一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法与流程

一种多拉司琼关键中间体hqo的合成方法
技术领域
1.本发明属于化工领域，具体涉及一种多拉司琼关键中间体hqo的合成方法。


背景技术：

2.专利us2007203219a1，ep03399669a1提供了多拉司琼甲磺酸盐的制备方法，其中涉及到关键中间体hqo的合成，其合成路线为：
[0003][0004]
具体的合成方法为：将pah在无水四氢呋喃中与叔丁醇钾反应，然后进行酸化，取酸水溶液回流6
‑
14h，酸水碱化后用乙酸乙酯或者二氯甲烷进行萃取，旋干后得到。
[0005]
上述合成方法的缺点是：在酸水回流过程中产生大量的沥青状物质，这给生产上带来了两大缺陷：1)沥青状物质会粘附于搅拌桨上，容易损坏设备；2)沥青状物质实际上是一种杂质，导致hqo的收率降低，仅30
‑
57％。


技术实现要素：

[0006]
本发明的发明目的是解决上述问题，提供一种多拉司琼关键中间体hqo的合成方法，减少沥青状物质的产生，提高hqo的收率。
[0007]
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种多拉司琼关键中间体hqo的合成方法，包括如下步骤：
[0008]
s1、将pah在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成pah
‑
1；
[0009]
s2、将含pah
‑
1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40
‑
50℃下搅拌1
‑
2h已生成pah
‑
2；
[0010]
s3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液ph至8
‑
10；
[0011]
s4、保持ph 8
‑
10条件下，将反应液于80
‑
100℃反应6
‑
12h，以生成pah
‑
3，同时pah
‑
3进行水解脱羧，得到hqo。
[0012]
其中，所述hqo的合成路线如下式：
[0013][0014]
其中，所述的多拉司琼关键中间体hqo的合成方法的详细步骤为：
[0015]
1)向装有pah的反应釜中，加入甲苯，搅拌，升温至回流；回流分水3
‑
6h，停止加热，循环水降温至50℃以下；向反应釜中加入叔丁醇钾，氮气置换釜内空气2
‑
5次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到tlc监控至原料点消失；
[0016]
2)停止加热，循环水降温至室温，加入盐酸萃取1
‑
3次，tlc监控至有机相中无产物；合并水相，于40
‑
50℃搅拌1
‑
2h；
[0017]
3)用饱和氢氧化钠调节ph至8
‑
10；
[0018]
4)加热至回流反应6
‑
12h，反应液冷却至室温后，减压蒸馏至有固体析出；将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷30
‑
50l萃取6
‑
10次，tlc监控至水相无产物；合并有机相，有机相在40
‑
45℃减压浓缩至干，得到产物hqo，收率60
‑
80％。
[0019]
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
[0020]
本发明将pah用叔丁醇钾进行处理，生成pah
‑
1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成pah
‑
2后，立刻将反应条件从酸水(ph约为1)调成碱性(ph8
‑
9)，在此条件下回流6
‑
12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到hqo，整个过程中无沥青状物质生成，并且hqo的收率可以提高至60
‑
80％。
具体实施方式
[0021]
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
[0022]
本发明提供一种多拉司琼关键中间体hqo的合成方法，包括如下步骤：
[0023]
s1、将pah在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成pah
‑
1；
[0024]
s2、将含pah
‑
1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40
‑
50℃下搅拌1
‑
2h已生成pah
‑
2；
[0025]
s3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液ph至8
‑
10；
[0026]
s4、保持ph 8
‑
10条件下，将反应液于80
‑
100℃反应6
‑
12h，以生成pah
‑
3，同时pah
‑
3进行水解脱羧，得到hqo。
[0027]
所述hqo的合成路线如下式：
[0028][0029]
上述的合成过程会经历3个过渡态，分别为pah
‑
1，pah
‑
2，pah
‑
3，最后才脱羧变为hqo。在这三个过渡态中，将pah用叔丁醇钾处理变成pah
‑
1后，酸性水溶液有利于第二个过渡态pah
‑
2的形成，对于后续反应是不利的，另外，由于酸性环境中碳正离子的存在，使得反应发生大量不可控的副反应。基于此，本发明将pah用叔丁醇钾进行处理，生成pah
‑
1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成pah
‑
2后，立刻将反应条件从酸水(ph约为1)调成碱性(ph8
‑
9)，在此条件下回流6
‑
12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到hqo，整个过程中无沥青状物质生成。
[0030]
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术方案。
[0031]
实施例(采用本发明的合成方法)：
[0032]
向装有pah 9.5kg的100l反应釜中，加入73.20kg甲苯，搅拌，升温至回流。回流分水约4h。停止加热，循环水降温至50℃以下。向反应釜中加入叔丁醇钾4.65kg，氮气置换釜内空气3次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到tlc监控至原料点消失。停止加热，循环水降温至室温，加入6mol/l盐酸萃取2次，tlc监控至有机相中无产物。合并水相，于40
‑
50℃搅拌1
‑
2h。用饱和氢氧化钠调节ph至8
‑
10，加热至回流反应6
‑
12h，反应釜中无沥青状物体产生。反应液冷却至室温后，将反应液转移至另一反应釜中，减压蒸馏至有固体析出。将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷40l萃取8次，tlc监控至水相几乎无产物。合并有机相，有机相在40
‑
45℃减压浓缩至干，得到3.4kg的hqo，收率70.4％。
[0033]
对照例(采用现有的合成方法)：
[0034]
向装有pah 4.0g的100ml反应瓶中，加入无水四氢呋喃60ml，叔丁醇钾1.78g搅拌，升温至回流。回流反应约2h，期间蒸除四氢呋喃约30ml。停止加热，降温至5
‑
10℃，加入水20ml，乙醚20ml，萃取，保留水层，有机层用水5ml萃取一次。水层用6.5ml浓盐酸酸化，升温至回流，回流6h，期间产生大量沥青状物质，粘附于搅拌杆上于瓶壁上。降温至室温，加入氢氧化钠固体调节溶液的ph至8.0
‑
8.5，加入乙酸乙酯萃取至水层无产物。合并有机相，有机相在40
‑
45℃减压浓缩至干，得到1.2g的hqo，收率52.6％。
[0035]
由实施例和对照例的结果可知：采用现有的合成方法的对照例中产生大量沥青状
物质，且hqo的收率仅为52.6％；采用本发明的合成方法的实施例中，没有产生沥青状物质，且hqo的收率达到70.4％。
[0036]
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。