艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物、晶型及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物， 该复合物的晶型及其制备方法和应用。


背景技术：

[0002]9‑
[(r)
‑2‑
[[(s)
‑
[[[1
‑
(异丙氧基羰基)
‑1‑
甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙 基]腺嘌呤半富马酸复合物(式i)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦(p mpa)的前药。pmpa结构类似天然核苷单磷酸，在体内迅速转化为活性代谢产 物pmpa二磷酸(pmpapp)；pmpapp与天然5
′
三磷酸脱氧腺苷竞争，掺入到病 毒dna链中，但由于pmpapp缺乏3
′
oh基团，无法再进行5
′
,3
′
磷酸二酯键偶联， 从而导致dna链延长受阻，最终阻断病毒的复制。研究证明pmpa具有抗人免疫 缺陷病毒(hiv)和乙型肝炎病毒(hbv)活性。
[0003]
但pmpa含有磷酸基团，在生理ph条件下通常带负电荷而极性太强不易通过 生物膜，导致该类药物口服生物利用度差、组织分布系数低，并且具有一定的肾 毒性。因此在开发该类药物时，需要运用前药原理将磷酸基团的负电荷掩蔽，消 除该类药物的不足。吉利德公司开发的pmpa的双酯前药，富马酸pmpa二吡伏 酯(tenofovirdisoproxilfumarate,tdf)分别于2001年被美国食品药品管理局(fda) 批准用于治疗hiv感染。
[0004]
tdf在一定程度上显著改善了pmpa的药代动力学属性，但它在体内还是很 快被血浆中广泛存在的非特异性酯酶水解，尤其是在肠黏膜上皮细胞碳酸酯酶作 用下迅速水解释放出pmpa。血浆中高浓度pmpa由于其膜透过性差而被迅速排 出体外，难以在感染部位保持足够的浓度；此外，pmpa是肾近端小管上皮细胞有 机阴离子转运体(hoat)的底物，血浆中高浓度pmpa易在肾近端小管上皮细胞 中累积，造成一定的肾毒性风险。
[0005]
而新一代的单磷酰胺单酯类前药克服了上述tdf的缺点，在血浆中很稳定， 不易被酯酶水解；但被吸收进入细胞内；立即在丝氨酸蛋白酶(cathepsina)以及 体内特异性酰胺酶的作用下转化为pmpa，因此有更好的组织透过性及淋巴组织和 细胞靶向性。吉利德公司开发的单磷酰胺单酯类前药gs7340与30倍剂量的tdf 相比，还具有更强的抗病毒能力和更好的安全性。
[0006]9‑
[(r)
‑2‑
[[(s)
‑
[[[1
‑
(异丙氧基羰基)
‑1‑
甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙 基]腺嘌呤半富马酸复合物(式i)和gs7340一样，在细胞内都会释放出活性成分 pmpa。9
‑
[(r)
‑2‑
[[(s)
‑
[[[1
‑
(异丙氧基羰基)
‑1‑
甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基] 丙基]腺嘌呤半富马酸复合物(式i)由于吸收和分布上优势，将比tdf等前药更 为有效地发挥其活性成分pmpa的药效，作为最有潜力的新一代pmpa前药造福 于广大患者。
[0007]
鉴于药物晶型的研究对于化合物在临床研究中具有重要意义，也为了改善产 物的溶解度及固体稳定性，降低储存成本，延长产品周期，同时提高产物生物利 用度，本发明对艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐及其晶型进行了全面的研究。


技术实现要素：

[0008]
发明人发现了艾美酚胺替诺福韦与富马酸按照摩尔比2:1存在的一种复合物。 通过深入研究，发现了这种复合物的晶型。在药用开发方面，这种复合物比艾美 酚胺替诺福韦或富马酸形成的盐更具有优势。
[0009]
本发明提供了式i化合物9
‑
[(r)
‑2‑
[[(s)
‑
[[[1
‑
(异丙氧基羰基)
‑1‑
甲基]乙基]氨基] 苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤与富马酸按照摩尔比2:1形成的复合物，此复合 物我们称之为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物。
[0010][0011]
另一方面，本发明提供的艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物可以通过核磁和 含量滴定的方式予以证实。在不同溶剂中或不同的条件下将复合物重结晶，会得 到4种晶型，分别是晶型a、晶型b、晶型c和晶型d。这四种晶型通过核磁和 含量滴定的方式证实晶体中艾美酚胺替诺福韦与富马酸摩尔比为2:1。
[0012]
本发明所述的艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物存在形式为结晶态或无定形。
[0013]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ 为5.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在7.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在13.0
±
0.2
°
处 具有衍射峰，或者在15.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.9
±
0.2
°
处具有衍射峰， 或者在22.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在25.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在10.2
±
0.2
°ꢀ
处具有衍射峰，优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6 处，或者3～7处，更优选包含其中任意4处、6处或8处；
[0014]
或者，
[0015]
晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°ꢀ
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步 还可以包含位于2θ为15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
中的 至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，
[0016]
5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
；
[0017]
7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
；
[0018]
5.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
；
[0019]
5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
；
[0020]
7.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；
[0021]
13.0
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
；
[0022]
5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
；
[0023]
5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；
[0024]
7.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
；
[0025]
13.0
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
；
[0026]
5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
；
[0027]
7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
；
[0028]
5.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
；
[0029]
5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
；
[0030]
5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
；
[0031]
7.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
；
[0032]
13.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
；
[0033]
5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；
[0034]
5.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
；
[0035]
7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
；
[0036]
或者，
[0037]
晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、 16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
和29.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍 射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包 含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；例如，
[0038]
10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
；
[0039]
10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0040]
17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0041]
10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0042]
10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
；
[0043]
16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0044]
10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0045]
10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
；
[0046]
10.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
；
[0047]
或者，
[0048]
晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、1 5.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0. 2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
和29.2
±
0.2
°
处具有衍射峰， 优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰，例如，
[0049]
5.1
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
；
[0050]
7.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
；
[0051]
13.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
；
[0052]
15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
；
[0053]
20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
；
[0054]
22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0055]
5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
；
[0056]
7.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
；
[0057]
13.0
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0058]
15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
；
[0059]
20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0060]
22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
；
[0061]
5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
；
[0062]
7.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0063]
13.0
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
；
[0064]
15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0065]
20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
；
[0066]
22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
；
[0067]
5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、 10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
；
[0068]
7.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、 16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0069]
13.0
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、 17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
；
[0070]
15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
；
[0071]
20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、 16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0072]
22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
；
[0073]
5.1
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、 25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
；
[0074]
7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、 10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
；
[0075]
13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、 10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0076]
15.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
；
[0077]
20.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、 16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0078]
22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、 17.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
。
[0079]
进一步优选的，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其dsc图 谱基本如图1a所示，其tga图谱如图1b所示，其1hnmr图谱如图1c所示。
[0080]
更进一步优选的，所述晶型a的dsc图谱在92℃附近有一个吸热峰，所述晶 型a的tga图谱在分解前基本无失重，所述晶型a的1hnmr图结果显示为半富 马酸复合物。
[0081]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ 为4.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在6.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在7.7
±
0.2
°
处具 有衍射峰，
或者在13.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在15.4
±
0.2
°
处具有衍射峰， 或者在22.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在23.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在26.7
±
0. 2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者 3～6处，或者3～8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处；
[0082]
或者，
[0083]
晶型b的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
中的 一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可 以包含位于2θ为26.7
±
0.2、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
中的 至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，
[0084]
4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
；
[0085]
6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
；
[0086]
4.4
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
；
[0087]
4.4
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0088]
6.6
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0089]
7.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0090]
4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
；
[0091]
4.4
±
0.2
°
、26.7
±
0.2、4.9
±
0.2
°
；
[0092]
6.6
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0093]
7.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0094]
4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0095]
6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0096]
4.4
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0097]
4.4
±
0.2
°
、26.7
±
0.2、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0098]
6.6
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0099]
7.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0100]
4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、26.7
±
0.2、4.9
±
0.2
°
；
[0101]
6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0102]
4.4
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0103]
4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0104]
晶型b的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和22.8
±
0.2
°
中的一处或多处衍 射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包 含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；例如，
[0105]
4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0106]
10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0107]
13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0108]
4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0109]
10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0110]
13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；
[0111]
4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；
[0112]
4.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
；
[0113]
10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
；
[0114]
或者，
[0115]
晶型b的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13. 0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和22.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，优 选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰，例如，
[0116]
4.4
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
；
[0117]
6.6
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
；
[0118]
7.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0119]
15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0120]
22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0121]
23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0122]
4.4
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
；
[0123]
6.6
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0124]
7.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0125]
13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0126]
15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0127]
22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0128]
4.4
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0129]
6.6
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0130]
7.7
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0131]
13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0132]
15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0133]
22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0134]
4.4
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、 4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0135]
6.6
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0136]
7.7
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0137]
13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、 10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0138]
15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、1 3.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0139]
22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、 17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0140]
4.4
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、 23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0141]
6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、 26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0142]
7.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、 4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0143]
13.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、 10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0144]
15.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；
[0145]
、22.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、 17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
。
[0146]
进一步优选的，晶型b的x
‑
射线粉末衍射图谱基本如图2所示，其dsc图谱 基本如图2a所示，其tga图谱如图2b所示，其1hnmr图谱如图2c所示。
[0147]
更进一步优选的，所述晶型b的dsc图谱在95℃附近有一个吸热峰，所述晶 型b的tga图谱在分解前基本无失重，所述晶型b的1hnmr图结果显示为半富 马酸复合物。
[0148]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ 为5.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在7.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在13.1
±
0.2
°
处 具有衍射峰，或者在14.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.1
±
0.2
°
处具有衍射峰， 或者在20.5
±
0.2处具有衍射峰，或者在21.0
±
0.2处具有衍射峰，或者在22.2
±
0.2 处具有衍射峰，优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～ 6处，或者3～8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处；
[0149]
或者，
[0150]
晶型c的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
中的 一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可 以包含位于2θ为14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
中 的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，
[0151]
5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
；
[0152]
7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
；
[0153]
5.0
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
；
[0154]
5.0
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
；
[0155]
7.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
；
[0156]
13.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
；
[0157]
5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
；
[0158]
5.0
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
；
[0159]
7.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
；
[0160]
13.1
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
；
[0161]
5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
；
[0162]
7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
；
[0163]
5.0
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
；
[0164]
5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
；
[0165]
7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
；
[0166]
5.0
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
；
[0167]
5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
；
[0168]
5.0
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
；
[0169]
7.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
；
[0170]
13.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
；
[0171]
晶型c的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为9.7
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、 11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
和19.8
±
0.2
°
中的一处或多处衍 射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包 含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；例如，
[0172]
9.7
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
；
[0173]
10.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
；
[0174]
11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
；
[0175]
9.7
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
；
[0176]
10.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
；
[0177]
11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
；
[0178]
9.7
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
；
[0179]
10.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
；
[0180]
9.7
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
；
[0181]
或者，
[0182]
晶型c的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、1 4.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0. 2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和22.8
±
0.2
°
处具有衍射峰， 优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰，例如，
[0183]
5.0
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0184]
7.8
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0185]
13.1
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0186]
14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
；
[0187]
18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0188]
20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0189]
5.0
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
；
[0190]
7.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0191]
13.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0192]
14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0193]
18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0194]
20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0195]
5.0
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
；
[0196]
7.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0197]
13.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0198]
14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
；
[0199]
18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0200]
20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0201]
5.0
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、 10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0202]
7.8
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0203]
13.1
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、 17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0204]
14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、 10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0205]
18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0206]
20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、 17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0207]
5.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、 21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；
[0208]
7.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、 26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
；
[0209]
13.1
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4. 9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
；
[0210]
14.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、 10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
；
[0211]
18.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、 13.3
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；
[0212]
20.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、4.9
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、 17.0
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
。
[0213]
进一步优选的，晶型c的x
‑
射线粉末衍射图谱基本如图3所示，其dsc图谱 基本如图3a所示，其1hnmr图谱如图3b所示。
[0214]
更进一步优选的，所述晶型c的dsc图谱在83℃附近有一个吸热峰，所述晶 型c的1hnmr图结果显示为半富马酸复合物。
[0215]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ 为4.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在6.9
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在7.8
±
0.2
°
处具 有衍射峰，或者在13.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在14.4
±
0.2处具有衍射峰，或 者在20.4
±
0.2处具有衍射峰，或者在22.1
±
0.2处具有衍射峰，或者在25.0
±
0.2处 具有衍射峰，优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6 处，或者3～8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。
[0216]
本发明提供的晶型d，晶型d的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为4.8
±
0.2
°
、
[0217]
6.9
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
和13.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选的，还包含在2θ
°
为1 4.4
±
0.2、20.4
±
0.2、22.1
±
0.2和25.0
±
0.2处有特征峰，更优选的，还包含在2θ为9. 3
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、 20.9
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、 28.7
±
0.2
°
和29.3
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0218]
进一步优选的，其x
‑
射线粉末衍射图谱基本如图4所示，其dsc图谱基本如 图4a所示，其1hnmr图谱如图4b所示。
[0219]
更进一步优选的，所述晶型d的dsc图谱在84℃附近有一个吸热峰，所述晶 型d的1hnmr图结果显示为半富马酸复合物。
[0220]
另一方面，本发明提供了一种制备半富马酸复合物的创新方法：根据单富马 酸盐的结构特点，引入与单富马酸盐等摩尔的游离碱，与单富马酸盐上裸露的羧 基进行反应制备半富马酸盐。基于此，本发明提供了晶型a和晶型b的制备方法。
[0221]
艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备方法，包括如下步骤：
[0222]
①
一定温度条件下将艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和艾美酚胺替诺福韦游离 碱与溶剂混合；
[0223]
②
向上述溶液体系添加反溶剂，使其析晶；
[0224]
③
搅拌、过滤、收集固体，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a。
[0225]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备方法，步骤
①
所述的温 度条件为55～70℃，优选60～65℃，最优选65℃；艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐与 艾美酚胺替诺福韦游离碱的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1.1～1:2，最优选1:1.2～1:1.5； 艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐与艾美酚胺替诺福韦游离碱组成的混合物与溶剂的 质量体积比为1g:2ml～1g:8ml，优选1g:3ml～1g:6ml，最优选1g:4ml；溶剂选自环 醚，优选四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中的一种，最优选四氢呋喃； 反应时间为1～6h，优选2～5h，最优选2～3h。
[0226]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备方法，步骤
②
反溶剂选 自脂肪醚或烷烃，优选甲基叔丁基醚、异丙醚和正庚烷中的一种，最优选异丙醚； 反溶剂的用量为步骤
①
溶剂用量的2～7倍，优选3～6倍，最优选4～5倍。
[0227]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备方法，步骤
③
搅拌时间 为5～24h，优选8～20h，最优选10～18h。
[0228]
另一方面，艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的制备方法，包括如下 步骤：
[0229]
①
一定温度条件下将艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和艾美酚胺替诺福韦游离 碱与溶剂混合；
[0230]
②
向上述溶液体系添加反溶剂，使其析晶；
[0231]
③
搅拌、过滤、收集固体，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b。
[0232]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的制备方法，步骤
①
温度条件 为0～50℃，优选10～40℃，最优选20～30℃；艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐与艾美 酚胺替诺福韦游离碱的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1.1～1:2，最优选1:1.2～1:1.5；艾 美酚胺替诺福韦单富马酸盐与艾美酚胺替诺福韦游离碱组成的混合物与溶剂的质 量体积比为1g:2ml～1g:8ml，优选1g:3ml～1g:6ml，最优选1g:4ml；溶剂选自环醚， 优选四氢呋喃、2
‑
甲基四
氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中的一种，最优选四氢呋喃；反应 时间为1～6h，优选2～5h，最优选2～3h。
[0233]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的制备方法，步骤
②
反溶剂选 自脂肪醚或烷烃，优选甲基叔丁基醚、异丙醚和正庚烷中的一种，最优选异丙醚； 反溶剂的用量为步骤
①
溶剂用量的2～7倍，优选3～6倍，最优选4～5倍。
[0234]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的制备方法，步骤
③
搅拌时间 为5～24h，优选8～20h，最优选10～18h。
[0235]
另一方面，艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的制备方法，包括如下 步骤：
[0236]
①
在研钵中按照摩尔比为2:1配比称取艾美酚胺替诺福韦游离碱和富马酸；
[0237]
②
向研钵中加入溶剂润湿进行研磨；
[0238]
③
收集固体，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c。
[0239]
所述艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的制备方法，步骤
②
艾美酚胺 替诺福韦游离碱和富马酸组成的混合物与溶剂的质量体积比为1g:2ml～1g:8ml，优 选1g:3ml～1g:6ml，最优选1g:4ml～1g:5ml；步骤
②
溶剂选自脂肪醇，优选c1～c3的醇类溶剂，最优选乙醇。
[0240]
另一方面，本发明还提供了一种艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d的 制备方法，包括如下步骤：
[0241]
①
在研钵中按照摩尔比为2:1配比称取艾美酚胺替诺福韦游离碱和富马酸；
[0242]
②
向研钵中加入溶剂润湿进行研磨；
[0243]
③
收集固体，得艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d。
[0244]
根据上述步骤，
[0245]
在本发明优选的实施例中，步骤
②
艾美酚胺替诺福韦游离碱和富马酸组成的 混合物与溶剂的质量体积比为1g:2ml～1g:8ml，优选1g:3ml～1g:6ml，最优选1g:4 ml～1g:5ml；步骤
②
溶剂选自脂肪醇，优选c4～c7的醇类溶剂，最优选正己醇。
[0246]
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的艾美酚胺替 诺福韦半富马酸复合物晶型以及一种或多种药学上可接受的载体的可药用的载体、 稀释剂或赋形剂。药学上可接受的载体指的是：一种或多种相容性固体或液体填 料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。其 中相容性在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互混 合，但不明显降低活性成分的药效；药学上可接受的载体包括纤维素及其衍生物 如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯等，固体润滑剂如硬脂酸、硬脂 酸镁等，植物油如豆油、蓖麻油、花生油、橄榄油等，多元醇如丙二醇、甘油、 甘露醇、山梨醇等，乳化剂如吐温系列，润湿剂如十二烷基磺酸钠，明胶，滑石， 着色剂，调味剂，稳定剂等。
[0247]
所述的药物组合物，其可以是片剂或者是胶囊。
[0248]
另一方面，本发明涉及艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型或其可药用的 组合物在治疗肝炎药物的用途，所述肝炎优选慢性乙型肝炎。
[0249]
本发明所述的艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型，具有溶解性好、引湿 性小、生物利用度高的特点，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用，且本 发明的制备方法简便易行，重现性好。
附图说明
[0250]
图1为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的x射线衍射图谱。
[0251]
图1a为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的dsc图谱。
[0252]
图1b为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的tga图谱。
[0253]
图1c为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的1hnmr图谱。
[0254]
图2为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的x射线衍射图谱。
[0255]
图2a为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的dsc图谱。
[0256]
图2b为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的tga图谱。
[0257]
图2c为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的1hnmr图谱。
[0258]
图3为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的x射线衍射图谱。
[0259]
图3a为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的dsc图谱。
[0260]
图3b为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的1hnmr图谱。
[0261]
图4为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d的x射线衍射图谱。
[0262]
图4a为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d的dsc图谱。
[0263]
图4b为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d的1hnmr图谱。
[0264]
图5为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的动态水分吸附曲线。
[0265]
图6为艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶 型a的溶出曲线。
具体实施方式
[0266]
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下 实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
[0267]
实施例1：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备
[0268]
称取3g艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和3g艾美酚胺替诺福韦游离碱与18ml 的四氢呋喃相混合，控制体系温度60℃开启搅拌，体系澄清，保温搅拌2h，保温 条件下向上述体系加入54ml异丙醚，搅拌12h后过滤，产品置于45℃鼓风干燥2 0h，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a，摩尔收率92％，纯度98.3％。
[0269]
实施例2：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备
[0270]
称取6g艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和6.5g艾美酚胺替诺福韦游离碱与50 ml的1,4
‑
二氧六环相混合，控制体系温度65℃开启搅拌，体系澄清，保温搅拌3 h，保温条件下向上述体系添加120ml甲基叔丁基醚，搅拌16h后过滤，产品置于 40℃鼓风干燥18h，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a，摩尔收率91％， 纯度98.4％。
[0271]
实施例3：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备
[0272]
称取1g艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和1.1g艾美酚胺替诺福韦游离碱与10 ml的四氢呋喃相混合，控制体系温度60℃开启搅拌，体系澄清，保温搅拌2.5h， 保温条件下向上述体系加入45ml正庚烷，搅拌12h后过滤，产品置于45℃鼓风 干燥24h，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a，摩尔收率90％，纯度9 8.8％。
[0273]
实施例4：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备
[0274]
称取2g艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和2g艾美酚胺替诺福韦游离碱与12ml 的1,
4
‑
二氧六环相混合，控制体系温度55℃开启搅拌，体系澄清，保温搅拌2h， 保温条件下向上述体系加入40ml甲基叔丁基醚，搅拌10h后过滤，产品置于40℃ 鼓风干燥20h，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a，摩尔收率91％，纯 度98.3％。
[0275]
实施例5：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的制备
[0276]
称取4g艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和4.5g艾美酚胺替诺福韦游离碱与40 ml的四氢呋喃相混合，控制体系温度62℃开启搅拌，体系澄清，保温搅拌4h， 保温条件下向上述体系加入180ml异丙醚，搅拌14h后过滤，产品置于45℃鼓风 干燥18h，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a，摩尔收率92％，纯度9 8.6％。
[0277]
实施例6：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的制备
[0278]
称取3g艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和3.2g艾美酚胺替诺福韦游离碱与20 ml四氢呋喃相混合，控制体系温度25℃开启搅拌，体系澄清，保温搅拌2h，保 温条件下向上述体系添加70ml异丙醚，搅拌14h后过滤，产品置于30℃鼓风干 燥24h，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b，摩尔收率91％，纯度98. 4％。
[0279]
实施例7：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b的制备
[0280]
称取1.5g艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和1.7g艾美酚胺替诺福韦游离碱与1 5ml的1,4
‑
二氧六环相混合，控制体系温度30℃开启搅拌，体系澄清，保温搅拌 2h，保温条件下向上述体系添加45ml正庚烷，搅拌12h后过滤，产品置于30℃ 鼓风干燥20h，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型b，摩尔收率90％，纯 度98.7％。
[0281]
实施例8：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的制备
[0282]
在研钵中称取1g艾美酚胺替诺福韦游离碱和0.12g富马酸，加入4ml乙醇润 湿进行研磨，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c。
[0283]
实施例9：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c的制备
[0284]
在研钵中称取2g艾美酚胺替诺福韦游离碱和0.24g富马酸，加入5.5ml异丙 醇润湿进行研磨，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型c。
[0285]
实施例10：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d的制备
[0286]
在研钵中称取0.5g艾美酚胺替诺福韦游离碱和0.06g富马酸，加入2ml正己 醇润湿进行研磨，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d。
[0287]
实施例11：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d的制备
[0288]
在研钵中称取2g艾美酚胺替诺福韦游离碱和0.24g富马酸，加入4.5ml正丁 醇润湿进行研磨，得到艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型d。
[0289]
实验例12：艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物结构确证
[0290]
艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物的结构式如式ⅱ所示：
[0291][0292]
(1)氢核磁共振光谱(1h
‑
nmr)：称取10mg晶型a置于5mm的核磁管中， 用500μl的氘代二甲基亚砜溶解并混合均匀，采用bruker avance400mhz全数 字化核磁共振谱仪对样品进行检测，氢核磁共振谱图见图1c，有关数据如下表所 示：
[0293]
化学位移(ppm)多重性质子数质子归属备注1.08
‑
1.10d3h
‑
22j＝6.2hz1.12
‑
1.14m6h
‑
20，h
‑
20’/1.29s3h
‑
29/1.32s3h
‑
29’/3.83
‑
3.85m1h
‑
13a/3.86
‑
3.88m1h
‑
13b/3.97
‑
4.01m1h
‑
11/4.16
‑
4.21m1h
‑
10a/4.26
‑
4.31m1h
‑
10b/4.81
‑
4.87m1h
‑
19/5.28
‑
5.31d115
‑
nhj＝10.7hz6.64s1h
‑
31，h
‑
31’/7.07
‑
7.10d2h
‑
26，h
‑
26’j＝8.0hz7.13t1h
‑
28j＝7.4hz7.26s221
‑
nh2/7.30t2h
‑
27，h
‑
27’j＝7.8hz8.13s1h
‑
8/8.14s1h
‑
6/13.03br133
‑
oh，33
’‑
oh/
[0294]
结果表明，δ6.64ppm处有一组单重峰，相当于1个质子，归属于31/31’位烯 烃的各1/2个质子，证实晶体中艾美酚胺替诺福韦与富马酸摩尔比为2:1。
[0295]
晶型b、晶型c和晶型d的氢核磁共振谱图分别见图2c、图3b和图4b，与 晶型a的氢核磁共振谱图一致，证实晶体中艾美酚胺替诺福韦与富马酸摩尔比为 2:1。
[0296]
(2)酸碱滴定法测定富马酸含量：分别称取0.2g晶型a、晶型b、晶型c和 晶型d，精密称定，加甲醇40ml使溶解。采用电位滴定法(中国药典2015年版 四部通则0701)，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/l)滴定，并将滴定结果用空白试验 校正。每1ml的氢氧化钠滴定液
(0.1mol/l)相当于5.80mg的c4h4o4，结果如下 表所示：
[0297] 晶型a晶型b晶型c晶型d富马酸含量10.6％10.6％10.7％10.6％
[0298]
结果表明，艾美酚胺替诺福半富马酸复合物中富马酸的理论含量为10.6％，4 种晶型富马酸含量的实际检测结果与理论值基本一致，证实晶体中艾美酚胺替诺 福韦与富马酸摩尔比为2:1。
[0299]
实验例13：溶解性
[0300]
参照2020版《中华人民共和国药典》中提供的溶解性测定方法，分别测定艾 美酚胺替诺福韦单富马酸盐和艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的溶解性， 结果如下表所示：
[0301]
样品类型溶解1g溶质所需水的量溶解性艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐52ml略溶艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a24ml溶解
[0302]
结果表明，艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的溶解性优于艾美酚胺 替诺福韦单富马酸盐，从而具有更好的生物利用度。
[0303]
实验例14：引湿性
[0304]
采用动态水分吸附仪(dvs intrinsic)考察艾美酚胺替诺福韦半富马酸复 合物晶型a在不同湿度下的吸湿增重，结果如图5所示。
[0305]
结果表明，艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a的引湿性较小，而正是 药物制剂所需要的优良特性。
[0306]
实验例15：晶型a和b的相互转化关系
[0307]
(1)溶媒介导相变
[0308]
研究表明，同种析晶体系中不额外添加晶种的情况下，低温下容易得到晶型b， 高温下容易得到晶型a，现考察等质量混合的晶型a和b在四氢呋喃/异丙醚组成 的析晶母液体系中的竞争情况，结果如下表所示：
[0309]
原料类型析晶母液体系温度晶型晶型a/b(250mg/250mg)thf/ipe(5ml/15ml)25℃晶型b晶型a/b(250mg/250mg)thf/ipe(5ml/15ml)45℃晶型a/b晶型a/b(250mg/250mg)thf/ipe(5ml/15ml)55℃晶型a/b晶型a/b(250mg/250mg)thf/ipe(5ml/15ml)75℃晶型a
[0310]
结果表明，析晶体系中低温下晶型b为优势晶型，高温下晶型a为优势晶型。
[0311]
(2)固相转变
[0312]
考察等质量混合的晶型a和b在不同温度鼓风干燥条件下晶型转变情况，结 果如下表所示：
[0313]
原料类型干燥温度晶型晶型a/b(250mg/250mg)30℃晶型a/b晶型a/b(250mg/250mg)40℃晶型a/b晶型a/b(250mg/250mg)50℃晶型a/b
晶型a/b(250mg/250mg)60℃晶型a
[0314]
结果表明，高温条件下晶型b会向晶型a进行转化。
[0315]
实验例16：溶出度
[0316]
原辅料处方重量百分比计活性成分24.1％乳糖30.6％羧甲基纤维素钙25.4％滑石粉17.4％山嵛酸甘油酯2.5％
[0317]
考察艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐和艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型 a在粉末直压制剂处方工艺下的溶出度，按照上表所示的处方，将原辅料按照等 量递加的方式进行混合，采用dp301单冲压片机进行压片，规格为25mg，所得片 剂在溶出介质(ph＝4.5醋酸盐缓冲液)中考察溶出度，结果如图6所示。
[0318]
结果表明，艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型a作为活性成分的制剂产 品的溶出度优于酚胺替诺福韦单富马酸盐。