一种4-硫-5-氟-2`,3`,5`-O-三乙酰基尿苷合成方法与流程

一种4
‑
硫
‑5‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷合成方法
技术领域
1.本发明属于化学合成领域，本发明涉及一种4
‑
硫
‑5‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷合成方法。


背景技术：

2.在漫长的生命研究发展过程中，对癌症的研究一直是人们关注的重点。癌症发生的主要原因是dna损伤。治疗癌症的方法有：放疗；化疗；手术治疗；紫外光及核苷治疗。光化学疗法，其中紫外辐射或可见光光敏药物结合以产生治疗效果，药物或辐射都不可以单独实现，是一个成熟非恶性增殖性治疗皮肤状况和各种癌症。
3.根据近期的大量研究表明，经糖基和碱基修饰核苷类化合物表现出很好的抗肿瘤活性，4
‑
硫代核苷类似物作为抗病毒、抗肿瘤药物已被广泛应用于临床。
4.用于合成硫代核苷试剂的方法有很多，但现有方法并不绿色环保，成本较高。众所周知，五硫化二磷一直广泛运用各类型硫化反应，但是五硫化二磷有剧毒，遇水容易生成硫化氢的易燃气体，且对于实验反应来说，反应时间过于长；近期我们课题组发现的劳森试剂对于储存条件也要求严格，易变质且价格昂贵，对于实验反应来说，时间也较长，且产率低。


技术实现要素：

5.为了克服现有技术的不足，本发明提供一种4
‑
硫
‑5‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷合成方法，本发明将p2s5和lawesson试剂按照特定的摩尔比例混合起来加热反应后生成一种新型硫化剂，加上微波反应器辅助，这种新型合成方法不仅极大的缩短了反应时间，并且产率也最大幅度的提高，且副产物少，后处理更加简单便捷。
6.本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
7.一种4
‑
硫
‑5‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷合成方法，包括以式(i)所示化合物5
‑
f
‑2′
，3,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷为原料，以五硫化二磷和劳森试剂联合作为硫化剂，以1，4
‑
二氧六环作为溶剂在微波的辅助下发生化学反应，最终制备得到式(ⅱ)4
‑
s
‑5‑
f
‑2′
，3,5
‑
o
‑
三乙酰基尿苷；
8.9.合成方法具体步骤如下：
10.a.5
‑
f
‑2’
，3,5
’‑
o
‑
三乙酰基尿苷2.20mmol，溶于50ml
‑
90ml的1，4
‑
二氧六环中；
11.b.放入微波反应器中，700w功率下辐射8min；
12.c.反应结束后用硅藻土助滤，收集滤液，减压除去溶剂得到粗产品；
13.d.粗产品通过硅胶层析分离,得到黄色油状液体化合物0.76g,收率为94％。
14.作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤b中进行微波反应时，通过tlc跟踪检测。
15.作为本发明的一种优选技术方案，所述反应温度为85℃～115℃，反应时间为20min
‑
1.5h。
16.作为本发明的一种优选技术方案，所述五硫化二磷和劳森试剂的摩尔比为1:1
‑
15:1。
17.本发明与现有技术相比的有益效果是：
18.1：本发明提供了新型快捷的硫化方法进行硫化反应，不仅大大缩短了时间也极大程度的提升了产率，尤其弥补了lawesson试剂法不能硫化碱基5位为呋喃、噻吩基团的核苷类化合物的缺陷，并且通过对新型硫化剂的初步分析和推断，推测其可能生成了一种新结构化合物。
19.2：本发明通过对新型快捷硫化方法和p2s5和lawesson试剂法的硫化以及微波辅助的反应下进行反应时间及产率的对比，发现新型快捷硫化方法不仅在反应时间上优势突出，且产率也得到了非常大的提升，反应时间从单独使用p2s5、lawesson试剂和微波反应器的几小时甚至过夜到新型快捷硫化方法的几十分钟的提升，产率由之前的50％多提升至90％多，最重要的是，新型快捷硫化方法弥补了之前单独使用lawesson试剂硫化时，4
‑
硫
‑5‑
(2
”‑
噻吩基)
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷、4
‑
硫
‑
5碘
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷不能发生硫代反应的不足。
附图说明
20.图1是本发明实施例1产物的核磁谱图。
具体实施方式
21.下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
22.仪器
[0023][0024]
试剂
[0025]
[0026][0027]
实施例1
[0028]
一种4
‑
硫
‑5‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷合成方法，包括以式(i)所示化合物5
‑
f
‑2′
，3,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷为原料，以五硫化二磷和劳森试剂联合作为硫化剂，以1，4
‑
二氧六环作为溶剂在微波的辅助下发生化学反应，最终制备得到式(ⅱ)4
‑
s
‑5‑
f
‑2′
，3,5
‑
o
‑
三乙酰基尿苷，
[0029][0030]
进一步的，具体步骤如下：
[0031]
a.5
‑
f
‑2′
，3,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷2.20mmol，溶于50ml
‑
90ml的1，4
‑
二氧六环中；
[0032]
b.放入微波反应器中，700w功率下辐射8min；
[0033]
c.反应结束后用硅藻土助滤，收集滤液，减压除去溶剂得到粗产品；
[0034]
d.粗产品通过硅胶层析分离,得到黄色油状液体化合物0.76g,收率为94％。
[0035]
步骤b中进行微波反应时，通过tlc跟踪检测。
[0036]
反应温度为85℃～115℃，反应时间为20min
‑
1.5h。
[0037]
五硫化二磷和劳森试剂的摩尔比为1:1
‑
15:1。
[0038]
具体的，在ar气保护下，取5
‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷(1g,2.58mmol)放入装有无水1，4
‑
二氧六环(50ml)的圆底烧瓶中搅拌至溶解，放入微波反应器中，700w功率下辐射8min，通过tlc跟踪检测，后加入新硫化试剂pl
‑
11[p2s5(0.34g,1.55mmol)，lawesson试剂(0.63g,1.55mmol)],安装回流装置，在温度为95℃下持续搅拌反应，通过tlc[v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1:1]监测反应，1.6h后原料点完全消失即反应完全，使用减压蒸馏的方法除去溶剂，粗产品通过硅胶层析分离，洗脱剂为v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝5:1，干燥后得到黄
色固体4
‑
硫
‑5‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷(0.52g，1.29mmol)，产率为94％。如图1所示，产物核磁数据如下：1h
‑
nmr(400hz,ch3cl
‑
d6)(ppm):9.73(s,1h,nh),7.55(d,1h,j＝4hz,6
‑
h),6.03(d,1h,j＝8hz,1
’‑
h),5.32(brs,2h,2
’‑
h,3
’‑
h),4.41(m,3h,4
’‑
h,5
’‑
h,5
”‑
h),2.12
‑
2.10(t,3
‑
h,
‑
oc＝och3。
[0039]
对比例1
[0040]
在ar气的保护下，取5
‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷(1.00g,2.58mmol)放入装有无水1,4
‑
二氧六环(50ml)的圆底烧瓶中搅拌至溶解，放入微波反应器中，700w功率下辐射8min，通过tlc跟踪检测，后加入p2s5(0.69g,3.10mmol),安装回流装置，在温度为95℃下持续搅拌反应，通过tlc[v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1:1]监测反应，7.5h后原料点完全消失即反应完全。使用减压蒸馏的方法除去溶剂，粗产品通过硅胶层析分离，洗脱剂为v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝5:1，干燥后得到黄色固体4
‑
硫
‑5‑
溴
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷(0.70g，1.73mmol)，产率为67％。
[0041]
对比例2
[0042]
在ar气保护下，取5
‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷(1.00g,2.58mmol)放入装有无水1,4
‑
二氧六环(50ml)的圆底烧瓶中搅拌至溶解，放入微波反应器中，700w功率下辐射8min，通过tlc跟踪检测，后加入lawesson试剂(1.25g,3.10mmol),安装回流装置，在温度为95℃下持续搅拌反应，通过tlc[v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1:1]监测反应，8h后原料点完全消失即反应完全。使用减压蒸馏的方法除去溶剂，粗产品通过硅胶层析分离，洗脱剂为v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝5:1，干燥后得到黄色固体4
‑
硫
‑5‑
氟
‑2′
,3
′
,5
′‑
o
‑
三乙酰基尿苷(0.76g，1.88mmol)，产率为73％。
[0043]
将p2s5和lawesson试剂以不同摩尔比重复上述实验，结果见下表1：
[0044]
表1不同摩尔比p2s5和lawesson对收率和反应时间的影响
[0045][0046]
根据表1可知p2s5与lawesson试剂的摩尔比为9：1时产物收率最高且反应时间相对较短；
[0047]
硫化条件筛选(温度及溶剂)
[0048]
通过对上表的分析加上考虑到lawesson试剂价格较贵且较容易变质，所以选择在微波的辅助下使用p2s5和lawesson试剂结合作为硫化剂筛选新型快捷硫化方法的最佳反应条件，反应温度为85℃、95℃、115℃；反应溶剂为1,4
‑
二氧六环、吡啶；
[0049]
表2 p2s5:lawesson硫化剂对反应时间和收率的影响
[0050][0051]
表中pl
‑
91为摩尔比为9:1的p2s5:lawesson试剂；是新型硫化试剂。
[0052]
通过表2可知当反应溶剂温度达到95℃时反应得到最大收率，温度过低反应时间延长，原料无法反应完全；温度过高溶剂颜色加深，tlc跟踪检测反应的副产物增加。
[0053]
表3温度为95℃溶剂对不同硫化方法的效率影响
[0054][0055]
通过表3可知在微波辅助下反应液温度达到95℃时新型硫化试剂pl
‑
91即p2s5:lawesson试剂摩尔比为9:1在不同的反应溶剂中都有较好的产率；
[0056]
表4微波辐射功率辐射功率对反应收率的影响
[0057]
功率/w500600700800收率/％84889490
[0058]
通过表4可知在反应温度为95℃时提高辐射功率，产率逐步提高，辐射功率为700w以上时，产率开始下降。微波功率过高，会使反应液沸腾剧烈，影响反应进行，并且颜色逐渐变深，tlc跟踪检测反应的副产物增加，故700w为最佳辐射功率。
[0059]
本发明通过大量实验，证实将p2s5和lawesson试剂按照一定的摩尔比例混合起来加热反应后可能生成一种新型硫化剂，加上微波反应器辅助，这种新型合成方法不仅极大的缩短了反应时间，并且产率也最大幅度的提高，且副产物少，后处理更加简单便捷。
[0060]
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。