一种瑞德西韦异构体的制备及其分析方法与流程

技术特征：
1.一种式i化合物，其具体结构如下：2.一种式i化合物的制备方法，其通过005-a的化合物制备，3.根据权利要求2所述的一种式i化合物的制备方法，其反应路线如下：具体反应步骤如下：(b-1)将浓硫酸滴加到(2s,3r,4s,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈和2,2-二甲氧基丙烷的丙酮液中；(b-2)将(3ar,4s,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-腈,((s)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸-2-乙基丁基酯和无水氯化镁加入到两口烧瓶中，再加入乙腈，二异丙基乙胺；(b-3)将((r)-((((3ar,4r,6s,6ar)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸-2-乙基丁基酯溶于无水四氢呋喃中，然后滴加37％的浓盐酸，得式i化合物。4.根据权利要求3所述的一种式i化合物的制备方法，其反应路线如下：
具体的包括以下反应步骤：(a-1)向4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪的dmf溶液中加入n-碘代琥珀酰亚胺；(a-2)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺溶于四氢呋喃，滴加三甲基氯硅烷，苯基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂，再加入(3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮的四氢呋喃溶液；(a)将(3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇溶于无水二氯甲烷，滴加三甲基氰硅烷，三氟甲磺酸三甲基硅酯；(b)将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液；(b-1)将浓硫酸滴加到(2s,3r,4s,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈和2,2-二甲氧基丙烷的丙酮液中；(b-2)将(3ar,4s,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-腈,((s)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸-2-乙基丁基酯和无水氯化镁加入到两口烧瓶中，再加入乙腈，二异丙基乙胺；(b-3)将((r)-((((3ar,4r,6s,6ar)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸-2-乙基丁基酯溶于无水四氢呋喃中，然后滴加37％的浓盐酸，得式i化合物。5.一种005-a的化合物，具体结构如下：
6.一种005-a化合物的制备方法，反应路线如下：包括以下步骤：将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液；将反应混合物浓缩，二氯甲烷洗涤，保留水相，通过制备分离。7.根据权利要求6所述的一种005-a化合物的制备方法，反应路线如下：具体包括以下步骤：(a)将(3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇溶于无水二氯甲烷，滴加三甲基氰硅烷，三氟甲磺酸三甲基硅酯；(b)将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液。8.根据权利要求6所述的一种005-a化合物的制备方法，具体制备方法如下：(a)将(3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇溶于无水二氯甲烷，滴加三甲基氰硅烷，三氟甲磺酸三甲基硅酯；反应结束后用碳酸氢钠水溶液淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，通过硅胶柱分离，用0-5％甲醇和二氯甲烷的梯度洗脱，梯度条件如下：时间(min)梯度(甲醇:二氯甲烷)0-100:10010-500:100-5:100(b)将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液；将反应混合物浓缩，二氯甲烷洗涤，保留水相，通过制备分离，c18反相梯度洗脱，流动相：a相：0.1％甲酸水溶液；b相：乙腈；检测波长：254nm；温度：室温；洗脱梯度如下：时间(min)梯度(b％)02
101810.195129512.12142。9.一种瑞德西韦异构体的分析方法，具体分析方法如下：通过高效液相色谱法进行正相分离，流动相：正己烷-异丙醇-三乙胺；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；检测波长：245nm；溶剂：乙醇。10.根据权利要求9所述的一种瑞德西韦异构体的分析方法，其特征在于，其中所述的流动相正己烷-异丙醇-三乙胺三者的体积比为500：500：1。

技术总结
本发明提供一种瑞德西韦异构体及其制备和分析方法，通过该制备方法可以得到高纯度的异构体化合物，且本发明提供的分析方法可以实现异构体与瑞德西韦的有效分离，检测方法简便﹑快速﹑准确﹑灵敏度高﹑重复性好﹑准确度好，适合工业化生产使用。适合工业化生产使用。


技术研发人员：吴叶彬 杨锡辉 吴有智 林萍 吴舰 柴雨柱 徐丹 朱春霞 田舟山
受保护的技术使用者：南京正大天晴制药有限公司
技术研发日：2020.04.03
技术公布日：2021/10/11