（E）-4-（咪唑基甲基）肉桂酸酯的制备方法与流程

(e)
‑4‑
(咪唑基甲基)肉桂酸酯的制备方法
技术领域
1.本技术属于化学制药领域，涉及一种奥扎格雷钠关键中间体(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的制备方法。


背景技术：

2.奥扎格雷钠(ozagrel sodium)是一种血栓素合成酶抑制剂，能阻碍前列前素h2(pgh2)生成血栓烷a2(txa2)，促进pgi2的生成，增加脑血流量，抑制栓塞形成，抑制血小板凝聚，促进血栓溶解，临床用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。该品种是由日本小野药品工业株式会社及kissei药品工业株式会社共同开发，于1988年在日本获准上市，1997年在韩国上市。
3.已公开的奥扎格雷钠的合成工艺路线较少，主要的合成路线是以对甲基肉桂酸酯为起始物料，经溴化得到4
‑
溴甲基肉桂酸酯，4
‑
溴甲基肉桂酸酯进一步与咪唑反应，生成中间体(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯，该中间体可与氢氧化钠反应生成奥扎格雷钠。具体的合成反应式如下：
[0004][0005]
目前已公开报道的专利中，该路线起始物料常用酯为对甲基肉桂酸甲酯和对甲基肉桂酸乙酯。根据《中国药典》2015版收载描述，奥扎格雷钠易溶于水。目前上市剂型有注射用奥扎格雷钠和奥扎格雷注射液等，选择合适的合成路线不仅对于收率成本有影响，对于药品质量控制尤其是注射剂的质量控制更为重要，这关乎药品安全。
[0006]
根据已公开的文献，化合物ii(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的合成易于产生二聚体杂质，且生成量巨大，从而导致收率降低，该杂质去除较为困难，将严重影响制剂成品的质量，因此探所制备高纯度的(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯制备方法较为关键。
[0007][0008]
关于化合物ii(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的合成，已有多种技术方案寻求解决方法，提升收率，减少副反应的发生。
[0009][0010]
中国专利cn201010166699.0公开的技术方案是将溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑、氢氧化钾在乙醚体系中进行，尝试了碱换用无水碳酸钠，溶剂换用乙醚、乙酸乙酯等方式，最终收率范围37.9％～47.1％，未能有效提高收率。
[0011]
中国专利cn201110455775.4、cn201110455771.6公开的方案是将溴甲基肉桂酸酯与咪唑、无水碳酸钾、碘化钾与丙酮混合，加热回流14～18h，过滤，滤液浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，水洗，干燥，过滤，滤液蒸干，干燥得到固体，经乙酸乙酯/石油醚结晶，浓缩干燥得到奥扎格雷酯，专利公开的(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯收率达到92.8％，(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸乙酯收率达到93.5％。该方案使用昂贵的碘化钾试剂和易制毒化学品丙酮，反应加热回流14～18h时间比较长，增加了产业化的难度，由于(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯在乙酸乙酯中的溶解度有限，因此后处理需要使用大量的乙酸乙酯，导致溶剂体积和反应规模急剧增加。且经试验验证，该体系加热后颜色变深，出现黏状物，收率明显低于预期。
[0012]
中国专利cn201110293149.x公开的方法为将naoh溶于去离子水中，搅拌下加入咪唑，搅拌混合均匀后在50
‑
80℃下反应3
‑
5h，真空检验蒸出80～90％的水分，降至室温；加入甲苯，回流分水后蒸出甲苯，降至室温后加入丙酮，得到丙酮溶液；将溴甲基肉桂酸甲酯加入丙酮溶液中，室温下反应3
‑
4h，反应完毕蒸出丙酮；残余物加入去离子水析晶，离心，干燥，得到产品，收率93.7％，纯度99.8％。该方案首先制备咪唑的钠盐，真空蒸出80～90％的水分，然后继续加入甲苯，分水后继续蒸出甲苯，再加入丙酮形成溶液，且不说如此操作是否有意义，但就该方案蒸馏水分和甲苯均为大热容和沸点较高的溶剂，能耗巨大，不符合绿色发展理念，且产业化难度较大。
[0013]
中国专利cn201410007254.6公开的技术方案分为两步，第一步制备咪唑负离子：咪唑溶解于甲苯中，搅拌加热至咪唑溶解，加入金属钠反应2
‑
4h至金属钠反应完全，得到咪唑负离子；第二步制备咪唑甲酯的制备：咪唑负离子加入丙酮配成溶液，保温15
‑
20℃，滴加溴代甲酯的丙酮溶液，20
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25℃反应2
‑
4h，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物加入纯化水结晶，得到白色固体，所得产品纯度范围85％～95。该方案使用金属钠和咪唑在甲苯中反应制备咪唑负离子，金属钠性质非常活泼，在空气中极易氧化，遇水反应，反应操作环境要求高。残余的金属钠在后续加水淬灭的时候很可能导致反应燃烧。因此该方案具有较大的操作风险。
[0014]
中国专利cn201511002015.2公开的技术方案为乙腈加入反应釜中，搅拌下加入溴代甲酯、碳酸钾、咪唑得到混合液；加热回流反应3h，反应完降至室温，减压蒸出乙腈，残余物加入去离子水，搅拌析晶，过滤后干燥得到目标产物，收率91.5％，纯度99.2％。该方案经试验验证，反应体系颜色未深橘色，收率极低，大部分生成二聚体酯杂质。
[0015]
中国专利cn201511002014.8公开的技术方案为向反应釜中加入n，n
‑
二甲基甲酰胺、氢氧化钾(或氢氧化钠)、咪唑，搅拌，加入碳酸钾(或碳酸钠)，10
‑
20℃搅拌，通盐水降温至0℃以下；将溴代甲酯溶于n，n
‑
二甲基甲酰胺中，滴入上述碱液中，控温15℃以下，加毕继续反应3
‑
4h，反应完毕，加入去离子水搅拌析晶得到产品，收率79.5％，纯度99.2％。该方案使用n，n
‑
二甲基甲酰胺作溶剂，反应加入了多种碱，后处理加水析晶，由于n，n
‑
二甲基甲酰
胺与水互溶，导致大量含n，n
‑
二甲基甲酰胺的废水产生，增加环境保护风险。且n，n
‑
二甲基甲酰胺含有醛基，在强碱作用下不稳定，易于发生歧化反应和分解。
[0016]
中国专利cn201711058278.4公开的技术方案为以thf为溶剂，加入咪唑和naoh，冷却至10℃，将溴代物溶于thf中，滴加入咪唑碱中，2h加毕，搅拌0.5h，控温10℃，hplc监控结束反应；后处理多次使用乙酸乙酯萃取，最后用乙酸乙酯/环己烷结晶，得到产品，收率63％，纯度99.29％。该方案加料时间长，后处理使用大量乙酸乙酯萃取，导致工作量巨大，产业化效率低。
[0017]
基于对于目前技术的分析，申请人认为，现有技术均存在缺陷，急需开发一种能降低杂质，提升收率的(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的合成方法。
[0018]
(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的合成过程中，使用咪唑作碱，过量的咪唑也会和(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯继续反应，生成二聚体杂质。该杂质剂型较大，溶解性较大。不易去除。如何控制反应生成(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯后不会继续反应生成杂质是一个关键问题。研究发现，单纯控制咪唑的用量无法达到减少杂质生成的目的，二者的动力学稳定性接近，取代反应具有竞争性。控制杂质的生成，主要在于控制溴甲基肉桂酸酯的反应活性。
[0019]
对于化学而言，温度是影响反应速率的关键因素之一，通过控制温度可以控制反应的选择性是一种重要的方法。
[0020]


技术实现要素：

[0021]
本技术的目的在于提供一种奥扎格雷钠关键中间体(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的合成方法，该方法包括以下步骤：
[0022]
(1)将咪唑、碱和溶剂加入至反应瓶中，搅拌，使混合均匀，降温；
[0023]
(2)将4
‑
溴甲基肉桂酸酯加入溶剂溶解，加入至咪唑和碱的溶液中，控温进行反应；
[0024]
(3)反应完毕，加酸淬灭并调节ph，加水析晶，过滤，洗涤，干燥，得到(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯产品。
[0025]
步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钙中的一种或其混合物。
[0026]
步骤(1)、步骤(2)所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮、n，n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺、二氯甲烷中的一种或其混合物。
[0027]
步骤(1)咪唑和碱在溶剂中混合均匀后，降至
‑
10℃～10℃，优选
‑
5℃～0℃。
[0028]
步骤(2)所述4
‑
溴甲基肉桂酸酯指4
‑
溴甲基肉桂酸甲酯、4
‑
溴甲基肉桂酸乙酯。
[0029]
步骤(2)加毕4
‑
溴甲基肉桂酸酯后，反应控温
‑
10℃～10℃，优选
‑
5℃～0℃。
[0030]
步骤(3)使用稀酸调节溶液ph＝6～8。
[0031]
本发明中咪唑、碱、(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的反应摩尔配比为1.1～2.0∶1.1～2.2∶1.0，其中咪唑、碱的摩尔比例为1.0∶1.0～1.1。
[0032]
本发明的优势在于：(1)精确掌握了(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯合成反应控制的关键因素在于温度，通过控制温度要素，可以基本杜绝副产物的生成，大大提高了转化率。(2)反应温和，在保证反应转化率的前提下，将温度参数限定在易于控制的范围内，提升了操作的便利性和产业化的可操作性。(3)后处理使用酸中和反应体系中过量的碱，避免了产品在后处理中进一步水解的风险。(4)后处理通过蒸馏回收溶剂，利于环保并降低成本，使用水洗涤打浆可以除去过量的盐分，大大提升了产品的质量。
附图说明
[0033]
图1：(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的h nmr谱图；
[0034]
图2：(e)
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(咪唑基甲基)肉桂酸酯的hplc纯度谱图；
具体实施方式
[0035]
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明，其不应被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明及典型代表。
[0036]
实施实例1
[0037]
于10l反应瓶中加入咪唑305g(4.5mol，1.5eq)，氢氧化钠180g(4.5mol，1.5eq)，四氢呋喃1.5l，常温搅拌30min，使咪唑与氢氧化钠充分反应。降温
‑
5℃～0℃继续搅拌；将4
‑
溴甲基肉桂酸甲酯765g(3.0mol，1.0eq)溶于3.0l四氢呋喃中，搅拌使溶解成溶液后，通过滴液漏斗逐步滴加至反应体系中，加毕，保持
‑
5℃～0℃继续反应2h，停止反应；加入3n盐酸调节ph至6～7，反应液减压浓缩，回收溶剂，残余物倾入20l中转桶中，继续加水10l，搅拌析晶，过滤，滤饼于60℃干燥至恒重，得白色固体，称重690g，收率95.0％。纯度99.52％。
[0038]
实施实例2
[0039]
于5l反应瓶中加入咪唑205g(3.0mol，1.2eq)，氢氧化钾185g(3.3mol，1.3eq)，n，n
‑
二甲基甲酰胺1.5l，常温搅拌30min，使咪唑与氢氧化钾充分反应。降温0℃～5℃继续搅拌；将4
‑
溴甲基肉桂酸甲酯635g(2.5mol，1.0eq)溶于2.0l n，n
‑
二甲基甲酰胺中，搅拌使溶解成溶液后，通过滴液漏斗逐步滴加至反应体系中，加毕，保持0℃～5℃继续反应2h，停止反应；加入3n盐酸调节ph至6～7，反应液倾入20l中转桶中，继续加水10l，搅拌析晶，过滤，滤饼于60℃干燥至恒重，得白色固体，称重550g，收率91.2％。纯度98.88％。
[0040]
实施实例3
[0041]
于10l反应瓶中加入咪唑340g(5.0mol，2.0eq)，氢氧化钾280g(5.0mol，2.0eq)，乙腈1.8l，常温搅拌反应1h，体系变为橘红色液，控温0℃～5℃继续搅拌反应30min；将4
‑
溴甲基肉桂酸乙酯670g(2.5mol，1.0eq)溶于3.0l乙腈中，搅拌使溶清，分批次将4
‑
溴甲基肉桂酸乙酯的乙腈溶液通过滴液漏斗逐步滴加至咪唑/氢氧化钾反应体系中，加毕，保持0℃～5℃继续反应3h，tlc监控反应(展开剂：乙酸乙酯/异丙醇/水/氨水＝7ml/14ml/5ml/0.6ml，uv254nm)至原料消失停止反应；加入乙酸调节ph至6～7，反应液减压浓缩，回收乙腈，残余物倾入20l中转桶中，继续加水10l，搅拌析晶，过滤，滤饼子60℃干燥至恒重，得白色絮状固
体，称重615g，收率96.4％。纯度98.20％。
[0042]
实施实例4
[0043]
常温条件下，于100l反应釜中，加入丙酮15l，搅拌，加入咪唑3.06kg(45.0mol，1.5eq)，氢氧化钠1.80kg(45.0mol，1.5eq)，加毕，搅拌反应1h，降温0℃～5℃继续搅拌反应30min备用；将4
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溴甲基肉桂酸甲酯7.65kg(30.0mol，1.0eq)加入35l丙酮中，搅拌使溶解。分批次将4
‑
溴甲基肉桂酸甲酯的丙酮溶液滴加至咪唑/氢氧化钠反应体系中，约2h加完，加毕，继续保持0℃～5℃继续反应1h，tlc监控反应(展开剂：乙酸乙酯/异丙醇/水/氨水＝7ml/14ml/5ml/0.6ml，uv254nm)至原料消失停止反应；加入3n盐酸调节ph至6～7，中和淬灭反应，反应液减压浓缩，回收丙酮，残余物加去离子水50l，搅拌析晶2h，过滤，滤饼加水洗涤一次后于60℃干燥至恒重，得白色块状固体，称重6.78kg，收率93.3％。
[0044]
实施实例5
[0045]
常温条件下，于50l反应釜中加入四氢呋喃12l，搅拌，加入咪唑2.65kg(39.0mol，1.3eq)，氢氧化钾2.18kg(39.0mol，1.3eq)，加毕，搅拌反应1h，降温
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5℃～0℃继续搅拌反应30min备用；将4
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溴甲基肉桂酸乙酯8.07kg(30.0mol，1.0eq)加入20l四氢呋喃中，搅拌使溶解。分批次将4
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溴甲基肉桂酸乙酯的四氢呋喃溶液滴加至咪唑/氢氧化钾/四氢呋喃反应体系中，约2h加完，加毕，继续保持
‑
5℃～0℃继续反应2h，tlc监控反应至原料消失，停止反应；加入乙酸调节ph＝～7，中和碱并淬灭反应，反应液减压浓缩，回收四氢呋喃，浓缩残余物加去离子水30l，搅拌析晶，过滤，滤饼加水20l打浆洗涤，过滤，滤饼于60℃干燥至恒重，得淡黄色固体，称重6.84kg，收率89.1％。