一种N-烯丙基苯磺酰亚胺类化合物的制备方法与流程

一种n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物的制备方法
技术领域
1.本技术属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物的制备方法。


背景技术：

2.烯丙胺基化反应是有机合成中的重要反应，烯丙胺类结构广泛存在于药物化合物及有机合成中间体。传统的烯丙基胺化反应包括相应的不饱和酰胺的还原(chem.commun.2014,50,14508
‑
14511)，带有离去基团底物的烯丙胺基化(org.biomol.chem.2019,17,8647
‑
8672；green chem.2016,3,145
‑
159.)，以及炔的直接烯丙胺基化(chem.commun.2020,56,13287
‑
13300；acs catal.2017,7,8533
‑
8543；synlett 2014,25,899
‑
904)。最近，hu等报道了在光氧化还原/铜双重催化条件下未活化烯烃的氧化胺化以制备烯丙胺类化合物(chem.sci.2021,12,1901
‑
1906)。
3.同时，环丙烷类化合物的开环是有机合成中重要的三碳构筑单元，环丙烷开环伴随着β
‑
h消除可能为烯丙胺基化提供一条便捷的途径。尽管如此，环丙烷开环形成的烷基自由基不稳定，其选择性官能化反应难以实现。因此，环丙烷类底物的供体受体开环反应，例如芳基环丙烷类底物与n
‑
氟代苯磺酰亚胺(nfsi)的反应中，导致了氨化腈化以及1,3
‑
二胺产物的产生(acs catal.2019,9,716
‑
721；org.chem.front.2019,6,2934
‑
2938；j.am.chem.soc.2016,138,6598
‑
6609；j.org.biomol.chem.2020,18,8757
‑
8770)。据发明人所知，目前现有技术仍然没有披露环丙烷类底物的开环烯丙胺基化反应。在本发明中，发明人期望通过铜催化的环丙烷类底物与n
‑
氟代苯磺酰亚胺(nfsi)开环反应以制备n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物，其经过铜催化的烷基自由基β
‑
h消除的机理。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于克服现有技术中使用贵金属催化剂、环丙烷开环选择性官能化反应难以实现的缺陷，提供一种n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物的制备方法，该方法在铜催化条件下，环丙烷类底物开环与n
‑
氟代苯磺酰亚胺(nfsi)的选择性官能化反应，其经过铜促进的烷基自由基β
‑
h消除机理。
5.根据本发明提供的一种n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
6.向反应器中依次加入式1所示的环丙烷类化合物、n
‑
氟代苯磺酰亚胺、铜催化剂、助剂、氧化剂、碱和有机溶剂，随后将反应器在空气气氛下、置于100
‑
200℃加热搅拌反应8
‑
48h，反应完全后经后处理，得到式3所示的n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物；反应式如下：
7.8.上述反应式中，r表示所连接苯环上的1,2,3,4或5个取代基，各个取代基彼此独立地选自氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c6‑
20
芳基、c1‑6烷基
‑
o(o)c
‑
、氰基、硝基、或者相邻的两个r基团彼此连接，并与连接这两个r基团的苯环碳原子一起形成c3‑8环状结构。
9.优选地，r表示所连接苯环上的1,2,3,4或5个取代基，各个取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苯基、
‑
coome、甲氧基、或者相邻的两个r基团彼此连接，并与连接这两个r基团的苯环碳原子一起形成苯环结构。
10.最优选地，式1所示的环丙烷类化合物包括如下式1a～1o所示结构的化合物：
[0011][0012]
根据本发明前述的制备方法，所述的铜催化剂选自cu(otf)2、cu(oac)2、cuso4、cucl2、cubr2、cubr、cui、cuotf、cuoac、cucl中的任意一种或多种；优选为cui。
[0013]
根据本发明前述的制备方法，所述的助剂选自溴盐，优选为znbr2、nabr、kbr、mgbr2、nh4br中的任意一种或多种；更优选为mgbr2。
[0014]
根据本发明前述的制备方法，所述的氧化剂选自agoac、k2s2o8、ce(so4)2、ce(no3)4、mno2、h2o2、
t
buooh中的任意一种或多种；优选为k2s2o8。
[0015]
根据本发明前述的制备方法，所述的碱选自dabso、三乙胺、naoac、koac、naotbu、kotbu、nahco3、na2co3、khco3中的任意一种；优选为nahco3。
[0016]
根据本发明前述的制备方法，所述的有机溶剂选自五氟苯、dmso、均三甲苯、三氟甲基苯中的任意一种或多种，优选为三氟甲基苯。
[0017]
根据本发明前述的制备方法，式1所示的环丙烷类化合物、n
‑
氟代苯磺酰亚胺、铜催化剂、助剂、氧化剂、碱的投料摩尔比为1:(1～3):(0.05～0.4):(0.2～1.0):(1～3):(2～5)；优选为1:2:0.2:0.5:1.5:3。
[0018]
根据本发明前述的制备方法，反应温度优选为120℃
‑
160℃，优选为150℃；反应时间优选为20h。
[0019]
根据本发明前述的制备方法，所述的后处理操作如下：反应完全后将反应混合液冷却至室温，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到式3所示的n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物，其中硅胶柱层析分离洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚混合溶剂。
具体实施方式
[0020]
以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域常规方法，所使用的试剂均可以由常规商业途径购买获得，和/或根据本领域已知的合成手段制备获得。
[0021]
实施例1
‑
16反应条件优化试验
[0022]
以式1a的环丙基苯、n
‑
氟代苯磺酰亚胺为模板，探讨了不同催化条件对目标产物3a产率的影响，结果如表1所示，反应式如下：
[0023][0024]
表1：
[0025][0026][0027]
a
反应条件:1a(0.10mmol),2a(0.20mmol),cui(20mol％),mgbr2(0.5当量),k2s2o8(1.5当量),nahco3(3当量)，溶剂phcf3(1ml),空气气氛，150℃反应20h,
b
分离产率,
c
120℃,
d
140℃,
e
150℃,
f
160℃,g不加催化剂。
[0028]
以实施例16为例，典型反应操作如下：
[0029]
向配备磁力搅拌的20ml schlenk封管反应器中加入环丙基苯(0.1mmol,1.0当量)，n
‑
氟代苯磺酰亚胺(0.2mmol,2.0当量),cui(3.8mg，20mol％),mgbr2(9.2mg,50mmol％),k2s2o8(40.5mg,1.5当量),nahco3(25.2mg,3当量)和phcf3(1ml)。将反应器用ptfe盖子密封，随后将反应器置于150℃油浴锅中加热搅拌反应20h,反应完全，冷却至室温，浓缩反应液，将残余物经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为乙酸乙酸/石油醚混合溶剂)得到
33.4mg黄色油状的式3a所示的n
‑
烯丙基苯磺酰亚胺类化合物，产率81％。1h nmr(cdcl3,300mhz)δ7.85(d,j＝7.4hz,3h),7.43
‑
7.37(m,2h),7.32
‑
7.26(m,4h),7.11
‑
7.05(m,6h),6.40(d,j＝15.9hz,1h),5.93
‑
5.82(m,1h),4.31(d,j＝6.7hz,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.1,135.9,135.4,133.8,129.1,128.6,128.3,128.3,126.7,123.4,51.4。
[0030]
在获得最佳反应条件(实施例16)的基础上，发明人进一步探究了不同取代基对于该最佳反应条件的普适性，结果如下：
[0031][0032]
产物表征数据如下：
[0033]
3b，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.04(d,j＝7.3hz,3h),7.61
‑
7.49(m,2h),7.54
‑
7.41(m,6h),7.11(d,j＝8.5hz,2h),6.52(d,j＝15.9hz,1h),6.12
‑
6.01(m,1h),4.51
‑
4.57(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.0,134.8,134.0,133.9,131.8,129.1,128.3,128.1,124.2,122.1,51.2；hrms(esi)m/z calcd for c
21
h
18
brnnao4s
2
(m na)

513.9753,found 513.9752。
[0034]
3c，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.05(d,j＝8.1hz,3h),7.64
‑
7.59(m,2h),7.55
‑
7.47(m,5h),7.38(d,j＝3.4hz,1h),7.35
‑
7.33(m,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),
6.60(d,j＝15.9hz,1h),6.10
‑
5.99(m,1h),4.50(d,j＝6.8hz,2h),1.33(s,9h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ151.4,140.1,135.3,133.8,129.0,128.3,126.4,125.5,125.1,122.5,51.4,34.7,31.3；hrms(esi)m/z calcd for c
25
h
27
nnao4s
2
(m na)

492.1274,found 492.1274。
[0035]
3d，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.04(d,j＝7.4hz,3h),7.64
‑
7.58(m,3h),7.52
‑
7.47(m,4h),7.25
‑
7.20(m,2h),7.03
‑
6.97(m,2h),6.55(d,j＝15.9hz,1h),6.04
‑
5.94(m,1h),4.51
‑
4.47(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ162.7(d,j
c
‑
f
＝246.8hz),140.0,134.1,133.9,132.07,132.02,129.04,128.3,123.1(d,j
c
‑
f
＝3.0hz),115.6(d,j
c
‑
f
＝21.8hz),51.3；hrms(esi)m/z calcd for c
21
h
18
fnnao4s
2
(m na)

454.0553,found 454.0557。
[0036]
3e，黄色油状液体，1hnmr(cdcl3,300mhz)δ8.04(d,j＝8.0hz,3h),7.63
‑
7.47(m,10h),7.34(d,j＝8.1hz,2h),7.26(s,1h),6.60(d,j＝15.9hz,1h),6.22
‑
6.14(m,1h),4.52(d,j＝6.6hz,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ138.9,138.2,132.9,132.6,129.0(d,j
c
‑
f
＝32.2hz),128.1,127.3,125.7,125.1,124.6(d,j
c
‑
f
＝3.8hz),49.9；hrms(esi)m/z calcd for c
22
h
18
f3nnao4s
2
(m na)

504.0522,found 504.0520。
[0037]
3f，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.04(d,j＝7.3hz,3h),7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.64
‑
7.57(m,2h),7.52
‑
7.46(m,4h),7.30(d,j＝8.3hz,2h),7.26(s,1h),6.60(d,j＝16.0hz,1h),6.22
‑
6.11(m,1h),4.54
‑
4.50(m,2h),3.92(s,3h)；
[0038]
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ165.7,139.2,138.9,133.1,132.9,128.9,128.6,128.0,127.3,125.4,125.1,51.1,50.0；hrms(esi)m/z calcd for c
23
h
21
nnao6s
2
(m na)

494.0702,found 494.0702。
[0039]
3g，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.08(d,j＝7.4hz,3h),7.65
‑
7.58(m,5h),7.56
‑
7.44(m,8h),7.40
‑
7.33(m,3h),6.65(d,j＝15.9hz,1h),6.19
‑
6.08(m,1h),4.54(d,j＝6.2hz,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.9,140.5,140.1,134.9,133.9,129.1,128.9,128.4,127.5,127.3,127.1,127.0,123.4,51.4。hrms(esi)m/z calcd for c
27
h
23
nnao4s
2
(m na)

512.0961,found 512.0962。
[0040]
3h，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ(d,j＝8.3hz,3h),7.63
‑
7.57(m,2h),7.54
‑
7.46(m,5h),7.26(s,1h),7.18
‑
7.09(m,4h),6.57(d,j＝15.9hz,1h),6.07
‑
5.99(m,1h),(d,j＝6.8hz,2h),2.35(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.1,138.2,135.3,133.8,133.1,129.3,129.0,128.3,126.6,122.3,51.5,21.3；hrms(esi)m/z calcd for c
22
h
21
nnao4s
2
(m na)

450.0804,found 450.0801。
[0041]
3i，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.06(d,j＝7.3hz,3h),7.64
‑
7.58(m,2h),7.56
‑
7.47(m,5h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),7.17
‑
7.08(m,3h),6.61(d,j＝15.9hz,1h),6.11
‑
6.00(m,1h),4.51(d,j＝6.7hz,2h),2.94
‑
2.84(m,1h),1.26(d,j＝6.9hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ149.2,140.1,135.9,135.7,133.8,129.0,128.6,128.4,126.5,124.8,124.2,123.0,51.4,34.1,24.0；hrms(esi)m/z calcd for c
24
h
25
nnao4s
2
(m na)

478.1117,found 478.1115。
[0042]
3j，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.05(d,j＝7.5hz,3h),7.64
‑
7.58(m,2h),7.54
‑
7.47(m,5h),7.25
‑
7.19(m,1h),6.88
‑
6.76(m,3h),6.57(d,j＝15.9hz,1h),
6.11
‑
6.01(m,1h),4.50(d,j＝6.7hz,2h),3.80(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.0,137.3,135.3,133.9,133.8,129.6,129.1,128.3,123.7,119.3,114.1,111.7,55.3,51.3；hrms(esi)m/z calcd for c
22
h
21
nnao5s
2
(m na)

466.0753,found 466.0751。
[0043]
3k，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.06(d,j＝7.5hz,3h),7.63
‑
7.58(m,2h),7.52
‑
7.46(m,5h),7.26
‑
7.20(m,1h),7.13
‑
7.07(m,3h),6.60(d,j＝15.9hz,1h),6.12
‑
6.01(m,1h),4.51(d,j＝6.7hz,2h),2.68
‑
2.59(m,2h),1.27
‑
1.21(m,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ144.6,140.1,135.9,135.6,133.8,129.0,128.6,128.4,127.9,126.2,124.1,123.1,51.4,28.8,15.7；hrms(esi)m/z calcd for c
23
h
23
nnao4s
2
(m na)

464.0961,found 464.0958。
[0044]
3l，黄色油状液体，1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.2hz,3h),7.63
‑
7.59(m,2h),7.54
‑
7.48(m,4h),7.23
‑
7.16(m,4h),6.87(d,j＝15.8hz,1h),6.07
‑
5.96(m,1h),4.57
‑
4.53(m,2h),2.32(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.1,135.7,135.0,133.9,133.3,130.4,129.1,128.3,128.1,126.2,125.9,124.7,51.5,19.8；hrms(esi)m/z calcd for c
22
h
21
nnao4s
2
(m na)

450.0804,found 450.0806。
[0045]
3m，黄色油状液体，1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝7.4hz,3h),7.94
‑
7.79(m,3h),7.62
‑
7.56(m,3h),7.54
‑
7.44(m,8h),7.41(d,j＝8.3hz,1h),6.22
‑
6.11(m,1h),4.65
‑
4.61(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.0,133.9,133.6,133.5,132.8,131.0,129.1,128.6,128.6,128.3,126.5,126.3,126.0,125.5,124.2,123.6,51.5；hrms(esi)m/z calcd for c
25
h
21
nnao4s
2
(m na)

486.0804,found 486.0800。
[0046]
3n，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.08(d,j＝7.7hz,3h),7.84
‑
7.79(m,3h),7.67(s,1h),7.62
‑
7.57(m,3h),7.51
‑
7.45(m,7h),6.77(d,j＝15.9hz,1h),6.27
‑
6.16(m,1h),4.58(d,j＝6.8hz,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ139.0,134.4,132.8,132.4,132.3,132.2,128.0,128.0,127.3,127.0,126.7,125.9,125.4,125.2,122.7,122.4,50.4；hrms(esi)m/z calcd for c
25
h
21
nnao4s
2
(m na)

486.0804,found486.0802。
[0047]
3o，黄色油状液体，1h nmr(cdcl3,300mhz)δ8.05(d,j＝8.3hz,3h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.65
‑
7.59(m,2h),7.55
‑
7.47(m,4h),6.90(d,j＝9.2hz,3h),6.55(d,j＝15.9hz,1h),6.10
‑
6.00(m,1h),4.49(d,j＝6.8hz,2h),2.30(s,6h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ140.1,138.1,135.8,135.6,133.8,129.9,129.0,128.3,124.6,123.0,51.4,21.2；hrms(esi)m/z calcd for c
23
h
23
nnao4s
2
(m na)

464.0961,found 464.0958。
[0048]
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。