1.本发明属于医药领域。具体涉及一种新型螺环类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。本发明还涉及含这些新型螺环类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，及其在用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的应用。
背景技术：
：：2.乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。据世界卫生组织估计，全球有20亿人感染过hbv，约有3.5亿的慢性感染者，每年大约有100万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，hcc)。3.目前对于慢性乙型肝炎(chronichepatitisb，chb)的治疗主要为抗病毒治疗。干扰素α(ifn‑α)和聚乙二醇化ifn‑α及5种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于临床治疗。干扰素是最早通过fda批准的抗hbv药物，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果，但因其应答率低，具有多种副作用，价格昂贵且治疗对象局限等原因，其应用受到很多限制。核苷(酸)类药物抗hbv共同点是特异性作用于病毒dna聚合酶，具有强大的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好。但是核苷(酸)类药物的广泛长期使用，可诱导dna聚合酶突变形成耐药性，导致耐药株的不断出现，使治疗远不能达到理想疗效。4.因此，目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。技术实现要素：5.本发明涉及新型螺环类化合物和其在制备用于治疗和/或预防hbv感染的药物中的用途。特别地，本发明涉及一种新型螺环类化合物，及其药学上可接受的组合物，该化合物具有溶解性好、稳定性好、无肝药酶诱导作用和毒性小等优点，尤其具有非常好的药代动力学性质。本发明化合物可以有效抑制hbv感染，其在抗hbv方面有很好的应用前景。6.一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，7.8.其中，各x1和x2独立地为单键、‑o‑、‑(＝o)‑、‑nr1a‑、‑ch2‑或‑ch2ch2‑，所述‑ch2‑和‑ch2ch2‑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；9.环a为苯基、5‑6个原子组成的杂芳基或4‑6个原子组成的杂环基，其中，所述苯基、5‑6个原子组成的杂芳基和4‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；10.各r1a、r1和r4独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1‑4卤代烷基；11.各r2、r5和r6独立地为氢、氘、f、cl、br、i、cn、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、n‑甲氨基或n‑乙氨基；12.各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；13.或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；14.环b为c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基或6‑10个原子组成的稠合双环杂环基，其中所述的c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基和6‑10个原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；15.各rx独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；16.或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；17.各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；18.r7为氢、氰基、硝基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基或c1‑6烷氧基，其中所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基和c1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；19.r8为c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基或5‑6个原子组成的杂芳基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；20.各r9独立地为c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基或c3‑6环烷基；21.各r10a和r10b独立地为氢、氘、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；22.各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)oc1‑6烷基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、羧基c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氨基、c6‑10芳基或5‑6个原子组成的杂芳基。23.在一些实施例中，本发明所述的环a为苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；24.其中，各r2具有本发明所述的含义。25.在一些实施例中，本发明所述的各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；26.或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；27.其中，各rz具有本发明所述的含义。28.在一些实施例中，本发明所述的环b为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、或以下子结构式：式：式：其中各y1和y2独立地为‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s‑，各y3为ch或n，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；其中，各rx具有本发明所述的含义，29.其中，所述的环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)上的任意一个可以被取代的亚甲基(‑ch2‑)都可以与式(i)相连接。30.在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0031][0032]其中，所述的式(ii‑1)、式(ii‑2)、式(ii‑3)、式(ii‑4)、式(ii‑5)、式(ii‑6)、式(ii‑7)、式(ii‑8)、式(ii‑9)、式(ii‑10)、式(ii‑11)、式(ii‑12)、式(ii‑13)、式(ii‑14)、式(ii‑15)、式(ii‑16)、式(ii‑17)、式(ii‑18)、式(ii‑19)、式(ii‑20)、式(ii‑21)、式(ii‑22)、式(ii‑23)、式(ii‑24)和(ii‑25)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；[0033]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0034]在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0035][0035][0035]其中，rx1为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；[0036]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0037]在一些实施例中，本发明所述的各rx独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0038]或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0039]其中，各r7、r8、r9、r10a、r10b和ry具有本发明所述的含义。[0040]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0041]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0042]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0043]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0044]在一些实施例中，本发明所述的r7为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；[0045]各r9独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；[0046]各r10a和r10b独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；[0047]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0048]在一些实施例中，本发明所述的各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0049]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2‑cooh、‑ch2ch2‑cooh、‑ch(ch3)ch2‑cooh、‑ch2ch2ch2‑cooh、c1‑4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、n‑甲氨基、n‑乙氨基、n,n‑二甲氨基、n,n‑二乙氨基、n‑丙氨基、n,n‑二丙氨基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。[0050]另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料。[0051]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗hbv药物。[0052]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0053]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α‑1b、干扰素α、干扰素α‑2a、干扰素β‑1a、干扰素α‑2、白细胞介素‑2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α‑2a、病毒唑、罗扰素‑a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、干扰素α‑2b、左旋咪唑或丙帕锗。[0054]另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。[0055]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0056]在另外一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0057]另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物中的用途，包括给予有效治疗剂量的本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物对患者进行给药。[0058]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的本发明的化合物对患者进行给药。[0059]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0060]本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0061]本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0062]本发明另一方面涉及一种抑制hbv感染的方法，该方法包含将细胞与能有效抑制hbv的剂量的本发明的化合物或药物组合物接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含将细胞与其它抗hbv治疗剂接触。[0063]本发明另一方面涉及对患者hbv疾病的治疗方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0064]本发明另一方面涉及一种抑制患者hbv感染的方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0065]本发明另一方面涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0066]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0067]本发明的详细说明书[0068]定义和一般术语[0069]本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。[0070]本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本和化学药品手册，75，thed，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"organicchemistry,"thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,and"march'sadvancedorganicchemistry,"bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。[0071]像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。[0072]在本说明书的各部分，本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1‑6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0073]本发明使用的术语“烷基”包括1‑20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1‑12个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑2个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(me，‑ch3)、乙基(et，‑ch2ch3)、正丙基(n‑pr，‑ch2ch2ch3)、异丙基(i‑pr，‑ch(ch3)2)、正丁基(n‑bu，‑ch2ch2ch2ch3)、2‑甲基丙基或异丁基(i‑bu，‑ch2ch(ch3)2)、1‑甲基丙基或仲丁基(s‑bu，‑ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t‑bu，‑c(ch3)3)、正戊基(‑ch2ch2ch2ch2ch3)、2‑戊基(‑ch(ch3)ch2ch2ch3)、3‑戊基(‑ch(ch2ch3)2)、2‑甲基‑2‑丁基(‑c(ch3)2ch2ch3)、3‑甲基‑2‑丁基(‑ch(ch3)ch(ch3)2)、3‑甲基‑1‑丁基(‑ch2ch2ch(ch3)2)、2‑甲基‑1‑丁基(‑ch2ch(ch3)ch2ch3)、正己基(‑ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2‑己基(‑ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3‑己基(‑ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2‑甲基‑2‑戊基(‑c(ch3)2ch2ch2ch3)、3‑甲基‑2‑戊基(‑ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4‑甲基‑2‑戊基(‑ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3‑甲基‑3‑戊基(‑c(ch3)(ch2ch3)2)、2‑甲基‑3‑戊基(‑ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3‑二甲基‑2‑丁基(‑c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3‑二甲基‑2‑丁基(‑ch(ch3)c(ch3)3)、正庚基、正辛基，等等。[0074]术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用(如“氨基羰基”或“酰氧基”)，表示‑(c＝o)‑。[0075]术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以交换使用，包括“n‑烷基氨基”和“n,n‑二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个c1‑12烷基基团所取代。其中一些实施例中，烷基氨基是一个或两个c1‑12烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团，一些实施例中，烷基氨基是c1‑6的较低级的烷基氨基基团，一些实施例中，烷基氨基是c1‑4的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，n‑甲氨基，n‑乙氨基，n,n‑二甲氨基，n,n‑二乙氨基，n‑丙氨基，n,n‑二丙氨基，等等，其中所述烷基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0076]术语“烯基”表示含有2‑12个碳原子，或2‑8个碳原子，或2‑6个碳原子，或2‑4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少有一个位置的c‑c为sp2双键，包括有“顺”、“反”或"z"、"e"异构体，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(‑ch＝ch2)，丙烯基(‑ch＝chch3)、烯丙基(‑ch2ch＝ch2)等等，其中所述烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0077]术语“炔基”表示含有2‑12个碳原子，或2‑8个碳原子，或2‑6个碳原子，或2‑4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少有一个位置的c‑c为sp三键，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(‑c≡ch)、炔丙基(‑ch2c≡ch)、丙炔基(‑c≡c‑ch3)、1‑炔丁基(‑ch2ch2c≡ch)、2‑炔丁基(‑ch2c≡cch3)、3‑炔丁基(‑c≡cch2ch3)等等，其中所述炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0078]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中，烷基、烯基和烷氧基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，二氟乙基(‑ch2chf2,‑cf2ch3,‑chfch2f)、三氟乙基(‑ch2cf3,‑cf2ch2f,‑cfhchf2)、三氟甲基(‑cf3)、三氟甲氧基(‑ocf3)、氟乙烯基(‑ch＝chf,‑cf＝ch2)等。[0079]术语“芳基烷基”表示烷基被一个或2个芳基取代基所取代，其中，烷基和芳基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，‑ch2苯基、‑ch2ch2苯基、‑c(ch3)2苯基等。[0080]术语“羧基烷基”表示烷基被一个或2个羧基取代基所取代，其中，“羧基”为‑cooh，烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh等。[0081]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1‑12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑8个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0082]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、‑och3)，乙氧基(eto、‑och2ch3)，1‑丙氧基(n‑pro、n‑丙氧基、‑och2ch2ch3)，2‑丙氧基(i‑pro、i‑丙氧基、‑och(ch3)2)，1‑丁氧基(n‑buo、n‑丁氧基、‑och2ch2ch2ch3)，2‑甲基‑l‑丙氧基(i‑buo、i‑丁氧基、‑och2ch(ch3)2)，2‑丁氧基(s‑buo、s‑丁氧基、‑och(ch3)ch2ch3)，2‑甲基‑2‑丙氧基(t‑buo、t‑丁氧基、‑oc(ch3)3)，1‑戊氧基(n‑戊氧基、‑och2ch2ch2ch2ch3)，2‑戊氧基(‑och(ch3)ch2ch2ch3)，3‑戊氧基(‑och(ch2ch3)2)，2‑甲基‑2‑丁氧基(‑oc(ch3)2ch2ch3)，3‑甲基‑2‑丁氧基(‑och(ch3)ch(ch3)2)，3‑甲基‑l‑丁氧基(‑och2ch2ch(ch3)2)，2‑甲基‑l‑丁氧基(‑och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。[0083]术语“m‑m1个环原子组成的”表示所述环状基团由m‑m1个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。例如，“6‑10个环原子组成的杂芳基”代表其包括6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基。[0084]术语“碳环基”或“碳环”表示含有3‑12个环碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1‑环戊基‑1‑烯基、1‑环戊基‑2‑烯基、1‑环戊基‑3‑烯基、环己基、1‑环己基‑1‑烯基、1‑环己基‑2‑烯基、1‑环己基‑3‑烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。[0085]术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3‑12个环碳原子的单环，双环或三环体系。术语“环烷基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连环环系。其中一些实施例，环烷基是6‑10个原子组成的螺双环烷基；另外一些实施例，环烷基是6‑10个原子组成的稠合双环烷基；另外一些实施例，环烷基是含3‑10个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3‑8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3‑7个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5‑8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3‑6个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5‑6个环碳原子的环体系；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0086]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3‑12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少有一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系，还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基的‑ch2‑基团可以任选地被‑c(＝o)‑替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s‑氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n‑氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3‑12个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3‑8个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3‑6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5‑7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5‑8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6‑8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5‑6个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。[0087]杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，氧杂环丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2‑吡咯啉基，3‑吡咯啉基，二氢吲哚基，2h‑吡喃基，4h‑吡喃基，二氧杂环己基，1,3‑二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4‑四氢异喹啉基，3‑氮杂双环[3.1.0]己基，3‑氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3h‑吲哚基喹嗪基和n‑吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1‑二氧硫代吗啉基；其中，环上碳原子被氧代(＝o)基团所取代的实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4‑噻二唑‑5(4h)‑酮基，1,2,4‑噁二唑‑5(4h)‑酮基，1h‑1,2,4‑三唑‑5(4h)‑酮基等；其中环上碳原子被＝s基团所取代的实例包括，但不限于1,2,4‑噁二唑‑5(4h)‑硫酮基，1,3,4‑噁二唑‑2(3h)‑硫酮基等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0088]术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的，饱和或部分不饱和但非芳香性的环体系，所述环体系中的两个环共用一个键。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。[0089]术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的，饱和或部分不饱和的环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子，并且两个环只共用一个原子。[0090]例如，像下面式a‑1所描述的，一个饱和的环体系(环c和c′)被称为“稠合双环”，而环d′和环c共用一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0091][0092]术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6‑14个碳原子，或6‑12个碳原子，或6‑10个碳原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少有一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3‑7个碳原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0093]术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5‑16个环原子的单环，双环或三环体系，其中至少有一个环体系是芳香族的，且至少有一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5‑7个环原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑14个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑8个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑7个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑6个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的6个环原子组成的杂芳基。[0094]另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2‑呋喃基，3‑呋喃基，n‑咪唑基，2‑咪唑基，4‑咪唑基，5‑咪唑基，3‑异噁唑基，4‑异噁唑基，5‑异噁唑基，2‑噁唑基，4‑噁唑基，5‑噁唑基，n‑吡咯基，2‑吡咯基，3‑吡咯基，2‑吡啶基，3‑吡啶基，4‑吡啶基，2‑嘧啶基，4‑嘧啶基，5‑嘧啶基，哒嗪基(如3‑哒嗪基)，2‑噻唑基，4‑噻唑基，5‑噻唑基，四唑基(如5h‑四唑基，2h‑四唑基)，三唑基(如2‑三唑基，5‑三唑基，4h‑1,2,4‑三唑基，1h‑1,2,4‑三唑基，1,2,3‑三唑基)，2‑噻吩基，3‑噻吩基，吡唑基(如，2‑吡唑基和3‑吡唑基)，异噻唑基，1,2,3‑噁二唑基，1,2,5‑噁二唑基，1,2,4‑噁二唑基，1,3,4‑噁二唑基，1,2,3‑硫代二唑基，1,3,4‑硫代二唑基，1,2,5‑硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5‑三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2‑吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2‑喹啉基，3‑喹啉基，4‑喹啉基)，异喹啉基(如1‑异喹啉基，3‑异喹啉基或4‑异喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基或二苯并噻吩基等。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0095]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0096]除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。[0097]本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1‑24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro‑drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255‑270,ands.j.heckeretal,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51，2328‑2345。[0098]除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0099]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0100]本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：s.p.parker,ed.,mcgraw‑hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw‑hillbookcompany,newyork；andeliel,e.andwilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或( )、(‑)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(‑)或l是指化合物是左旋的，前缀( )或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映异构体，对映异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映异构体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。[0101]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1‑19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2‑羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基‑乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n (c1‑4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1‑8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0102]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0103]术语“保护基团”或“pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9‑芴亚甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括‑ch2ch2so2ph、氰基乙基、2‑(三甲基硅烷基)乙基、2‑(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2‑(对甲苯磺酰基)乙基、2‑(对硝基苯磺酰基)乙基、2‑(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991；andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005。[0104]本发明化合物的描述[0105]本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制hbv感染。[0106]一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0107][0108]其中，各x1和x2独立地为单键、‑o‑、‑(＝o)‑、‑nr1a‑、‑ch2‑或‑ch2ch2‑，所述‑ch2‑和‑ch2ch2‑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；[0109]环a为苯基、5‑6个原子组成的杂芳基或4‑6个原子组成的杂环基，其中，所述苯基、5‑6个原子组成的杂芳基和4‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；[0110]各r1a、r1和r4独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1‑4卤代烷基；[0111]各r2、r5和r6独立地为氢、氘、f、cl、br、i、cn、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、n‑甲氨基或n‑乙氨基；[0112]各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0113]或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；[0114]环b为c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基或6‑10个原子组成的稠合双环杂环基，其中所述的c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基和6‑10个原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；[0115]各rx独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0116]或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0117]各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0118]r7为氢、氰基、硝基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基或c1‑6烷氧基，其中所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基和c1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；[0119]r8为c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基或5‑6个原子组成的杂芳基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0120]各r9独立地为c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基或c3‑6环烷基；[0121]各r10a和r10b独立地为氢、氘、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；[0122]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)oc1‑6烷基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、羧基c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氨基、c6‑10芳基或5‑6个原子组成的杂芳基。[0123]在一些实施例中，本发明所述的环a为苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；[0124]其中，各r2具有本发明所述的含义。[0125]在一些实施例中，本发明所述的各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0126]或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；[0127]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0128]在一些实施例中，本发明所述的环b为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、或以下子结构式：式：式：其中各y1和y2独立地为‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s‑，各y3为ch或n，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；其中，各rx具有本发明所述的含义，[0129]其中，所述的环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)上的任意一个可以被取代的亚甲基(‑ch2‑)都可以与式(i)相连接。[0130]在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0131][0132]其中，所述的式(ii‑1)、式(ii‑2)、式(ii‑3)、式(ii‑4)、式(ii‑5)、式(ii‑6)、式(ii‑7)、式(ii‑8)、式(ii‑9)、式(ii‑10)、式(ii‑11)、式(ii‑12)、式(ii‑13)、式(ii‑14)、式(ii‑15)、式(ii‑16)、式(ii‑17)、式(ii‑18)、式(ii‑19)、式(ii‑20)、式(ii‑21)、式(ii‑22)、式(ii‑23)、式(ii‑24)和(ii‑25)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；[0133]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0134]在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0135][0135]其中，rx1为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；[0136]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0137]在一些实施例中，本发明所述的各rx独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0138]或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0139]其中，各r7、r8、r9、r10a、r10b和ry具有本发明所述的含义。[0140]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0141]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0142]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0143]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0144]在一些实施例中，本发明所述的r7为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；[0145]各r9独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；[0146]各r10a和r10b独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；[0147]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0148]在一些实施例中，本发明所述的各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0149]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2‑cooh、‑ch2ch2‑cooh、‑ch(ch3)ch2‑cooh、‑ch2ch2ch2‑cooh、c1‑4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、n‑甲氨基、n‑乙氨基、n,n‑二甲氨基、n,n‑二乙氨基、n‑丙氨基、n,n‑二丙氨基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。[0150]另一方面，本发明涉及到以下其中之一的化合物或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：[0151][0152][0153][0154][0155][0156][0157][0158][0159][0160]另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料。[0161]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗hbv药物。[0162]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0163]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α‑1b、干扰素α、干扰素α‑2a、干扰素β‑1a、干扰素α‑2、白细胞介素‑2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α‑2a、病毒唑、罗扰素‑a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid，heplisav、干扰素α‑2b、左旋咪唑或丙帕锗。[0164]另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。[0165]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0166]在另外一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0167]另一方面，使用本发明所述化合物或所述药物组合物用于制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物。[0168]在一些实施方案中，本发明所述化合物或所述药物组合物的使用，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0169]在另外一些实施方案中，本发明所述化合物或所述药物组合物的使用，其中所述乙型肝炎病毒感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0170]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0171]在一些实施方案中，本发明所述方法，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0172]在另外一些实施方案中，本发明所述方法，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0173]另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途。[0174]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的本发明的化合物对患者进行给药。[0175]本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0176]本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0177]其中一些实施方案是，所述患者是哺乳动物，另外一些实施例是，所述患者是人类。另外一些实施例是，所述用途更进一步地包含细胞与抗hbv治疗剂的接触。[0178]本发明另一方面涉及一种抑制hbv感染的方法，该方法包含将细胞与能有效抑制hbv的剂量的本发明的化合物或药物组合物接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含将细胞与其它抗hbv治疗剂接触。[0179]本发明另一方面涉及对患者hbv疾病的治疗方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。[0180]另外一些实施方案是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv治疗剂。[0181]本发明另一方面涉及一种抑制患者hbv感染的方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv治疗剂。[0182]本发明另一方面涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0183]本发明还涉及本发明的化合物及其药学上可接受的盐用于生产医药产品来有效抑制hbv感染的应用,本发明的化合物在生产有效抑制hbv感染的药物中的应用。本发明的化合物还用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗患者乙型肝炎的病症。[0184]除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。[0185]具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。[0186]本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(i)所示化合物的中间体或式(i)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。[0187]如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸、如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2‑羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α‑羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。[0188]如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，n (r14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，n (r14)4的盐，如r14是h、c1‑4烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1‑8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0189]本发明的化合物的药物组合物，制剂，给药和化合物及药物组合物的用途[0190]根据另一方面，本发明的药物组合物包括式(i)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的辅料。本发明的药物组合物中化合物能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的hbv感染的治疗，hbv引发的慢性的病毒性疾病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。[0191]对本发明的化合物来说，可能被提及的疾病治疗的区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。[0192]本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的辅料外，还含有一种或多种本发明的式(i)所示的化合物或其药物组合物。[0193]上述药物制剂也可以包含式(i)所示的化合物以外的其他药物活性成分。[0194]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。[0195]像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(i)所示的化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988‑1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0196]可作为药学上可接受的辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯‑聚氧丙烯‑阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。[0197]本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施用：口服给药，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，局部给药，阴道给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。[0198]本发明化合物或其药物组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。[0199]口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。[0200]口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯胶；或非水辅料(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。[0201]栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。[0202]对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的辅料制成。辅料首选水。依照所选辅料和药物浓度的不同，化合物既可溶于辅料中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。[0203]当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的辅料中，其中软膏制剂可以使用的辅料包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的辅料包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2‑辛基十二烷醇，苄醇和水。[0204]一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5‑500mg/kg体重，优选1‑100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1‑80mg/kg体重，更优选为1‑50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。[0205]本发明提供的药物组合物中还包含抗hbv药物。其中抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0206]所述抗hbv药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α‑1b、干扰素α、干扰素α‑2a、干扰素β‑1a、干扰素α‑2、白细胞介素‑2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α‑2a、病毒唑、罗扰素‑a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid，heplisav、干扰素α‑2b、左旋咪唑或丙帕锗等。[0207]本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物来制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎，肝硬化和肝细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。[0208]抗hbv药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多次给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。[0209]可以结合辅料物质产生单剂型的化合物和药物组合物的用量(那些包含一个药物组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的药物组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的药物组合物的量的范围大约是现有药物组合物正常量的50％‑100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。[0210]本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对hbv具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性hbv感染引起的疾病。由hbv引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。[0211]可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染和急性乙型肝炎病毒感染。[0212]本发明还涉及本发明的化合物和药物组合物在制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物中的用途。[0213]一般合成方法[0214]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的合成方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0215]所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0216]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0217]色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200‑300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以cdc13,dmso‑d6,cd3od或丙酮‑d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),q(quartets，四重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，双二重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰),br.s(broadenedsinglet，宽单峰)。偶合常数j，单位用赫兹(hz)表示。[0218]低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1312a二元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6320系列lc‑ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315bdad检测器应用于分析，esi源应用于lc‑ms光谱仪。[0219]低分辨率质谱(ms)数据还通过配备g1311a四元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc‑ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315ddad检测器应用于分析，esi源应用于lc‑ms光谱仪。[0220]以上两种光谱仪都配备了agilentzorbaxsb‑c18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv‑vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相b)。梯度洗脱条件如表1所示：[0221]表1：梯度洗脱条件[0222]时间(min)a(ch3cn，0.1％hcooh)b(h2o，0.1％hcooh)0‑35‑10095‑03‑610006‑6.1100‑50‑956.1‑8595[0223]化合物纯度是通过agilent1100系列高效液相色谱(hplc)来评价的，其中uv检测在210nm和254nm处，zorbaxsb‑c18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6ml/min，5‑95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。[0224]下面简写词的使用贯穿本发明：[0225]meohꢀꢀ甲醇ꢀꢀml,mlꢀꢀ毫升[0226]meoh‑d4ꢀꢀ氘代甲醇ꢀꢀrt,rtꢀꢀ室温[0227]dcm,ch2cl2二氯甲烷ꢀꢀldaꢀꢀ二异丙基氨基锂[0228]cdc13ꢀꢀ氘代氯仿ꢀꢀhꢀꢀ小时[0229]tfaꢀꢀ三氟乙酸ꢀꢀhcl/ea,hcl/etoac氯化氢的乙酸乙酯溶液[0230](dppf)pdcl2ꢀꢀ[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯hatuꢀꢀo‑(7‑氮杂苯并三唑‑1‑基)‑n,n,n′,n′‑四甲基脲六氟磷酸酯[0231]bocꢀꢀ叔丁氧羰基[0232](boc)2oꢀꢀ二碳酸二叔丁酯ꢀꢀdipeaꢀꢀn,n‑二异丙基乙胺[0233]peꢀꢀ石油醚ꢀꢀdmfꢀꢀn,n‑二甲基甲酰胺[0234]etoac,eaꢀꢀ乙酸乙酯ꢀꢀthfꢀꢀ四氢呋喃[0235]etohꢀꢀ乙醇ꢀꢀdmsoꢀꢀ二甲基亚砜[0236]et3n,teaꢀꢀ三乙胺ꢀꢀdmso‑d4氘代二甲基亚砜[0237]合成方法[0238]以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各环a、环b、r4、r5、r6、ra、rb、rc、x1和x2具有如本发明所述的含义。[0239]合成方案1[0240][0241]式(a‑7)所示化合物可以通过合成方案1中所描述的方法制备得到。化合物(a‑1)与化合物(a‑2)在碱性条件下(如，双三甲基硅基氨基锂等)反应生成化合物(a‑3)；然后，化合物(a‑3)与化合物(a‑4)，在合适的条件下生成化合物(a‑5)；最后，化合物(a‑5)与化合物(a‑6)发生缩合反应，得到化合物(a‑7)。具体实施方式[0242]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。[0243]制备实施例[0244]在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。[0245]表一、实施例编号及其对应的结构[0246][0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254]实施例1的合成[0255]步骤1：n‑(3,4‑二氟苯基)‑1,3,5‑三甲基‑1h‑吡咯‑2‑甲酰胺的合成[0256][0257]于反应瓶中加入1,3,5‑三甲基‑1h‑吡咯‑2‑甲酸乙酯(14.0g,77.2mmol)、3,4‑二氟苯胺(19.9g，154mmol)和四氢呋喃(200ml)，氮气保护下，再于25摄氏度下滴加双三甲基硅基氨基锂(232ml,1mol/l),加完后，反应混合物于25摄氏度搅拌1h，然后冷却至0摄氏度，加入水(200ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取，有机相用1m稀盐酸调ph至6左右，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩部分溶剂，有大量固体析出，于室温搅拌2h，过滤，滤饼经乙酸乙酯(10ml)润洗，得白色固体，浓缩滤液，浓缩残留物经乙酸乙酯(20ml)和石油醚(300ml)打浆，再用石油醚(50ml)润洗，得浅黄色固体。合并上述固体并干燥得标题化合物为灰色固体(18.4g,90％)。[0258]ms(esi,pos.ion)m/z：265.1[m h] 。[0259]步骤2：2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸乙酯的合成[0260][0261]于反应瓶中加入n‑(3,4‑二氟苯基)‑1,3,5‑三甲基‑1h‑吡咯‑2‑甲酰胺(16.0g,60.5mmol)和二氯甲烷(400ml)，降温至0摄氏度，再滴加草酰氯单乙酯(24.8ml,182mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液，最后分批加入无水氯化铝(24.2g,181mmol)，加毕，反应混合物升温至25摄氏度搅拌反应16h，缓慢加入冰水淬灭反应，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗涤，浓缩有机相得标题化合物为粉红色固体(22.1g,100％)。[0262]ms(esi,pos.ion)m/z:365.2[m h] 。[0263]步骤3：2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸的合成[0264][0265]于反应瓶中加入2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸乙酯(22.0g,60.4mmol)、乙醇(220ml)和氢氧化钠(12g,300mmol)的水(330ml)溶液。25摄氏度反应30min，浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷(100ml)稀释，过滤，滤液静置分层，弃去有机相，水相用dcm(100ml)洗涤，然后降温至0摄氏度，加入1m盐酸调节水相ph值为1左右，析出固体，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼经50摄氏度真空干燥，得浅粉色固体(11.2g)，滤液用ea(200ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得粉色固体(3.6g)，合并固体得到标题产物为粉色固体(14.8g,73％)。[0266]ms(esi,pos.ion)m/z:337.1[m h] 。[0267]步骤4：化合物1(即实施例1)的合成[0268][0269]于反应瓶中加入2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸(0.30g,0.89mmol)、n,n’‑二甲基甲酰胺(6ml)、2‑氮杂螺[4.4]壬烷酒石酸盐(0.23g,1.18mmol)、n,n‑二异丙基乙胺(0.30g,1.23mmol)和o‑(7‑氮杂苯并三唑‑1‑基)‑n,n,n′,n′‑四甲基脲六氟磷酸酯(0.51g,1.3mmol)。反应混合物于25摄氏度下反应4h，然后加入水(10ml)和ea(20ml)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10–1/3)纯化，得标题化合物为白色固体(0.12g,33％)。[0270]ms(esi,pos.ion)m/z:444.2[m h] ；[0271]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.44(s,1h),7.87(dd,j＝12.4,7.1hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),3.60(s,3h),3.47(t,j＝7.0hz,1h),3.37(t,j＝6.9hz,1h),3.29(s,1h),3.16(s,1h),2.42(s,3h),2.23(s,3h),1.80(dd,j＝13.3,6.6hz,2h),1.68–1.49(m,8h).[0272]实施例2的合成[0273]参考实施例1的合成方法得到标题化合物为为白色固体，ms(esi.pos)m/z:516.85[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.46(s,1h),7.82–7.70(m,1h),7.28(s,1h),7.15(dd,j＝18.4,9.1hz,1h),4.67(dt,j＝16.2,7.7hz,1h),4.13(m,2h),3.68(s,3h),3.35(m,1h),2.47(d,j＝5.1hz,3h),2.43(d,j＝15.8hz,3h),2.27(dd,j＝12.4,8.5hz,1h),1.94(dd,j＝12.6,8.1hz,1h),1.75–1.50(m,9h),1.29(t,j＝7.0hz,3h).[0274]实施例3的合成[0275]步骤1：化合物3‑2的合成[0276][0277]将化合物3‑1(0.20g,0.71mmol,参考wo2014150132a1中间体66的合成方法得到)、碳酸钾(2.4g,17mmol)、碘化亚酮(0.082g,0.43mmol)、溴苯(0.17g,1.1mmol)和n,n'‑二甲基乙二胺(0.084ml,0.86mmol)溶于1,4‑二氧六环(3ml)中，反应混合物用氮气保护下室温搅拌5min，然后后升温到120℃，加热回流，搅拌7h。反应结束后，冷却至室温，抽滤，用dcm洗涤滤渣，浓缩滤液，浓缩残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝4/1至纯dcm)纯化，得到微黄色固体化合物3‑2(0.13g,51％)。[0278]步骤3：化合物3‑3的合成[0279][0280]将化合物3‑2(0.13g,0.36mmol)溶于tfa(2ml)中，室温搅拌20min。减压蒸干溶剂，得标题化合物为到微黄色油状物产品(0.14g,100％)。[0281]步骤4：化合物3(即实施例3)的合成[0282][0283]将2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸(0.10g,0.30mmol)、hatu(0.14g,0.37mmol)、dipea(0.2ml,1mmol)和螺环化合物3‑3(0.14g,0.38mmol)溶于dcm(3ml)中，混合物于室温搅拌30min。加入水淬灭反应，再用dcm稀释，有机相用分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝8/1至4/1)纯化，得到标题化合物为微黄色固体(0.16g,94％)。[0284]ms(esi,pos.ion)m/z:575.4[m h] ；1hnmr(600mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.59(s,1h),7.95–7.84(m,1h),7.50–7.45(m,1h),7.44–7.30(m,4h),7.05(d,j＝7.3hz,2h),4.24–4.15(m,1h),3.59(s，3h)3.56–3.50(m,1h),3.33–3.24(m,1h),3.22–3.12(m,1h),2.68(s,3h),2.45(s,2h),2.30–2.24(m,4h),1.87–1.72(m,2h),1.66(d,j＝13.3hz,1h),0.69–0.59(m,2h),0.54–0.43(m,2h).[0285]实施例4的合成[0286]参考实施例3的合成方法得到目标产物为微黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z：600.5[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.47(s,1h),7.97–7.80(m,3h),7.50–7.38(m,2h),7.32(d,j＝8.3hz,2h),4.19(d,j＝13.2hz,1h),3.67–3.50(m,4h),3.31–3.14(m,2h),2.69(s,2h),2.47(s,3h),2.27(d,j＝9.4hz,4h),1.89–1.75(m,2h),1.73–1.62(m,1h),0.76–0.65(m,2h),0.62–0.52(m,2h).[0287]实施例5的合成[0288]步骤1：化合物5‑1的合成[0289][0290]将化合物3‑1(100mg,0.357mmol)溶于无水thf(5ml)中，冰水浴下将钠氢(21mg,0.525mmol,60mass％)加入反应体系中，然后加入碘甲烷(101mg,0.712mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应16h，然后加入dcm(10ml)和水(10ml)淬灭反应，分液，水相用dcm(10ml)萃取一次，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色的固体(105mg,100.0％)。[0291]ms(esi,pos.ion)m/z:239.20[m‑55] 。[0292]步骤2：化合物5‑2的合成[0293][0294]将化合物5‑1(105mg,0.357mmol)溶于dcm(6ml)中，之后加入三氟乙酸(3ml)。反应混合物于室温下搅拌反应2h后，旋干溶剂，所得残留物直接进行下一步反应。[0295]ms(esi,pos.ion)m/z：195.25[m h] 。[0296]步骤3：化合物5(即实施例5)的合成[0297][0298]将2‑[5‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑1,2,4‑三甲基‑吡咯‑3‑基]‑2‑氧代‑乙酸(132mg,0.393mmol)、dipea(0.19ml,1.1mmol)和hatu(171mg,0.427mmol)溶于dcm(10ml)中，搅拌十分钟后将第二步得到的5‑2(110mg,0.357mmol)加入体系，室温下搅拌反应17h后加入1m氢氧化钠溶液洗涤一次，之后用1m稀盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝40/1)纯化，得到目标产物为白色固体(57mg,两步(步骤2和步骤3)产率为31.17％)。ms(esi,pos.ion)m/z:513.20[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.47(s,1h),7.87(dd,j＝12.3,7.3hz,1h),7.42(dd,j＝16.5,7.4hz,2h),4.18(d,j＝13.3hz,1h),3.60(s,3h),3.55–3.47(m,1h),3.16(m,2h),2.45(d,j＝11.8hz,6h),2.26(s,3h),1.78–1.66(m,2h),1.51(m,3h),0.99(s,2h),0.85(d,j＝7.0hz,1h),0.55(q,j＝9.9hz,2h).[0299]实施例6的合成[0300]参考实施例5的合成方法得到目标化合物为白色固体，ms(esi,pos.ion)m/z:555.30[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.47(s,1h),7.87(dd,j＝12.2,7.4hz,1h),7.48–7.36(m,2h),4.17(dd,j＝9.4,3.9hz,1h),3.60(s,3h),3.55–3.47(m,1h),3.17(m,2h),2.63(dd,j＝7.1,5.4hz,2h),2.46(s,3h),2.26(s,3h),2.10–1.98(m,2h),1.73(dd,j＝14.1,7.4hz,3h),1.53(m,2h),1.24(s,2h),0.89(s,1h),0.78(d,j＝6.5hz,5h),0.67–0.56(m,2h).[0301]实施例7的合成[0302]步骤1：化合物7‑1的合成[0303][0304]氮气氛围下将1‑氧代‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑羧酸叔丁酯(200mg,0.787mmol)、对溴苯甲腈(193mg,1.06mmol)、碘化亚铜(89mg,0.467mmol)、碳酸钾(2.61g,18.9mmol)和n,n二甲基乙二胺(0.092ml,0.94mmol)溶于1,4‑二氧六环(10ml)中，之后加热至110度下回流反应4h，冷却至室温，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(270mg,96.60％)。ms(esi,pos.ion)m/z:300.10[m‑55] 。[0305]步骤2：化合物7‑2的合成[0306][0307]将化合物7‑1(270mg,0.760mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三氟乙酸(5ml)，室温下搅拌反应2h后，减压浓缩直接投下一步。[0308]步骤3：化合物7(即实施例7)的合成[0309][0310]将2‑[5‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑1,2,4‑三甲基‑吡咯‑3‑基]‑2‑氧代‑乙酸(280mg,0.833mmol)、dipea(0.40ml,2.3mmol)和hatu(364mg,0.909mmol,95％)溶于dmf(10ml)中，搅拌十分钟后再加入化合物7‑2(280mg,0.758mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应13h后，加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(15ml×2)萃取，合并所有有机相。合并的有机相分别用水洗涤两次、1m氢氧化钠溶液洗涤两次、1m稀盐酸洗涤三次和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，所得残留物用甲醇打浆，得到白色固体(156mg,35.87％)。[0311]ms(esi,pos.ion)m/z:574.10[m h] ；[0312]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.48(s,1h),7.88(d,j＝15.5hz,5h),7.44(s,2h),4.22(s,1h),3.89(s,2h),3.60(s,3h),3.15(s,3h),2.48(s,3h),2.27(s,3h),1.70(s,3h),1.61(s,1h),1.21(d,j＝20.6hz,2h).[0313]实施例8‑9可参考实施例7的合成方法得到，实施例8‑9的表征数据见下表2[0314]表2、实施例8‑9的表征数据[0315][0316]实施例10的合成[0317]步骤1：化合物10‑1的合成[0318][0319]将化合物3‑1(0.30g,1.1mmol)和硼烷四氢呋喃(4.3ml,4.3mmol,1mol/l)加入thf(5ml)中，室温搅拌过夜。冰浴中，加入甲醇淬灭反应，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1至dcm/meoh(v/v)＝10/1)纯化，得到淡黄色油状液体化合物10‑1(0.08g,30％)。ms(esi,pos.ion)m/z:267.3[m h] 。[0320]步骤2：中间体10‑2的合成[0321][0322]将2‑[5‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑1,2,4‑三甲基‑吡咯‑3‑基]‑2‑氧代‑乙酸(0.40g,1.2mmol)、hatu(0.59g,1.5mmol)、dipea(0.62ml,3.5mmol)和化合物10‑1(0.34g,1.3mmol)溶于dmf(5ml)中，室温搅拌1h。反应用水淬灭，再ea(150ml)稀释，所得混合物依次用水(100ml×3)和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)纯化，得到微黄色油状物10‑2(0.357g,51％)。[0323]ms(esi,pos.ion)m/z:529.2[m‑55] 。[0324]步骤3：化合物10‑3的合成[0325][0326]将化合物10‑2(0.35g,0.60mmol)溶于tfa(5ml)中，室温搅拌20min。减压蒸干溶剂，得到化合物10‑3为棕黄色油状物(0.36g,100％)。[0327]ms(esi,pos.ion)m/z:485.1[m h] 。[0328]步骤4：化合物10(即实施例10)的合成[0329][0330]将化合物10‑3(90mg,0.150mmol)溶于dcm(3ml)中，之后将三乙胺(0.1ml,0.7mmol,100mass％)和异丙基磺酰氯(33mg,0.231mmol)加入反应体系中，所得混合物于室温下搅拌反应4h后加入氢氧化钠(1m,10ml)溶液淬灭反应，之后再依次用氢氧化钠溶液(1m,10ml)洗涤和稀盐酸(1m,10ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝60/1)纯化，得到白色固体(72mg,81.07％)。ms(esi,pos.ion)m/z:591.20[m h] ；[0331]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.46(s,1h),7.87(m,1h),7.42(dd,j＝18.2,7.7hz,2h),3.59(s,3h),3.33–3.25(m,7h),3.16(m,2h),2.43(s,3h),2.24(s,3h),1.95(s,1h),1.84(s,1h),1.71–1.53(m,4h),1.24–1.17(m,6h),0.59(s,2h).[0332]实施例11‑27可参考实施例10的合成方法得到，实施例11‑27的表征数据见下表3[0333]表3、实施例11‑27的表征数据[0334][0335][0336]实施例28的合成[0337]将化合物10‑3(256mg,0.428mmol)溶于乙腈(15ml)中，再依次加入dipea(111mg,0.856mmol)和碘代异丁烷(78mg,0.424mmol)。反应混合物在80度下搅拌反应24h，然后水洗，再用乙酸乙酯萃取，减压旋干溶剂，残留物经制备液相色谱纯化，得到粗产物，再经薄层色谱(dcm/meoh(v/v)＝40/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(45mg,19.46％).ms(esi,pos.ion)m/z:541.30[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.50(s,1h),7.88(s,1h),7.52–7.34(m,2h),3.59(s,3h),3.27(s,2h),2.43(s,3h),2.34(s,2h),2.22(d,j＝16.9hz,3h),2.07(s,2h),1.86(d,j＝15.8hz,4h),1.62(s,3h),1.34–1.18(m,4h),0.83(d,j＝5.4hz,6h),0.56(s,2h).[0338]实施例29‑30可参考实施例28的合成方法得到，实施例29‑30的表征数据见下表4[0339]表4、实施例29‑30的表征数据[0340][0341]实施例31的合成[0342]氮气保护下，将化合物10‑3(0.18g,0.30mmol)、对溴苯甲腈(0.06g,0.3mmol)、binap(0.11g,0.18mmol)、碳酸铯(0.29g,0.89mmol)和醋酸钯(0.02g,0.09mmol)溶于无水二氧六环(5ml)中，100摄氏度下搅拌过夜。冷却至室温，过滤出固体，滤液减压蒸干溶剂，残留物经薄层色谱(dcm/meoh(v/v)＝40/1)分离，得标题化合物淡黄色固体(0.090g,51％)。ms(esi,pos.ion)m/z：586.2[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.42(s,1h),7.86(dd,j＝12.3,7.5hz,1h),7.53(d,j＝8.9hz,2h),7.45–7.38(m,2h),6.99(d,j＝9.0hz,2h),3.58(s,3h),3.48–3.40(m,2h),3.34–3.30(m,2h),3.30–3.24(m,2h),2.43(s,3h),2.24(s,3h),1.97(s,1h),1.86(s,1h),1.74–1.59(m,4h),1.25–1.20(m,2h),0.60(s,2h).[0343]实施例32的合成[0344]将实施例2(278mg,0.539mmol)溶于甲醇(10ml)和水(3ml)的混合溶液中，之后加入氢氧化钠(108mg,2.700mmol)。混合物于室温下搅拌反应14h后，减压蒸干干溶剂。残留物用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用1mhcl调节溶液的ph值至4‑5之间，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有机相。合并的有机相用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)纯化，得到实施例32为白色固体(100mg,38％)。ms(esi,pos.ion)m/z：488.8[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.7‑8.54(m,1h),7.78–7.59(m,1h),7.37–7.29(m,1h),7.16–7.05(m,1h),4.85‑4.42(m,1h),3.64(s,3h),3.52–3.43(m,2h),3.33(d,j＝10.3hz,1h),2.44(d,j＝9.5hz,3h),2.36(d,j＝15.9hz,3h),2.27–2.18(m,1h),2.11–1.98(m,1h),1.75–1.43(m,8h).[0345]实施例33‑34可参考实施例32的合成方法得到，实施例33‑34的表征数据见下表5[0346]表5、实施例33‑34的表征数据[0347][0348]实施例35的合成[0349]步骤1：2‑(2‑(5‑(((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酰基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成[0350][0351]将2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯(280mg,1.165mmol)溶于dcm(15ml)中，再加入化合物1‑3(392mg,1.166mmol)、hatu(607mg,1.517mmol)和dipea(0.6ml,3mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应10h，加入水(10ml)洗涤，有机层减压蒸干溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1至1/2)纯化，得到标题化合物为黄色固体(285mg,44％)。ms(esi,pos.ion)m/z：503.05[m‑55] 。[0352]步骤2：化合物35‑2的合成[0353][0354]将2‑(2‑(5‑(((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酰基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯(100mg,0.171mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌反应1h后，旋干溶剂，直接进行下一步反应。[0355]ms(esi,pos.ion)m/z:459.20[m h] 。[0356]步骤3：实施例35的合成[0357][0358]将化合物35‑2(153mg,0.267mmol)溶于dcm(10ml)中，再加入三乙胺(0.2ml,1mmol)和异丙基磺酰氯(46mg,0.323mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应7h后，加入水(10ml)洗涤，分液，弃去水相，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml×1)，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(91mg,60％)。ms(esi,pos.ion)m/z:565.23[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.46(s,1h),7.86(s,1h),7.43(s,2h),3.59(s,3h),3.25(d,j＝21.5hz,7h),2.41(s,3h),2.23(s,3h),1.85(s,2h),1.55(d,j＝14.5hz,4h),1.22(d,j＝7.5hz,8h).[0359]实施例36‑39可参考实施例35的合成方法得到，实施例36‑39的表征数据见下表6[0360]表6、实施例36‑39的表征数据[0361][0362][0363]实施例40的合成[0364]步骤1：2‑甲基哌啶‑4‑羧酸甲酯(40‑1)的合成[0365][0366]氢气氛围下，将2‑甲基异烟酸甲酯(12.7g,84.0mmol)溶于醋酸(100ml)中，加入二氧化铂(1.27g)，反应混合物加压至5mpa，室温下搅拌反应13h。减压蒸干溶剂，得到标题化合物为白色固体(17.2g,94％).[0367]ms(esi,pos.ion)m/z:158.20[m h] 。[0368]步骤2：化合物40‑2的合成[0369][0370]冰浴下，将化合物40‑1(17.5g,80.5mmol)和三乙胺(22.4ml,161mmol)溶于dcm(100ml)中，再将二叔丁基二碳酸酯(28ml,120mmol)缓慢的滴加入反应体系，随后后室温下搅拌。tlc检测反应完全，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色的液体(16.9g,81.5％)。ms(esi,pos.ion)m/z:202.10[m‑55] 。[0371]步骤3：中间体40‑3的合成[0372][0373]氮气氛围下，将化合物40‑2(16.9g,65.7mmol)溶于无水thf(135ml)中，之后降温至‑78摄氏度，缓慢的将lda(49.3ml,98.6mmol,2mol/l)滴加入反应体系，搅拌一小时，再将溴乙腈(5.66ml,78.8mmol)缓慢的滴加入反应体系，继续搅拌反应一小时。随后后移至室温下搅拌6h。反应完后，加入饱和氯化铵溶液(70ml)淬灭反应。再加入水(70ml)，分液，水相用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，合并有机相，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为棕色液体(14.4g,74.0％)。[0374]ms(esi,pos.ion)m/z:241.20[m‑55] 。[0375]步骤4：化合物40‑4的合成[0376][0377]氮气氛围下，将化合物40‑3(14.4g,48.6mmol)溶于无水thf(144ml)中，随后加入钛酸四异丙酯(22ml,74mmol)中。反应体系搅拌5分钟，然后缓慢滴加入乙基溴化镁的thf溶液(194ml,194mmol,1mol/l)，室温下搅拌5h后，再加入1mhcl(150ml)淬灭反应，之后加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释。水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/2)，得到标题化合物为黄色粘稠液体(10.7g,74.8％)。[0378]ms(esi,pos.ion)m/z:239.20[m‑55] 。[0379]步骤5：中间体40‑5的合成[0380][0381]将化合物40‑4(10.7g,36.3mmol)溶于thf(50ml)中，冰浴中，将硼烷四氢呋喃溶液(73ml,73mmol,1mol/l)缓慢的滴加入反应体系，室温下搅拌反应24h。加入20ml甲醇淬灭反应，减压蒸干溶剂。所得残留经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1至10/1)，得到标题化合物为无色液体(1.5g,15％)。[0382]ms(esi,pos.ion)m/z:281.20[m h] 。[0383]步骤6：化合物40化合物的合成[0384][0385]将化合物1‑3(1.8g,5.4mmol)、dipea(2.8ml,16mmol)和hatu(2.8g,7.0mmol)溶于dcm(15ml)中，搅拌十分钟后再加入化合物40‑5(1.5g,5.3mmol)，反应混合物于室温下搅拌反应17h。然后用水(10ml×2)洗涤，再用1m氢氧化钠溶液洗涤两次，1m稀盐酸洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为白色固体(2.25g,70％)。ms(esi,pos.ion)m/z:543.20[m‑55] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.48(d,j＝12.0hz,1h),7.88(dd,j＝11.7,7.6hz,1h),7.42(dd,j＝18.4,8.5hz,2h),4.13(s,1h),3.81(dd,j＝25.9,12.3hz,1h),3.60(s,3h),3.51(d,j＝10.3hz,1h),2.80(t,j＝13.1hz,1h),2.43(s,3h),2.25(s,3h),2.10–1.98(m,1h),1.92(dd,j＝10.0,4.0hz,1h),1.74(dd,j＝23.0,5.5hz,3h),1.56(dd,j＝12.9,7.1hz,1h),1.41–1.34(m,9h),1.25(d,j＝9.9hz,2h),1.18–1.10(m,2h),0.94(d,j＝6.9hz,2h),0.63–0.49(m,2h).[0386]实施例41的合成[0387]步骤1：41‑1的合成[0388][0389]将实施例40(240mg,0.401mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌反应0.5h后，旋干溶剂，得到标题化合物为淡黄色油状物，直接进行下一步反应。.[0390]ms(esi,pos.ion)m/z:543.30[m h] 。[0391]步骤2：实施例41的合成[0392][0393]将化合物41‑1(245mg,0.399mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三乙胺(0.3ml)和环丙基磺酰氯(67mg,0.477mmol)，室温下搅拌反应3h后，加入氢氧化钠溶液(10ml,1m)淬灭反应，之后再用氢氧化钠溶液(10ml,1m)洗涤，稀盐酸(10ml,1m)洗涤，饱和食盐水洗涤(20ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(109mg,45.2％).ms(esi,pos.ion)m/z：603.45[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.43(s,1h),7.87(dd,j＝12.3,7.3hz,1h),7.42(dd,j＝16.4,7.2hz,2h),4.06–3.84(m,1h),3.60(s,3h),3.57(s,2h),3.52(d,j＝10.4hz,1h),3.13(dd,j＝24.0,12.4hz,1h),2.64–2.55(m,1h),2.44(s,3h),2.25(s,3h),2.10(t,j＝13.2hz,1h),1.94(dd,j＝10.1,4.4hz,1h),1.83(dd,j＝13.9,5.4hz,1h),1.76(d,j＝10.4hz,2h),1.66(d,j＝12.6hz,1h),1.57(d,j＝12.2hz,1h),1.29–1.21(m,1h),1.10(d,j＝6.9hz,3h),0.95(dd,j＝16.7,6.8hz,4h),0.66–0.52(m,2h).[0394]实施例42‑44可参考实施例41的合成方法得到，实施例42‑44的表征数据见下表7[0395]表7、实施例42‑44的表征数据[0396][0397]生物学测试[0398]测试1：抗hbvec50测试方法[0399]hbv细胞系和培养条件[0400]hepg2.2.15细胞(sells,pnas,1987和sells,jv,1988)的染色体整合有完整的hbv基因组，并稳定表达病毒rna和病毒蛋白质。hepg2.2.15细胞能够向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒，hbsag和hbeag。hepg2.2.15培养于含有10％胎牛血清、100u/ml青霉素、100u/ml链霉素、1％非必需氨基酸、1mm丙酮酸钠300μg/mlg418的dmem培养基。[0401]hepg2.2.15细胞分泌的病毒粒子dna可以通过qpcr的方法来定量，并由此检测化合物对病毒复制的影响。[0402]体外抗hbv活性测定[0403]hepg2.2.15细胞8,000个每孔接种到96孔细胞培养板，37℃，5％co2培养3天至细胞长至满孔。在测试第0天，弃掉旧的培养基并加入200μl新鲜的检测培养基(5％fbs(胎牛血清))。[0404]抗病毒实验中化合物配制和细胞处理：用dmso溶解化合物至30mm，进一步用dmso稀释化合物到800μm，然后进行8个稀释度的4倍稀释，最高浓度为800μm。加系列稀释的测试化合物1μl每孔到上述细胞板中，实验最高终浓度为4μm(200倍稀释)。tdf(富马酸替诺福韦二吡呋酯,selleck,cats1400)作为阳性对照化合物，最高浓度为4μm。阴性对照孔加入1μldmso，终浓度为0.5％,阳性对照孔加入tdf，终浓度为1μm。[0405]qpcr方法检测病毒基因组dna[0406]引物：hbv‑for‑202，caggcggggtttttcttgttga；hbv‑rev‑315，gtgattggaggttggggactgc。使用sybrpremixextaqii–takaradrr081s试剂盒，以1μl细胞培养上清作为模板，用包含hbv基因组的质粒做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。用graphpadprism5软件处理浓度‑病毒拷贝数，通过四参数非线性回归模型计算化合物抑制hbv复制的ec50。实验结果见表a。[0407]表a：本发明化合物抑制hbv复制的ec50值[0408]实施例号ec50(nm)1b2c3d4d5c6c7a8b9c10a11b12a13a14a15a16b17b18a20b21b22b23b24b25b26a27c28b30d31b35b36c37c38b39b40b41a42b43b44b[0409]注：a表示ec50<50nm；b表示50nm<ec50<150nm；c表示150nm<ec50<500nm；d表示500nm<ec50<1000nm.[0410]结论：实验数据表明，本发明化合物对hbv具有较好的抑制活性，在抗hbv病毒方面有很好的应用前景。[0411]测试2：细胞毒性和选择性指数[0412]实验方法：[0413]加系列稀释的化合物到384孔细胞毒细胞板中，每孔加入50μlhepg2.2.15细胞(3000个细胞/孔)，实验最高终浓度为150μm(200倍稀释)。37℃，co2培养箱中孵育4天后用celltiterglo试剂检测化合物的细胞毒作用。[0414]化合物细胞毒性用以下公式计算：细胞毒性(％)＝100‑(检测值/dmso对照孔平均值×100)。用graphpadprism5软件处理浓度‑细胞毒性(％)数据，通过四参数非线性回归模型计算cc50。cc50大于50说明细胞毒性比较低，本发明化合物的实验结果见表b。[0415]表b：本发明化合物细胞毒性的cc50值[0416]实施例号cc50(μm)3>1004>1005>1006>1007>10010>10011>10012>10013>10014>10015>10016>10017>10018>10019>10020>10021>10022>10023>10024>10026>10027>10031>10032>10033>10034>10035>10036>10038>10039>10041>10043>10044>100[0417]结论：细胞毒性实验数据表明，本发明化合物对细胞的毒性小。当前第1页12当前第1页12
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：：2.乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。据世界卫生组织估计，全球有20亿人感染过hbv，约有3.5亿的慢性感染者，每年大约有100万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，hcc)。3.目前对于慢性乙型肝炎(chronichepatitisb，chb)的治疗主要为抗病毒治疗。干扰素α(ifn‑α)和聚乙二醇化ifn‑α及5种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于临床治疗。干扰素是最早通过fda批准的抗hbv药物，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果，但因其应答率低，具有多种副作用，价格昂贵且治疗对象局限等原因，其应用受到很多限制。核苷(酸)类药物抗hbv共同点是特异性作用于病毒dna聚合酶，具有强大的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好。但是核苷(酸)类药物的广泛长期使用，可诱导dna聚合酶突变形成耐药性，导致耐药株的不断出现，使治疗远不能达到理想疗效。4.因此，目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。技术实现要素：5.本发明涉及新型螺环类化合物和其在制备用于治疗和/或预防hbv感染的药物中的用途。特别地，本发明涉及一种新型螺环类化合物，及其药学上可接受的组合物，该化合物具有溶解性好、稳定性好、无肝药酶诱导作用和毒性小等优点，尤其具有非常好的药代动力学性质。本发明化合物可以有效抑制hbv感染，其在抗hbv方面有很好的应用前景。6.一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，7.8.其中，各x1和x2独立地为单键、‑o‑、‑(＝o)‑、‑nr1a‑、‑ch2‑或‑ch2ch2‑，所述‑ch2‑和‑ch2ch2‑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；9.环a为苯基、5‑6个原子组成的杂芳基或4‑6个原子组成的杂环基，其中，所述苯基、5‑6个原子组成的杂芳基和4‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；10.各r1a、r1和r4独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1‑4卤代烷基；11.各r2、r5和r6独立地为氢、氘、f、cl、br、i、cn、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、n‑甲氨基或n‑乙氨基；12.各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；13.或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；14.环b为c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基或6‑10个原子组成的稠合双环杂环基，其中所述的c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基和6‑10个原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；15.各rx独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；16.或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；17.各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；18.r7为氢、氰基、硝基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基或c1‑6烷氧基，其中所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基和c1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；19.r8为c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基或5‑6个原子组成的杂芳基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；20.各r9独立地为c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基或c3‑6环烷基；21.各r10a和r10b独立地为氢、氘、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；22.各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)oc1‑6烷基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、羧基c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氨基、c6‑10芳基或5‑6个原子组成的杂芳基。23.在一些实施例中，本发明所述的环a为苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；24.其中，各r2具有本发明所述的含义。25.在一些实施例中，本发明所述的各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；26.或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；27.其中，各rz具有本发明所述的含义。28.在一些实施例中，本发明所述的环b为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、或以下子结构式：式：式：其中各y1和y2独立地为‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s‑，各y3为ch或n，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；其中，各rx具有本发明所述的含义，29.其中，所述的环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)上的任意一个可以被取代的亚甲基(‑ch2‑)都可以与式(i)相连接。30.在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0031][0032]其中，所述的式(ii‑1)、式(ii‑2)、式(ii‑3)、式(ii‑4)、式(ii‑5)、式(ii‑6)、式(ii‑7)、式(ii‑8)、式(ii‑9)、式(ii‑10)、式(ii‑11)、式(ii‑12)、式(ii‑13)、式(ii‑14)、式(ii‑15)、式(ii‑16)、式(ii‑17)、式(ii‑18)、式(ii‑19)、式(ii‑20)、式(ii‑21)、式(ii‑22)、式(ii‑23)、式(ii‑24)和(ii‑25)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；[0033]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0034]在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0035][0035][0035]其中，rx1为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；[0036]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0037]在一些实施例中，本发明所述的各rx独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0038]或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0039]其中，各r7、r8、r9、r10a、r10b和ry具有本发明所述的含义。[0040]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0041]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0042]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0043]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0044]在一些实施例中，本发明所述的r7为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；[0045]各r9独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；[0046]各r10a和r10b独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；[0047]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0048]在一些实施例中，本发明所述的各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0049]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2‑cooh、‑ch2ch2‑cooh、‑ch(ch3)ch2‑cooh、‑ch2ch2ch2‑cooh、c1‑4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、n‑甲氨基、n‑乙氨基、n,n‑二甲氨基、n,n‑二乙氨基、n‑丙氨基、n,n‑二丙氨基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。[0050]另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料。[0051]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗hbv药物。[0052]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0053]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α‑1b、干扰素α、干扰素α‑2a、干扰素β‑1a、干扰素α‑2、白细胞介素‑2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α‑2a、病毒唑、罗扰素‑a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、干扰素α‑2b、左旋咪唑或丙帕锗。[0054]另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。[0055]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0056]在另外一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0057]另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物中的用途，包括给予有效治疗剂量的本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物对患者进行给药。[0058]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的本发明的化合物对患者进行给药。[0059]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0060]本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0061]本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0062]本发明另一方面涉及一种抑制hbv感染的方法，该方法包含将细胞与能有效抑制hbv的剂量的本发明的化合物或药物组合物接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含将细胞与其它抗hbv治疗剂接触。[0063]本发明另一方面涉及对患者hbv疾病的治疗方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0064]本发明另一方面涉及一种抑制患者hbv感染的方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0065]本发明另一方面涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0066]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0067]本发明的详细说明书[0068]定义和一般术语[0069]本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。[0070]本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本和化学药品手册，75，thed，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"organicchemistry,"thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,and"march'sadvancedorganicchemistry,"bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。[0071]像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。[0072]在本说明书的各部分，本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1‑6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0073]本发明使用的术语“烷基”包括1‑20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1‑12个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1‑2个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(me，‑ch3)、乙基(et，‑ch2ch3)、正丙基(n‑pr，‑ch2ch2ch3)、异丙基(i‑pr，‑ch(ch3)2)、正丁基(n‑bu，‑ch2ch2ch2ch3)、2‑甲基丙基或异丁基(i‑bu，‑ch2ch(ch3)2)、1‑甲基丙基或仲丁基(s‑bu，‑ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t‑bu，‑c(ch3)3)、正戊基(‑ch2ch2ch2ch2ch3)、2‑戊基(‑ch(ch3)ch2ch2ch3)、3‑戊基(‑ch(ch2ch3)2)、2‑甲基‑2‑丁基(‑c(ch3)2ch2ch3)、3‑甲基‑2‑丁基(‑ch(ch3)ch(ch3)2)、3‑甲基‑1‑丁基(‑ch2ch2ch(ch3)2)、2‑甲基‑1‑丁基(‑ch2ch(ch3)ch2ch3)、正己基(‑ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2‑己基(‑ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3‑己基(‑ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2‑甲基‑2‑戊基(‑c(ch3)2ch2ch2ch3)、3‑甲基‑2‑戊基(‑ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4‑甲基‑2‑戊基(‑ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3‑甲基‑3‑戊基(‑c(ch3)(ch2ch3)2)、2‑甲基‑3‑戊基(‑ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3‑二甲基‑2‑丁基(‑c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3‑二甲基‑2‑丁基(‑ch(ch3)c(ch3)3)、正庚基、正辛基，等等。[0074]术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用(如“氨基羰基”或“酰氧基”)，表示‑(c＝o)‑。[0075]术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以交换使用，包括“n‑烷基氨基”和“n,n‑二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个c1‑12烷基基团所取代。其中一些实施例中，烷基氨基是一个或两个c1‑12烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团，一些实施例中，烷基氨基是c1‑6的较低级的烷基氨基基团，一些实施例中，烷基氨基是c1‑4的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，n‑甲氨基，n‑乙氨基，n,n‑二甲氨基，n,n‑二乙氨基，n‑丙氨基，n,n‑二丙氨基，等等，其中所述烷基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0076]术语“烯基”表示含有2‑12个碳原子，或2‑8个碳原子，或2‑6个碳原子，或2‑4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少有一个位置的c‑c为sp2双键，包括有“顺”、“反”或"z"、"e"异构体，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(‑ch＝ch2)，丙烯基(‑ch＝chch3)、烯丙基(‑ch2ch＝ch2)等等，其中所述烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0077]术语“炔基”表示含有2‑12个碳原子，或2‑8个碳原子，或2‑6个碳原子，或2‑4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少有一个位置的c‑c为sp三键，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(‑c≡ch)、炔丙基(‑ch2c≡ch)、丙炔基(‑c≡c‑ch3)、1‑炔丁基(‑ch2ch2c≡ch)、2‑炔丁基(‑ch2c≡cch3)、3‑炔丁基(‑c≡cch2ch3)等等，其中所述炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0078]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中，烷基、烯基和烷氧基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，二氟乙基(‑ch2chf2,‑cf2ch3,‑chfch2f)、三氟乙基(‑ch2cf3,‑cf2ch2f,‑cfhchf2)、三氟甲基(‑cf3)、三氟甲氧基(‑ocf3)、氟乙烯基(‑ch＝chf,‑cf＝ch2)等。[0079]术语“芳基烷基”表示烷基被一个或2个芳基取代基所取代，其中，烷基和芳基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，‑ch2苯基、‑ch2ch2苯基、‑c(ch3)2苯基等。[0080]术语“羧基烷基”表示烷基被一个或2个羧基取代基所取代，其中，“羧基”为‑cooh，烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh等。[0081]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1‑12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑8个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1‑3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0082]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、‑och3)，乙氧基(eto、‑och2ch3)，1‑丙氧基(n‑pro、n‑丙氧基、‑och2ch2ch3)，2‑丙氧基(i‑pro、i‑丙氧基、‑och(ch3)2)，1‑丁氧基(n‑buo、n‑丁氧基、‑och2ch2ch2ch3)，2‑甲基‑l‑丙氧基(i‑buo、i‑丁氧基、‑och2ch(ch3)2)，2‑丁氧基(s‑buo、s‑丁氧基、‑och(ch3)ch2ch3)，2‑甲基‑2‑丙氧基(t‑buo、t‑丁氧基、‑oc(ch3)3)，1‑戊氧基(n‑戊氧基、‑och2ch2ch2ch2ch3)，2‑戊氧基(‑och(ch3)ch2ch2ch3)，3‑戊氧基(‑och(ch2ch3)2)，2‑甲基‑2‑丁氧基(‑oc(ch3)2ch2ch3)，3‑甲基‑2‑丁氧基(‑och(ch3)ch(ch3)2)，3‑甲基‑l‑丁氧基(‑och2ch2ch(ch3)2)，2‑甲基‑l‑丁氧基(‑och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。[0083]术语“m‑m1个环原子组成的”表示所述环状基团由m‑m1个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。例如，“6‑10个环原子组成的杂芳基”代表其包括6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基。[0084]术语“碳环基”或“碳环”表示含有3‑12个环碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1‑环戊基‑1‑烯基、1‑环戊基‑2‑烯基、1‑环戊基‑3‑烯基、环己基、1‑环己基‑1‑烯基、1‑环己基‑2‑烯基、1‑环己基‑3‑烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。[0085]术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3‑12个环碳原子的单环，双环或三环体系。术语“环烷基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连环环系。其中一些实施例，环烷基是6‑10个原子组成的螺双环烷基；另外一些实施例，环烷基是6‑10个原子组成的稠合双环烷基；另外一些实施例，环烷基是含3‑10个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3‑8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3‑7个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5‑8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3‑6个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5‑6个环碳原子的环体系；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0086]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3‑12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少有一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系，还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基的‑ch2‑基团可以任选地被‑c(＝o)‑替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s‑氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n‑氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3‑12个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3‑8个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3‑6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5‑7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5‑8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6‑8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5‑6个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。[0087]杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，氧杂环丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2‑吡咯啉基，3‑吡咯啉基，二氢吲哚基，2h‑吡喃基，4h‑吡喃基，二氧杂环己基，1,3‑二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4‑四氢异喹啉基，3‑氮杂双环[3.1.0]己基，3‑氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3h‑吲哚基喹嗪基和n‑吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1‑二氧硫代吗啉基；其中，环上碳原子被氧代(＝o)基团所取代的实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4‑噻二唑‑5(4h)‑酮基，1,2,4‑噁二唑‑5(4h)‑酮基，1h‑1,2,4‑三唑‑5(4h)‑酮基等；其中环上碳原子被＝s基团所取代的实例包括，但不限于1,2,4‑噁二唑‑5(4h)‑硫酮基，1,3,4‑噁二唑‑2(3h)‑硫酮基等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0088]术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的，饱和或部分不饱和但非芳香性的环体系，所述环体系中的两个环共用一个键。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。[0089]术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的，饱和或部分不饱和的环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子，并且两个环只共用一个原子。[0090]例如，像下面式a‑1所描述的，一个饱和的环体系(环c和c′)被称为“稠合双环”，而环d′和环c共用一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0091][0092]术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6‑14个碳原子，或6‑12个碳原子，或6‑10个碳原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少有一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3‑7个碳原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0093]术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5‑16个环原子的单环，双环或三环体系，其中至少有一个环体系是芳香族的，且至少有一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5‑7个环原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑14个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑8个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑7个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5‑6个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的6个环原子组成的杂芳基。[0094]另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2‑呋喃基，3‑呋喃基，n‑咪唑基，2‑咪唑基，4‑咪唑基，5‑咪唑基，3‑异噁唑基，4‑异噁唑基，5‑异噁唑基，2‑噁唑基，4‑噁唑基，5‑噁唑基，n‑吡咯基，2‑吡咯基，3‑吡咯基，2‑吡啶基，3‑吡啶基，4‑吡啶基，2‑嘧啶基，4‑嘧啶基，5‑嘧啶基，哒嗪基(如3‑哒嗪基)，2‑噻唑基，4‑噻唑基，5‑噻唑基，四唑基(如5h‑四唑基，2h‑四唑基)，三唑基(如2‑三唑基，5‑三唑基，4h‑1,2,4‑三唑基，1h‑1,2,4‑三唑基，1,2,3‑三唑基)，2‑噻吩基，3‑噻吩基，吡唑基(如，2‑吡唑基和3‑吡唑基)，异噻唑基，1,2,3‑噁二唑基，1,2,5‑噁二唑基，1,2,4‑噁二唑基，1,3,4‑噁二唑基，1,2,3‑硫代二唑基，1,3,4‑硫代二唑基，1,2,5‑硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5‑三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2‑吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2‑喹啉基，3‑喹啉基，4‑喹啉基)，异喹啉基(如1‑异喹啉基，3‑异喹啉基或4‑异喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基或二苯并噻吩基等。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0095]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0096]除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。[0097]本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1‑24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro‑drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255‑270,ands.j.heckeretal,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51，2328‑2345。[0098]除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0099]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0100]本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：s.p.parker,ed.,mcgraw‑hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw‑hillbookcompany,newyork；andeliel,e.andwilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或( )、(‑)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(‑)或l是指化合物是左旋的，前缀( )或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映异构体，对映异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映异构体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。[0101]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1‑19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2‑羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基‑乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n (c1‑4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1‑8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0102]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0103]术语“保护基团”或“pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9‑芴亚甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括‑ch2ch2so2ph、氰基乙基、2‑(三甲基硅烷基)乙基、2‑(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2‑(对甲苯磺酰基)乙基、2‑(对硝基苯磺酰基)乙基、2‑(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991；andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005。[0104]本发明化合物的描述[0105]本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制hbv感染。[0106]一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0107][0108]其中，各x1和x2独立地为单键、‑o‑、‑(＝o)‑、‑nr1a‑、‑ch2‑或‑ch2ch2‑，所述‑ch2‑和‑ch2ch2‑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；[0109]环a为苯基、5‑6个原子组成的杂芳基或4‑6个原子组成的杂环基，其中，所述苯基、5‑6个原子组成的杂芳基和4‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；[0110]各r1a、r1和r4独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1‑4卤代烷基；[0111]各r2、r5和r6独立地为氢、氘、f、cl、br、i、cn、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、n‑甲氨基或n‑乙氨基；[0112]各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0113]或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；[0114]环b为c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基或6‑10个原子组成的稠合双环杂环基，其中所述的c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基和6‑10个原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；[0115]各rx独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0116]或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基，所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0117]各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基，其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(＝o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0118]r7为氢、氰基、硝基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基或c1‑6烷氧基，其中所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基和c1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；[0119]r8为c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基或5‑6个原子组成的杂芳基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0120]各r9独立地为c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基或c3‑6环烷基；[0121]各r10a和r10b独立地为氢、氘、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；[0122]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)oc1‑6烷基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、羧基c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氨基、c6‑10芳基或5‑6个原子组成的杂芳基。[0123]在一些实施例中，本发明所述的环a为苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代；[0124]其中，各r2具有本发明所述的含义。[0125]在一些实施例中，本发明所述的各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的羧基c1‑4烷基、‑c(＝o)o‑甲基、‑c(＝o)o‑乙基、‑c(＝o)o‑正丙基、‑c(＝o)o‑异丙基、‑c(＝o)o‑正丁基、‑c(＝o)o‑异丁基、‑c(＝o)o‑仲丁基、‑c(＝o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0126]或者，ra和rb和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代；[0127]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0128]在一些实施例中，本发明所述的环b为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、或以下子结构式：式：式：其中各y1和y2独立地为‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s‑，各y3为ch或n，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；其中，各rx具有本发明所述的含义，[0129]其中，所述的环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)上的任意一个可以被取代的亚甲基(‑ch2‑)都可以与式(i)相连接。[0130]在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0131][0132]其中，所述的式(ii‑1)、式(ii‑2)、式(ii‑3)、式(ii‑4)、式(ii‑5)、式(ii‑6)、式(ii‑7)、式(ii‑8)、式(ii‑9)、式(ii‑10)、式(ii‑11)、式(ii‑12)、式(ii‑13)、式(ii‑14)、式(ii‑15)、式(ii‑16)、式(ii‑17)、式(ii‑18)、式(ii‑19)、式(ii‑20)、式(ii‑21)、式(ii‑22)、式(ii‑23)、式(ii‑24)和(ii‑25)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代；[0133]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0134]在一些实施例中，本发明所述的环b为以下子结构式：[0135][0135]其中，rx1为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；[0136]其中，各rx具有本发明所述的含义。[0137]在一些实施例中，本发明所述的各rx独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、‑c(＝o)r7、‑s(＝o)2r8、‑p(＝o)(or9)2或‑s(＝o)2nr10ar10b，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0138]或者，连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起，形成‑(＝o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代；[0139]其中，各r7、r8、r9、r10a、r10b和ry具有本发明所述的含义。[0140]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0141]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0142]在一些实施例中，本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0143]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0144]在一些实施例中，本发明所述的r7为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代；[0145]各r9独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；[0146]各r10a和r10b独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代；[0147]其中，各rz具有本发明所述的含义。[0148]在一些实施例中，本发明所述的各ry独立地为f、cl、br、i、＝o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基，其中所述的‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代；[0149]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(＝o)‑o‑ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(＝o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(＝o)‑o‑c(ch3)3、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch＝ch2、‑ch＝chch3、‑ch2ch＝ch2、‑ch2ch2ch＝ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2‑cooh、‑ch2ch2‑cooh、‑ch(ch3)ch2‑cooh、‑ch2ch2ch2‑cooh、c1‑4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、n‑甲氨基、n‑乙氨基、n,n‑二甲氨基、n,n‑二乙氨基、n‑丙氨基、n,n‑二丙氨基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。[0150]另一方面，本发明涉及到以下其中之一的化合物或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：[0151][0152][0153][0154][0155][0156][0157][0158][0159][0160]另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料。[0161]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗hbv药物。[0162]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0163]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α‑1b、干扰素α、干扰素α‑2a、干扰素β‑1a、干扰素α‑2、白细胞介素‑2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α‑2a、病毒唑、罗扰素‑a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid，heplisav、干扰素α‑2b、左旋咪唑或丙帕锗。[0164]另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。[0165]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0166]在另外一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0167]另一方面，使用本发明所述化合物或所述药物组合物用于制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物。[0168]在一些实施方案中，本发明所述化合物或所述药物组合物的使用，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0169]在另外一些实施方案中，本发明所述化合物或所述药物组合物的使用，其中所述乙型肝炎病毒感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0170]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0171]在一些实施方案中，本发明所述方法，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0172]在另外一些实施方案中，本发明所述方法，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0173]另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途。[0174]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的本发明的化合物对患者进行给药。[0175]本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0176]本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0177]其中一些实施方案是，所述患者是哺乳动物，另外一些实施例是，所述患者是人类。另外一些实施例是，所述用途更进一步地包含细胞与抗hbv治疗剂的接触。[0178]本发明另一方面涉及一种抑制hbv感染的方法，该方法包含将细胞与能有效抑制hbv的剂量的本发明的化合物或药物组合物接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含将细胞与其它抗hbv治疗剂接触。[0179]本发明另一方面涉及对患者hbv疾病的治疗方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。[0180]另外一些实施方案是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv治疗剂。[0181]本发明另一方面涉及一种抑制患者hbv感染的方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv治疗剂。[0182]本发明另一方面涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0183]本发明还涉及本发明的化合物及其药学上可接受的盐用于生产医药产品来有效抑制hbv感染的应用,本发明的化合物在生产有效抑制hbv感染的药物中的应用。本发明的化合物还用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗患者乙型肝炎的病症。[0184]除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。[0185]具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。[0186]本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(i)所示化合物的中间体或式(i)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。[0187]如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸、如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2‑羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α‑羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。[0188]如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，n (r14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，n (r14)4的盐，如r14是h、c1‑4烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1‑8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0189]本发明的化合物的药物组合物，制剂，给药和化合物及药物组合物的用途[0190]根据另一方面，本发明的药物组合物包括式(i)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的辅料。本发明的药物组合物中化合物能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的hbv感染的治疗，hbv引发的慢性的病毒性疾病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。[0191]对本发明的化合物来说，可能被提及的疾病治疗的区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。[0192]本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的辅料外，还含有一种或多种本发明的式(i)所示的化合物或其药物组合物。[0193]上述药物制剂也可以包含式(i)所示的化合物以外的其他药物活性成分。[0194]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。[0195]像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(i)所示的化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988‑1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0196]可作为药学上可接受的辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯‑聚氧丙烯‑阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。[0197]本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施用：口服给药，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，局部给药，阴道给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。[0198]本发明化合物或其药物组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。[0199]口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。[0200]口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯胶；或非水辅料(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。[0201]栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。[0202]对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的辅料制成。辅料首选水。依照所选辅料和药物浓度的不同，化合物既可溶于辅料中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。[0203]当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的辅料中，其中软膏制剂可以使用的辅料包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的辅料包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2‑辛基十二烷醇，苄醇和水。[0204]一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5‑500mg/kg体重，优选1‑100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1‑80mg/kg体重，更优选为1‑50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。[0205]本发明提供的药物组合物中还包含抗hbv药物。其中抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0206]所述抗hbv药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α‑1b、干扰素α、干扰素α‑2a、干扰素β‑1a、干扰素α‑2、白细胞介素‑2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α‑2a、病毒唑、罗扰素‑a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid，heplisav、干扰素α‑2b、左旋咪唑或丙帕锗等。[0207]本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物来制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎，肝硬化和肝细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。[0208]抗hbv药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多次给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。[0209]可以结合辅料物质产生单剂型的化合物和药物组合物的用量(那些包含一个药物组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的药物组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的药物组合物的量的范围大约是现有药物组合物正常量的50％‑100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。[0210]本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对hbv具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性hbv感染引起的疾病。由hbv引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。[0211]可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染和急性乙型肝炎病毒感染。[0212]本发明还涉及本发明的化合物和药物组合物在制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物中的用途。[0213]一般合成方法[0214]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的合成方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0215]所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0216]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0217]色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200‑300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以cdc13,dmso‑d6,cd3od或丙酮‑d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),q(quartets，四重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，双二重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰),br.s(broadenedsinglet，宽单峰)。偶合常数j，单位用赫兹(hz)表示。[0218]低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1312a二元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6320系列lc‑ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315bdad检测器应用于分析，esi源应用于lc‑ms光谱仪。[0219]低分辨率质谱(ms)数据还通过配备g1311a四元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc‑ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315ddad检测器应用于分析，esi源应用于lc‑ms光谱仪。[0220]以上两种光谱仪都配备了agilentzorbaxsb‑c18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv‑vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相b)。梯度洗脱条件如表1所示：[0221]表1：梯度洗脱条件[0222]时间(min)a(ch3cn，0.1％hcooh)b(h2o，0.1％hcooh)0‑35‑10095‑03‑610006‑6.1100‑50‑956.1‑8595[0223]化合物纯度是通过agilent1100系列高效液相色谱(hplc)来评价的，其中uv检测在210nm和254nm处，zorbaxsb‑c18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6ml/min，5‑95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。[0224]下面简写词的使用贯穿本发明：[0225]meohꢀꢀ甲醇ꢀꢀml,mlꢀꢀ毫升[0226]meoh‑d4ꢀꢀ氘代甲醇ꢀꢀrt,rtꢀꢀ室温[0227]dcm,ch2cl2二氯甲烷ꢀꢀldaꢀꢀ二异丙基氨基锂[0228]cdc13ꢀꢀ氘代氯仿ꢀꢀhꢀꢀ小时[0229]tfaꢀꢀ三氟乙酸ꢀꢀhcl/ea,hcl/etoac氯化氢的乙酸乙酯溶液[0230](dppf)pdcl2ꢀꢀ[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯hatuꢀꢀo‑(7‑氮杂苯并三唑‑1‑基)‑n,n,n′,n′‑四甲基脲六氟磷酸酯[0231]bocꢀꢀ叔丁氧羰基[0232](boc)2oꢀꢀ二碳酸二叔丁酯ꢀꢀdipeaꢀꢀn,n‑二异丙基乙胺[0233]peꢀꢀ石油醚ꢀꢀdmfꢀꢀn,n‑二甲基甲酰胺[0234]etoac,eaꢀꢀ乙酸乙酯ꢀꢀthfꢀꢀ四氢呋喃[0235]etohꢀꢀ乙醇ꢀꢀdmsoꢀꢀ二甲基亚砜[0236]et3n,teaꢀꢀ三乙胺ꢀꢀdmso‑d4氘代二甲基亚砜[0237]合成方法[0238]以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各环a、环b、r4、r5、r6、ra、rb、rc、x1和x2具有如本发明所述的含义。[0239]合成方案1[0240][0241]式(a‑7)所示化合物可以通过合成方案1中所描述的方法制备得到。化合物(a‑1)与化合物(a‑2)在碱性条件下(如，双三甲基硅基氨基锂等)反应生成化合物(a‑3)；然后，化合物(a‑3)与化合物(a‑4)，在合适的条件下生成化合物(a‑5)；最后，化合物(a‑5)与化合物(a‑6)发生缩合反应，得到化合物(a‑7)。具体实施方式[0242]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。[0243]制备实施例[0244]在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。[0245]表一、实施例编号及其对应的结构[0246][0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254]实施例1的合成[0255]步骤1：n‑(3,4‑二氟苯基)‑1,3,5‑三甲基‑1h‑吡咯‑2‑甲酰胺的合成[0256][0257]于反应瓶中加入1,3,5‑三甲基‑1h‑吡咯‑2‑甲酸乙酯(14.0g,77.2mmol)、3,4‑二氟苯胺(19.9g，154mmol)和四氢呋喃(200ml)，氮气保护下，再于25摄氏度下滴加双三甲基硅基氨基锂(232ml,1mol/l),加完后，反应混合物于25摄氏度搅拌1h，然后冷却至0摄氏度，加入水(200ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取，有机相用1m稀盐酸调ph至6左右，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩部分溶剂，有大量固体析出，于室温搅拌2h，过滤，滤饼经乙酸乙酯(10ml)润洗，得白色固体，浓缩滤液，浓缩残留物经乙酸乙酯(20ml)和石油醚(300ml)打浆，再用石油醚(50ml)润洗，得浅黄色固体。合并上述固体并干燥得标题化合物为灰色固体(18.4g,90％)。[0258]ms(esi,pos.ion)m/z：265.1[m h] 。[0259]步骤2：2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸乙酯的合成[0260][0261]于反应瓶中加入n‑(3,4‑二氟苯基)‑1,3,5‑三甲基‑1h‑吡咯‑2‑甲酰胺(16.0g,60.5mmol)和二氯甲烷(400ml)，降温至0摄氏度，再滴加草酰氯单乙酯(24.8ml,182mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液，最后分批加入无水氯化铝(24.2g,181mmol)，加毕，反应混合物升温至25摄氏度搅拌反应16h，缓慢加入冰水淬灭反应，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗涤，浓缩有机相得标题化合物为粉红色固体(22.1g,100％)。[0262]ms(esi,pos.ion)m/z:365.2[m h] 。[0263]步骤3：2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸的合成[0264][0265]于反应瓶中加入2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸乙酯(22.0g,60.4mmol)、乙醇(220ml)和氢氧化钠(12g,300mmol)的水(330ml)溶液。25摄氏度反应30min，浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷(100ml)稀释，过滤，滤液静置分层，弃去有机相，水相用dcm(100ml)洗涤，然后降温至0摄氏度，加入1m盐酸调节水相ph值为1左右，析出固体，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼经50摄氏度真空干燥，得浅粉色固体(11.2g)，滤液用ea(200ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得粉色固体(3.6g)，合并固体得到标题产物为粉色固体(14.8g,73％)。[0266]ms(esi,pos.ion)m/z:337.1[m h] 。[0267]步骤4：化合物1(即实施例1)的合成[0268][0269]于反应瓶中加入2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸(0.30g,0.89mmol)、n,n’‑二甲基甲酰胺(6ml)、2‑氮杂螺[4.4]壬烷酒石酸盐(0.23g,1.18mmol)、n,n‑二异丙基乙胺(0.30g,1.23mmol)和o‑(7‑氮杂苯并三唑‑1‑基)‑n,n,n′,n′‑四甲基脲六氟磷酸酯(0.51g,1.3mmol)。反应混合物于25摄氏度下反应4h，然后加入水(10ml)和ea(20ml)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10–1/3)纯化，得标题化合物为白色固体(0.12g,33％)。[0270]ms(esi,pos.ion)m/z:444.2[m h] ；[0271]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.44(s,1h),7.87(dd,j＝12.4,7.1hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),3.60(s,3h),3.47(t,j＝7.0hz,1h),3.37(t,j＝6.9hz,1h),3.29(s,1h),3.16(s,1h),2.42(s,3h),2.23(s,3h),1.80(dd,j＝13.3,6.6hz,2h),1.68–1.49(m,8h).[0272]实施例2的合成[0273]参考实施例1的合成方法得到标题化合物为为白色固体，ms(esi.pos)m/z:516.85[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.46(s,1h),7.82–7.70(m,1h),7.28(s,1h),7.15(dd,j＝18.4,9.1hz,1h),4.67(dt,j＝16.2,7.7hz,1h),4.13(m,2h),3.68(s,3h),3.35(m,1h),2.47(d,j＝5.1hz,3h),2.43(d,j＝15.8hz,3h),2.27(dd,j＝12.4,8.5hz,1h),1.94(dd,j＝12.6,8.1hz,1h),1.75–1.50(m,9h),1.29(t,j＝7.0hz,3h).[0274]实施例3的合成[0275]步骤1：化合物3‑2的合成[0276][0277]将化合物3‑1(0.20g,0.71mmol,参考wo2014150132a1中间体66的合成方法得到)、碳酸钾(2.4g,17mmol)、碘化亚酮(0.082g,0.43mmol)、溴苯(0.17g,1.1mmol)和n,n'‑二甲基乙二胺(0.084ml,0.86mmol)溶于1,4‑二氧六环(3ml)中，反应混合物用氮气保护下室温搅拌5min，然后后升温到120℃，加热回流，搅拌7h。反应结束后，冷却至室温，抽滤，用dcm洗涤滤渣，浓缩滤液，浓缩残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝4/1至纯dcm)纯化，得到微黄色固体化合物3‑2(0.13g,51％)。[0278]步骤3：化合物3‑3的合成[0279][0280]将化合物3‑2(0.13g,0.36mmol)溶于tfa(2ml)中，室温搅拌20min。减压蒸干溶剂，得标题化合物为到微黄色油状物产品(0.14g,100％)。[0281]步骤4：化合物3(即实施例3)的合成[0282][0283]将2‑(5‑((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酸(0.10g,0.30mmol)、hatu(0.14g,0.37mmol)、dipea(0.2ml,1mmol)和螺环化合物3‑3(0.14g,0.38mmol)溶于dcm(3ml)中，混合物于室温搅拌30min。加入水淬灭反应，再用dcm稀释，有机相用分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝8/1至4/1)纯化，得到标题化合物为微黄色固体(0.16g,94％)。[0284]ms(esi,pos.ion)m/z:575.4[m h] ；1hnmr(600mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.59(s,1h),7.95–7.84(m,1h),7.50–7.45(m,1h),7.44–7.30(m,4h),7.05(d,j＝7.3hz,2h),4.24–4.15(m,1h),3.59(s，3h)3.56–3.50(m,1h),3.33–3.24(m,1h),3.22–3.12(m,1h),2.68(s,3h),2.45(s,2h),2.30–2.24(m,4h),1.87–1.72(m,2h),1.66(d,j＝13.3hz,1h),0.69–0.59(m,2h),0.54–0.43(m,2h).[0285]实施例4的合成[0286]参考实施例3的合成方法得到目标产物为微黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z：600.5[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.47(s,1h),7.97–7.80(m,3h),7.50–7.38(m,2h),7.32(d,j＝8.3hz,2h),4.19(d,j＝13.2hz,1h),3.67–3.50(m,4h),3.31–3.14(m,2h),2.69(s,2h),2.47(s,3h),2.27(d,j＝9.4hz,4h),1.89–1.75(m,2h),1.73–1.62(m,1h),0.76–0.65(m,2h),0.62–0.52(m,2h).[0287]实施例5的合成[0288]步骤1：化合物5‑1的合成[0289][0290]将化合物3‑1(100mg,0.357mmol)溶于无水thf(5ml)中，冰水浴下将钠氢(21mg,0.525mmol,60mass％)加入反应体系中，然后加入碘甲烷(101mg,0.712mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应16h，然后加入dcm(10ml)和水(10ml)淬灭反应，分液，水相用dcm(10ml)萃取一次，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色的固体(105mg,100.0％)。[0291]ms(esi,pos.ion)m/z:239.20[m‑55] 。[0292]步骤2：化合物5‑2的合成[0293][0294]将化合物5‑1(105mg,0.357mmol)溶于dcm(6ml)中，之后加入三氟乙酸(3ml)。反应混合物于室温下搅拌反应2h后，旋干溶剂，所得残留物直接进行下一步反应。[0295]ms(esi,pos.ion)m/z：195.25[m h] 。[0296]步骤3：化合物5(即实施例5)的合成[0297][0298]将2‑[5‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑1,2,4‑三甲基‑吡咯‑3‑基]‑2‑氧代‑乙酸(132mg,0.393mmol)、dipea(0.19ml,1.1mmol)和hatu(171mg,0.427mmol)溶于dcm(10ml)中，搅拌十分钟后将第二步得到的5‑2(110mg,0.357mmol)加入体系，室温下搅拌反应17h后加入1m氢氧化钠溶液洗涤一次，之后用1m稀盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝40/1)纯化，得到目标产物为白色固体(57mg,两步(步骤2和步骤3)产率为31.17％)。ms(esi,pos.ion)m/z:513.20[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.47(s,1h),7.87(dd,j＝12.3,7.3hz,1h),7.42(dd,j＝16.5,7.4hz,2h),4.18(d,j＝13.3hz,1h),3.60(s,3h),3.55–3.47(m,1h),3.16(m,2h),2.45(d,j＝11.8hz,6h),2.26(s,3h),1.78–1.66(m,2h),1.51(m,3h),0.99(s,2h),0.85(d,j＝7.0hz,1h),0.55(q,j＝9.9hz,2h).[0299]实施例6的合成[0300]参考实施例5的合成方法得到目标化合物为白色固体，ms(esi,pos.ion)m/z:555.30[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.47(s,1h),7.87(dd,j＝12.2,7.4hz,1h),7.48–7.36(m,2h),4.17(dd,j＝9.4,3.9hz,1h),3.60(s,3h),3.55–3.47(m,1h),3.17(m,2h),2.63(dd,j＝7.1,5.4hz,2h),2.46(s,3h),2.26(s,3h),2.10–1.98(m,2h),1.73(dd,j＝14.1,7.4hz,3h),1.53(m,2h),1.24(s,2h),0.89(s,1h),0.78(d,j＝6.5hz,5h),0.67–0.56(m,2h).[0301]实施例7的合成[0302]步骤1：化合物7‑1的合成[0303][0304]氮气氛围下将1‑氧代‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑羧酸叔丁酯(200mg,0.787mmol)、对溴苯甲腈(193mg,1.06mmol)、碘化亚铜(89mg,0.467mmol)、碳酸钾(2.61g,18.9mmol)和n,n二甲基乙二胺(0.092ml,0.94mmol)溶于1,4‑二氧六环(10ml)中，之后加热至110度下回流反应4h，冷却至室温，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(270mg,96.60％)。ms(esi,pos.ion)m/z:300.10[m‑55] 。[0305]步骤2：化合物7‑2的合成[0306][0307]将化合物7‑1(270mg,0.760mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三氟乙酸(5ml)，室温下搅拌反应2h后，减压浓缩直接投下一步。[0308]步骤3：化合物7(即实施例7)的合成[0309][0310]将2‑[5‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑1,2,4‑三甲基‑吡咯‑3‑基]‑2‑氧代‑乙酸(280mg,0.833mmol)、dipea(0.40ml,2.3mmol)和hatu(364mg,0.909mmol,95％)溶于dmf(10ml)中，搅拌十分钟后再加入化合物7‑2(280mg,0.758mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应13h后，加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(15ml×2)萃取，合并所有有机相。合并的有机相分别用水洗涤两次、1m氢氧化钠溶液洗涤两次、1m稀盐酸洗涤三次和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，所得残留物用甲醇打浆，得到白色固体(156mg,35.87％)。[0311]ms(esi,pos.ion)m/z:574.10[m h] ；[0312]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.48(s,1h),7.88(d,j＝15.5hz,5h),7.44(s,2h),4.22(s,1h),3.89(s,2h),3.60(s,3h),3.15(s,3h),2.48(s,3h),2.27(s,3h),1.70(s,3h),1.61(s,1h),1.21(d,j＝20.6hz,2h).[0313]实施例8‑9可参考实施例7的合成方法得到，实施例8‑9的表征数据见下表2[0314]表2、实施例8‑9的表征数据[0315][0316]实施例10的合成[0317]步骤1：化合物10‑1的合成[0318][0319]将化合物3‑1(0.30g,1.1mmol)和硼烷四氢呋喃(4.3ml,4.3mmol,1mol/l)加入thf(5ml)中，室温搅拌过夜。冰浴中，加入甲醇淬灭反应，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1至dcm/meoh(v/v)＝10/1)纯化，得到淡黄色油状液体化合物10‑1(0.08g,30％)。ms(esi,pos.ion)m/z:267.3[m h] 。[0320]步骤2：中间体10‑2的合成[0321][0322]将2‑[5‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑1,2,4‑三甲基‑吡咯‑3‑基]‑2‑氧代‑乙酸(0.40g,1.2mmol)、hatu(0.59g,1.5mmol)、dipea(0.62ml,3.5mmol)和化合物10‑1(0.34g,1.3mmol)溶于dmf(5ml)中，室温搅拌1h。反应用水淬灭，再ea(150ml)稀释，所得混合物依次用水(100ml×3)和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)纯化，得到微黄色油状物10‑2(0.357g,51％)。[0323]ms(esi,pos.ion)m/z:529.2[m‑55] 。[0324]步骤3：化合物10‑3的合成[0325][0326]将化合物10‑2(0.35g,0.60mmol)溶于tfa(5ml)中，室温搅拌20min。减压蒸干溶剂，得到化合物10‑3为棕黄色油状物(0.36g,100％)。[0327]ms(esi,pos.ion)m/z:485.1[m h] 。[0328]步骤4：化合物10(即实施例10)的合成[0329][0330]将化合物10‑3(90mg,0.150mmol)溶于dcm(3ml)中，之后将三乙胺(0.1ml,0.7mmol,100mass％)和异丙基磺酰氯(33mg,0.231mmol)加入反应体系中，所得混合物于室温下搅拌反应4h后加入氢氧化钠(1m,10ml)溶液淬灭反应，之后再依次用氢氧化钠溶液(1m,10ml)洗涤和稀盐酸(1m,10ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝60/1)纯化，得到白色固体(72mg,81.07％)。ms(esi,pos.ion)m/z:591.20[m h] ；[0331]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.46(s,1h),7.87(m,1h),7.42(dd,j＝18.2,7.7hz,2h),3.59(s,3h),3.33–3.25(m,7h),3.16(m,2h),2.43(s,3h),2.24(s,3h),1.95(s,1h),1.84(s,1h),1.71–1.53(m,4h),1.24–1.17(m,6h),0.59(s,2h).[0332]实施例11‑27可参考实施例10的合成方法得到，实施例11‑27的表征数据见下表3[0333]表3、实施例11‑27的表征数据[0334][0335][0336]实施例28的合成[0337]将化合物10‑3(256mg,0.428mmol)溶于乙腈(15ml)中，再依次加入dipea(111mg,0.856mmol)和碘代异丁烷(78mg,0.424mmol)。反应混合物在80度下搅拌反应24h，然后水洗，再用乙酸乙酯萃取，减压旋干溶剂，残留物经制备液相色谱纯化，得到粗产物，再经薄层色谱(dcm/meoh(v/v)＝40/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(45mg,19.46％).ms(esi,pos.ion)m/z:541.30[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.50(s,1h),7.88(s,1h),7.52–7.34(m,2h),3.59(s,3h),3.27(s,2h),2.43(s,3h),2.34(s,2h),2.22(d,j＝16.9hz,3h),2.07(s,2h),1.86(d,j＝15.8hz,4h),1.62(s,3h),1.34–1.18(m,4h),0.83(d,j＝5.4hz,6h),0.56(s,2h).[0338]实施例29‑30可参考实施例28的合成方法得到，实施例29‑30的表征数据见下表4[0339]表4、实施例29‑30的表征数据[0340][0341]实施例31的合成[0342]氮气保护下，将化合物10‑3(0.18g,0.30mmol)、对溴苯甲腈(0.06g,0.3mmol)、binap(0.11g,0.18mmol)、碳酸铯(0.29g,0.89mmol)和醋酸钯(0.02g,0.09mmol)溶于无水二氧六环(5ml)中，100摄氏度下搅拌过夜。冷却至室温，过滤出固体，滤液减压蒸干溶剂，残留物经薄层色谱(dcm/meoh(v/v)＝40/1)分离，得标题化合物淡黄色固体(0.090g,51％)。ms(esi,pos.ion)m/z：586.2[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.42(s,1h),7.86(dd,j＝12.3,7.5hz,1h),7.53(d,j＝8.9hz,2h),7.45–7.38(m,2h),6.99(d,j＝9.0hz,2h),3.58(s,3h),3.48–3.40(m,2h),3.34–3.30(m,2h),3.30–3.24(m,2h),2.43(s,3h),2.24(s,3h),1.97(s,1h),1.86(s,1h),1.74–1.59(m,4h),1.25–1.20(m,2h),0.60(s,2h).[0343]实施例32的合成[0344]将实施例2(278mg,0.539mmol)溶于甲醇(10ml)和水(3ml)的混合溶液中，之后加入氢氧化钠(108mg,2.700mmol)。混合物于室温下搅拌反应14h后，减压蒸干干溶剂。残留物用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用1mhcl调节溶液的ph值至4‑5之间，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有机相。合并的有机相用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)纯化，得到实施例32为白色固体(100mg,38％)。ms(esi,pos.ion)m/z：488.8[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.7‑8.54(m,1h),7.78–7.59(m,1h),7.37–7.29(m,1h),7.16–7.05(m,1h),4.85‑4.42(m,1h),3.64(s,3h),3.52–3.43(m,2h),3.33(d,j＝10.3hz,1h),2.44(d,j＝9.5hz,3h),2.36(d,j＝15.9hz,3h),2.27–2.18(m,1h),2.11–1.98(m,1h),1.75–1.43(m,8h).[0345]实施例33‑34可参考实施例32的合成方法得到，实施例33‑34的表征数据见下表5[0346]表5、实施例33‑34的表征数据[0347][0348]实施例35的合成[0349]步骤1：2‑(2‑(5‑(((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酰基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成[0350][0351]将2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯(280mg,1.165mmol)溶于dcm(15ml)中，再加入化合物1‑3(392mg,1.166mmol)、hatu(607mg,1.517mmol)和dipea(0.6ml,3mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应10h，加入水(10ml)洗涤，有机层减压蒸干溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1至1/2)纯化，得到标题化合物为黄色固体(285mg,44％)。ms(esi,pos.ion)m/z：503.05[m‑55] 。[0352]步骤2：化合物35‑2的合成[0353][0354]将2‑(2‑(5‑(((3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑1,2,4‑三甲基‑1h‑吡咯‑3‑基)‑2‑氧代乙酰基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯(100mg,0.171mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌反应1h后，旋干溶剂，直接进行下一步反应。[0355]ms(esi,pos.ion)m/z:459.20[m h] 。[0356]步骤3：实施例35的合成[0357][0358]将化合物35‑2(153mg,0.267mmol)溶于dcm(10ml)中，再加入三乙胺(0.2ml,1mmol)和异丙基磺酰氯(46mg,0.323mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应7h后，加入水(10ml)洗涤，分液，弃去水相，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml×1)，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(91mg,60％)。ms(esi,pos.ion)m/z:565.23[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.46(s,1h),7.86(s,1h),7.43(s,2h),3.59(s,3h),3.25(d,j＝21.5hz,7h),2.41(s,3h),2.23(s,3h),1.85(s,2h),1.55(d,j＝14.5hz,4h),1.22(d,j＝7.5hz,8h).[0359]实施例36‑39可参考实施例35的合成方法得到，实施例36‑39的表征数据见下表6[0360]表6、实施例36‑39的表征数据[0361][0362][0363]实施例40的合成[0364]步骤1：2‑甲基哌啶‑4‑羧酸甲酯(40‑1)的合成[0365][0366]氢气氛围下，将2‑甲基异烟酸甲酯(12.7g,84.0mmol)溶于醋酸(100ml)中，加入二氧化铂(1.27g)，反应混合物加压至5mpa，室温下搅拌反应13h。减压蒸干溶剂，得到标题化合物为白色固体(17.2g,94％).[0367]ms(esi,pos.ion)m/z:158.20[m h] 。[0368]步骤2：化合物40‑2的合成[0369][0370]冰浴下，将化合物40‑1(17.5g,80.5mmol)和三乙胺(22.4ml,161mmol)溶于dcm(100ml)中，再将二叔丁基二碳酸酯(28ml,120mmol)缓慢的滴加入反应体系，随后后室温下搅拌。tlc检测反应完全，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色的液体(16.9g,81.5％)。ms(esi,pos.ion)m/z:202.10[m‑55] 。[0371]步骤3：中间体40‑3的合成[0372][0373]氮气氛围下，将化合物40‑2(16.9g,65.7mmol)溶于无水thf(135ml)中，之后降温至‑78摄氏度，缓慢的将lda(49.3ml,98.6mmol,2mol/l)滴加入反应体系，搅拌一小时，再将溴乙腈(5.66ml,78.8mmol)缓慢的滴加入反应体系，继续搅拌反应一小时。随后后移至室温下搅拌6h。反应完后，加入饱和氯化铵溶液(70ml)淬灭反应。再加入水(70ml)，分液，水相用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，合并有机相，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为棕色液体(14.4g,74.0％)。[0374]ms(esi,pos.ion)m/z:241.20[m‑55] 。[0375]步骤4：化合物40‑4的合成[0376][0377]氮气氛围下，将化合物40‑3(14.4g,48.6mmol)溶于无水thf(144ml)中，随后加入钛酸四异丙酯(22ml,74mmol)中。反应体系搅拌5分钟，然后缓慢滴加入乙基溴化镁的thf溶液(194ml,194mmol,1mol/l)，室温下搅拌5h后，再加入1mhcl(150ml)淬灭反应，之后加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释。水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/2)，得到标题化合物为黄色粘稠液体(10.7g,74.8％)。[0378]ms(esi,pos.ion)m/z:239.20[m‑55] 。[0379]步骤5：中间体40‑5的合成[0380][0381]将化合物40‑4(10.7g,36.3mmol)溶于thf(50ml)中，冰浴中，将硼烷四氢呋喃溶液(73ml,73mmol,1mol/l)缓慢的滴加入反应体系，室温下搅拌反应24h。加入20ml甲醇淬灭反应，减压蒸干溶剂。所得残留经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1至10/1)，得到标题化合物为无色液体(1.5g,15％)。[0382]ms(esi,pos.ion)m/z:281.20[m h] 。[0383]步骤6：化合物40化合物的合成[0384][0385]将化合物1‑3(1.8g,5.4mmol)、dipea(2.8ml,16mmol)和hatu(2.8g,7.0mmol)溶于dcm(15ml)中，搅拌十分钟后再加入化合物40‑5(1.5g,5.3mmol)，反应混合物于室温下搅拌反应17h。然后用水(10ml×2)洗涤，再用1m氢氧化钠溶液洗涤两次，1m稀盐酸洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为白色固体(2.25g,70％)。ms(esi,pos.ion)m/z:543.20[m‑55] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.48(d,j＝12.0hz,1h),7.88(dd,j＝11.7,7.6hz,1h),7.42(dd,j＝18.4,8.5hz,2h),4.13(s,1h),3.81(dd,j＝25.9,12.3hz,1h),3.60(s,3h),3.51(d,j＝10.3hz,1h),2.80(t,j＝13.1hz,1h),2.43(s,3h),2.25(s,3h),2.10–1.98(m,1h),1.92(dd,j＝10.0,4.0hz,1h),1.74(dd,j＝23.0,5.5hz,3h),1.56(dd,j＝12.9,7.1hz,1h),1.41–1.34(m,9h),1.25(d,j＝9.9hz,2h),1.18–1.10(m,2h),0.94(d,j＝6.9hz,2h),0.63–0.49(m,2h).[0386]实施例41的合成[0387]步骤1：41‑1的合成[0388][0389]将实施例40(240mg,0.401mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌反应0.5h后，旋干溶剂，得到标题化合物为淡黄色油状物，直接进行下一步反应。.[0390]ms(esi,pos.ion)m/z:543.30[m h] 。[0391]步骤2：实施例41的合成[0392][0393]将化合物41‑1(245mg,0.399mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三乙胺(0.3ml)和环丙基磺酰氯(67mg,0.477mmol)，室温下搅拌反应3h后，加入氢氧化钠溶液(10ml,1m)淬灭反应，之后再用氢氧化钠溶液(10ml,1m)洗涤，稀盐酸(10ml,1m)洗涤，饱和食盐水洗涤(20ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(109mg,45.2％).ms(esi,pos.ion)m/z：603.45[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ(ppm):10.43(s,1h),7.87(dd,j＝12.3,7.3hz,1h),7.42(dd,j＝16.4,7.2hz,2h),4.06–3.84(m,1h),3.60(s,3h),3.57(s,2h),3.52(d,j＝10.4hz,1h),3.13(dd,j＝24.0,12.4hz,1h),2.64–2.55(m,1h),2.44(s,3h),2.25(s,3h),2.10(t,j＝13.2hz,1h),1.94(dd,j＝10.1,4.4hz,1h),1.83(dd,j＝13.9,5.4hz,1h),1.76(d,j＝10.4hz,2h),1.66(d,j＝12.6hz,1h),1.57(d,j＝12.2hz,1h),1.29–1.21(m,1h),1.10(d,j＝6.9hz,3h),0.95(dd,j＝16.7,6.8hz,4h),0.66–0.52(m,2h).[0394]实施例42‑44可参考实施例41的合成方法得到，实施例42‑44的表征数据见下表7[0395]表7、实施例42‑44的表征数据[0396][0397]生物学测试[0398]测试1：抗hbvec50测试方法[0399]hbv细胞系和培养条件[0400]hepg2.2.15细胞(sells,pnas,1987和sells,jv,1988)的染色体整合有完整的hbv基因组，并稳定表达病毒rna和病毒蛋白质。hepg2.2.15细胞能够向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒，hbsag和hbeag。hepg2.2.15培养于含有10％胎牛血清、100u/ml青霉素、100u/ml链霉素、1％非必需氨基酸、1mm丙酮酸钠300μg/mlg418的dmem培养基。[0401]hepg2.2.15细胞分泌的病毒粒子dna可以通过qpcr的方法来定量，并由此检测化合物对病毒复制的影响。[0402]体外抗hbv活性测定[0403]hepg2.2.15细胞8,000个每孔接种到96孔细胞培养板，37℃，5％co2培养3天至细胞长至满孔。在测试第0天，弃掉旧的培养基并加入200μl新鲜的检测培养基(5％fbs(胎牛血清))。[0404]抗病毒实验中化合物配制和细胞处理：用dmso溶解化合物至30mm，进一步用dmso稀释化合物到800μm，然后进行8个稀释度的4倍稀释，最高浓度为800μm。加系列稀释的测试化合物1μl每孔到上述细胞板中，实验最高终浓度为4μm(200倍稀释)。tdf(富马酸替诺福韦二吡呋酯,selleck,cats1400)作为阳性对照化合物，最高浓度为4μm。阴性对照孔加入1μldmso，终浓度为0.5％,阳性对照孔加入tdf，终浓度为1μm。[0405]qpcr方法检测病毒基因组dna[0406]引物：hbv‑for‑202，caggcggggtttttcttgttga；hbv‑rev‑315，gtgattggaggttggggactgc。使用sybrpremixextaqii–takaradrr081s试剂盒，以1μl细胞培养上清作为模板，用包含hbv基因组的质粒做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。用graphpadprism5软件处理浓度‑病毒拷贝数，通过四参数非线性回归模型计算化合物抑制hbv复制的ec50。实验结果见表a。[0407]表a：本发明化合物抑制hbv复制的ec50值[0408]实施例号ec50(nm)1b2c3d4d5c6c7a8b9c10a11b12a13a14a15a16b17b18a20b21b22b23b24b25b26a27c28b30d31b35b36c37c38b39b40b41a42b43b44b[0409]注：a表示ec50<50nm；b表示50nm<ec50<150nm；c表示150nm<ec50<500nm；d表示500nm<ec50<1000nm.[0410]结论：实验数据表明，本发明化合物对hbv具有较好的抑制活性，在抗hbv病毒方面有很好的应用前景。[0411]测试2：细胞毒性和选择性指数[0412]实验方法：[0413]加系列稀释的化合物到384孔细胞毒细胞板中，每孔加入50μlhepg2.2.15细胞(3000个细胞/孔)，实验最高终浓度为150μm(200倍稀释)。37℃，co2培养箱中孵育4天后用celltiterglo试剂检测化合物的细胞毒作用。[0414]化合物细胞毒性用以下公式计算：细胞毒性(％)＝100‑(检测值/dmso对照孔平均值×100)。用graphpadprism5软件处理浓度‑细胞毒性(％)数据，通过四参数非线性回归模型计算cc50。cc50大于50说明细胞毒性比较低，本发明化合物的实验结果见表b。[0415]表b：本发明化合物细胞毒性的cc50值[0416]实施例号cc50(μm)3>1004>1005>1006>1007>10010>10011>10012>10013>10014>10015>10016>10017>10018>10019>10020>10021>10022>10023>10024>10026>10027>10031>10032>10033>10034>10035>10036>10038>10039>10041>10043>10044>100[0417]结论：细胞毒性实验数据表明，本发明化合物对细胞的毒性小。当前第1页12当前第1页12
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