一种盐酸米那普仑中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及一种盐酸米那普仑关键中间体的制备方法，属于化学药制备技术领域。


背景技术：

2.盐酸米那普仑( levomilnacipran hydrochloride)，结构式如式(i)所示，化学名称为(1s,2r)-2-(氨甲基)-n,n-二乙基-1-苯基-环丙甲酰胺盐酸盐。
3.盐酸左旋米那普仑是由森林实验室( forest laboratories)与皮埃尔-法布尔药剂公司( pierre fabre medicament)联合研制的新型snri类药物用于治疗成人重型抑郁障得，这也是经fda批准在美国上市的第四种5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
4.盐酸左旋米那普仑中含有两个手性中心，目前，制备这类含有手性中心的分子有不对称拆分和不对称合成两种方法；其中，通过采用光学活性的酸进行拆分的报道比较多，如：wo2015092502a1报道了采用n-保护苯甘氨酸作为拆分试剂在异丙醇中对消旋的米那普仑进行了拆分；cn101195583b报道了采用羟基苯甲酸行生物保护的酒石酸作为拆分试剂在异丙醇中对消旋的米那普仑进行了拆分。这些方法虽然可以得到较高光学纯度的米那普仑，但由于这类方法由于是对外消旋体进行拆分，所以最高的收率也只有50%，占50%右旋米那普仑要丢弃，从工业化成本和绿色节约环保的角度来看并不是一个很好的选择。
5.对于不对称合成法制备盐酸左旋米那普仑也有报道，如文献cn103601652a报道了一条以消旋顺1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮为起始原料，在醇溶液中与二氯亚砜开环反应得到顺-2-氯甲基-1-苯基环丙甲酸甲酯，后与叠氮化钠反应得到顺-2-叠氮甲基-1苯基环丙甲酸甲酯，水解后与二乙胺反应得到顺-n,n-二乙基-2-叠氮甲基-1-苯基环丙甲酰胺，最后还原得到消旋的米那普仑。如果起始原料改用(1s,5r)-1-苯基-3-氧杂双环3.1.0]己-2-酮用同样的方法可以得到左旋米那普仑，然后成盐得到盐酸米那普仑，合成路线如下：
此合成路线最大的问題是使用到了易爆炸的叠氮化物，安全风险较高不适合工业放大过程中。
[0006]
专利cn102300840a报道了以苯乙腈和r-环氧氯丙烷为起始原料，甲苯为溶剂一锅法合成盐酸左旋米那普仑的方法，其合成方法如下：该合成方法原料易得，也没有易燃易爆的原料，而且收率高，是合成左旋米那普仑最好的路线，但是在使用alc13开环的步骤中分相很慢而且有大量的含铝废水产生，且脱去邻苯二甲酸的过程中使用了大量的乙醇胺，使得脱保护得到的左旋米那普仑中容易有乙醇胺的残留，增加了左旋米那普仓的纯化难度。。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是克服现有技术问题寻求得到寻一条反应条件温和、低成本、绿色环保以及适合工业规模化生产的合成路线，该制备方法不仅避免了过量胺的使用，同时反应条件也更为温和，环保又节能，更加适合工业的规模化生产。
[0008]
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，本发明提供的方法得到的盐酸左旋米那普仑纯度高，且制备方法简单。
[0009]
本发明提供了一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括：
（1）将具有式(ii)结构的化合物加入到甲醇溶液中；（2）向得到的甲醇溶液中通入nh3,得到式(iii)结构的化合物；（3）将式(iii)结构的化合物成盐,得到盐酸左旋米那普仑。
[0010]
优选的，所述步骤（1）中具有式(ii)结构的化合物和meoh投料摩尔比为1:5。。
[0011]
优选的，所述步骤（1）反应的温度为80℃。
[0012]
优选的，所述步骤（1）反应的溶剂优选为甲醇。
[0013]
与现有技术相比，本发明提供了一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，本发明提供的制备方法，通过具有式(ii)结构的化合物加入到甲醇溶液中；然后再向得到的甲醇溶液中通入nh3,得到式(iii)结构的化合物；最后将式(iii)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普仑，其中，通过在式(ii)化合物转化为式(iii)化合物的过程中采用在甲醇的溶液中通入氨气来进行氨基化的目的，不仅使得得到的产物纯度高，操作简易，而且收率高。
[0014]
本发明方法与现有技术相比具有以下优势：1、反应在无金属条件下进行，从而避免了最终产品中的重金属污染；2、反应所需溶剂和物料更为廉价易得；3、反应是在非常温和的条件下进行。
具体实施方式
[0015]
本发明提供了一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括：（1）将具有式(ii)结构的化合物加入到甲醇溶液中；（2）向得到的甲醇溶液中通入nh3,得到式(iii)结构的化合物；
（3）将式(iii)结构的化合物成盐,得到盐酸左旋米那普伦。
[0016]
按照本发明，本发明将通过具有式(ii)结构的化合物加入到质子性溶剂中，所述反应的溶剂优选为甲醇；然后再向得到的甲醇溶液中通入nh3，得到式(iii)结构的化合物；所述反应的温度优选50~100℃，更优选为60~90℃，最优选为70~80℃;所述反应的时间为3~8小时，更优选为4~6小时。最后将式(iii)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普仑，其中，通过在式(ii)化合物转化为式(iii)化合物的过程中采用在甲醇的溶液中通入氨气来进行氨基化的目的。
[0017]
本发明中，所述具有式(ii)结构的化合物按照以下方法制备得到：将具有式(iv)结构的化合物转化为具有式(ii)结构的化合物：具体的，本发明首先将具有式(iv)结构的化合物转化具有式(v)结构的化合物；其中，所述x为c1，br，meso3，p
-ꢀ
ch3c6h4so3或cf3so3；然后将具有式(v)结构的化合物转化为具有式(ii)结构的化合物。
[0018]
其中，将具有式(iv)结构的化合物转化具有式(v)结构的化合物；具体的，本发明将具有式(iv)结构的化合物与活化剂反应，得到具有式(iv)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂优选为二氯甲烷、甲苯或二甲苯，更优选为二氯甲烷；所述活化试剂优选为二氯亚砜、三溴化磷、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
[0019]
本发明中，所述具有式(iv)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：将具有式(vi)结构的化合物转化为具有式(iv)结构的化合物：本发明中，所述具有式(v)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：将式(vi)结构的化合物与二乙胺在三乙胺催化作用下制备得到具有式(v)结构的化合物：
具体的，将式(vi)结构的化合物与二乙胺在三乙胺催化作用下制各得到具有式(v)结构的化合物：其中，所述式(vi)结构的化合物与所述三乙胺的摩尔比优选为1:10，更优选为1:(2~6)，最优选为1:(3~4)；所述反应的溶剂优选为非质子性溶剂或无溶剂，所述非质子性溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，更优选为反应无溶剂；所述反应的温度优选为50~175℃，更优选为60~140℃，最优选为90~120℃；所述反应的时间优选为10~30小时，更优选为16~25小时；反应结束后，本发明通过蒸馏除将反应液中的二乙胺和三乙胺除去，蒸至没有液体时，再加入与三乙胺等体积的二氯甲烷，然后蒸馏尽可能把残留的二乙胺出去，得到油状物，直接用于后续反应。
[0020]
按照本发明，本发明向得到的混合液中加入酸反应，得到式(iii)结构的化合物，其中，所述酸优选为硫酸、盐酸、磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种，更优选为硫酸。
[0021]
本发明中，反应完毕后，本发明优选还将反应液用碱调节ph至8~9，然后加入醋酸异丙酯，得含有左旋米那普仑的醋酸异丙酯溶液，可直接用于成盐反应。
[0022]
按照本发明，本发明将式(iii)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦；所述成盐是的溶剂为醋酸异丙酯，所用盐为氯化氢气体；本发明对成盐的方法没有特殊要求，本领域技术人员根据本领域公知常识选择合适的方法成盐即可。
[0023]
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0024]
实施例1（1）(is,2r)-n,n-二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(iv)的制备三乙胺(80.80g,0.80mo1)，二乙胺(59.20g,0.40mo1)，(1s,5r)-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(34.82g,0.20mo1)加入到1000ml高压不锈钢反应釜，关闭阀门然后加热到140℃，反应16小时，降温转移到500ml具有机械搅拌的三口瓶，先在60℃蒸馏，然后在90℃蒸馏得到棕色油状物，降温加入二氯甲烷(110ml)得到(1s,2r)-n,n-二乙基-2羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺的二氯甲烷溶液直接用于下步反应；（2）(1s,2r)-n,n-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(ii))的制备500ml具有机械搅拌的三口瓶，加入上
ー
步的(1s,2r)
ー
n,n
-ニ
乙基-2-羟甲基-1苯基环丙甲酰胺的二氯甲烷溶液，慢慢滴入二氯亚砜(28.55g,0.24mo1)并控制温度低于30℃，滴完后在室温搅拌2小时，50℃蒸馏得棕色液体，然后加入二氯甲烷(110ml)，50℃蒸馏得棕色液体，再加入二氯甲烷(110ml)得(1s,2r)-n,n-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺二氯甲烷溶液直接用于下步反应；（3）((1s,2r)-n,n-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(iii))的制备500ml具有机械搅拌的三口瓶，(1s,2r)-n,n-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(ii))(26.51,0.10mo1)，甲醇(300ml)加热，同时通入nh3，然后升温到60-80℃反应，同
时用tlc跟踪反应情况，大约5 h后反应完毕，待反应结束恢复至室温后，加入20mlh2o淬灭反应，浓缩旋除体系中的有机相过滤干燥得到浅黄色((1s,2r)-n,n-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙甲酰胺，直接用于下一步反应。
[0025]
（3）盐酸左旋米那普仑的制备500ml具有机械搅排的三口瓶加入左旋米那普仑醋酸异丙酯溶液然后降温,把hcl气体慢慢通入，控制温度不高于10℃，白色盐酸左旋米那普仑慢慢析出，当ph为1时停止通入气体，搅拌2小时，用醋酸异丙酯(30ml)，干燥得到盐酸左旋米那普仑。
[0026]
综上所述，本发明的合成方法不仅能够保证产品的高收率和低成本，同时反应条件也更为温和，更为符合绿色环保的发展理念，也更利于工业的规模化生产。