11.6, 2.2 hz, 2f）.实施例15：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯3oa，结构式如下式：；（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯3oa的合成方法如下：按（e）
‑2‑
苯基
‑1‑
溴
‑1‑
丙烯（1o）、2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:
2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑2‑
苯基
‑1‑
溴
‑1‑
丙烯（1o）、0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol 2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸乙酯（2a）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:100），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
戊烯酸乙酯3oa，产率为67%反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.41 （dt, j = 4.0, 2.2 hz, 2h）, 7.39
‑
7.32 （m, 3h）, 5.92 （td, j = 14.0, 1.2 hz, 1h）, 4.35 （q, j = 7.1 hz, 2h）, 2.26 （td, j = 2.6, 1.3 hz, 3h）, 1.35 （t, j = 7.2 hz, 3h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 164.41 （t, j = 35.2 hz）, 147.85 （t, j = 7.2 hz）, 141.61, 128.82, 128.61, 126.14, 118.77 （t, j = 26.8 hz）, 113.12 （t, j = 248.3 hz）, 63.14, 17.46, 14.07. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
97.68 （dd, j = 14.0, 2.7 hz, 2f）.实施例16：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ab，结构式如下式：；（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ab的合成方法如下：按（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n,n
‑
二乙基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2b）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4mmol （e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n,n
‑
二乙基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2b）、0.4mmol 锰、0.04mmol 氯化亚铁、0.004mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80℃下反应12h，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol n,n
‑
二乙基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2b）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80℃下反应12h；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行梯度柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:60~1:30），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑
n，n
‑
二乙基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ab，产率为60%；
161.78 （t, j = 29.8 hz）, 135.46 （t, j = 9.7 hz）, 134.42, 129.51, 128.89, 127.45, 120.55 （t, j = 24.8 hz）, 115.47 （t, j = 248.6 hz）, 47.16 （t, j = 5.2 hz）, 44.55, 26.44, 25.72, 24.48. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
94.94 （dd, j = 10.4, 1.2 hz, 2f） hrms(esi): mass found: 266.1353, calculated mass for c
15
h
18
f2no
[m h
]: 266.1351.实施例18：本实施例（e）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物为（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ad，结构式如下式：；（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ad的合成方法如下：按（e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n
‑
叔丁基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2d）、锰、氯化亚铁、双（二亚芐基丙酮）钯、2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、碘化钠、乙腈的摩尔比为1:2:2:0.1:0.01:0.23:2:96的比例，在充满氩气的手套箱中依次将0.4 mmol （e）
‑1‑
苯基
‑2‑
溴乙烯（1a）、n
‑
叔丁基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2d）、0.4 mmol 锰、0.04 mmol 氯化亚铁、0.004 mmol 双（二亚芐基丙酮）钯、0.092 mmol 2
‑
二环己基膦
‑2’
,4’,6
’‑
三异丙基联苯、0.8 mmol 碘化钠、2.0 ml 乙腈加入到事先火焰烘枪干燥的杨氏管中，在温度为80 ℃下反应12小时，而后在充满氩气的手套箱中向杨氏管中补加0.4 mmol n
‑
叔丁基
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酰胺（2d）、0.4 mmol 锰，继续在温度为80 ℃下反应12小时；将反应体系冷却到室温，45℃减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗产品再进行梯度柱层析（200~300目硅胶），柱层析的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯与石油醚的体积比1:60~1:30），收集洗脱液，45℃减压蒸馏即得（e）
‑
n
‑
叔丁基
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酰胺3ad，产率为48%；反应方程式如下：；产物的表征数据如下：1h nmr （600 mhz, cdcl3） δ 7.38 （d, j = 6.7 hz, 2h）, 7.33
‑
7.24 （m, 3h）, 6.98 （dd, j = 16.2, 2.5 hz, 1h）, 6.30 （dt, j = 16.2, 11.5 hz, 1h）, 6.12 （s, 1h）, 1.34 （s, 9h）. 13
c nmr （151 mhz, cdcl3） δ 163.03 （t, j = 29.3 hz）, 136.34 （t, j = 9.6 hz）, 134.40, 129.58, 128.90, 127.56, 119.33 （t, j = 25.1 hz）, 114.24 （t, j = 250.6 hz）, 52.17, 28.55. 19
f nmr （471 mhz, cdcl3） δ
ꢀ‑
102.06~
‑
102.14 （m, 2f） hrms(esi): mass found: 276.1174, calculated mass for c
14
h
17
f2nona
[m na
]: 276.1170。
再多了解一些
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