一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法。


背景技术：

2.盐酸右美托咪定，是美托咪定的右旋异构体，是一种新型高选择性α2
‑
肾上腺素受体激动剂。与美托咪定相比，盐酸右美托咪定对中枢α2
‑
肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量小。盐酸右美托咪定注射液是由orionpharma(芬兰)公司和abott(美国)公司合作研制开发，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市，2009年在中国上市。临床上主要用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。国内外应用多年来的临床经验表明，盐酸右美托咪定注射液有强效的镇静作用，特别是对重症病人有心理和生理上独特的协同作用，临床效果良好。
3.美托咪定，化学名为5
‑
[1
‑
(2,3
‑
二甲基苯基)乙基]
‑
1h
‑
咪唑，右美托咪定为其右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构如下所示：
[0004][0005]
在盐酸右美托咪定注射液的研制中发现，该注射液在高温灭菌和长期存放过程中极易产生降解杂质，这些杂质的产生会导致盐酸右美托咪定注射液质量降低，从而影响该药物临床使用的安全性和有效性，因此，需要对盐酸右美托咪定的质量进行控制。质控过程中需要采用高纯度杂质作为有关物质的对照品或者标准品。式(i)所示的化合物为盐酸右美托咪定的降解杂质(杂质a)，目前并没有文献报道有效的合成方法，但作为盐酸右美托咪定比较重要的降解杂质在质量研究以及制剂研究时应该给予高度重视。
[0006][0007]
因此，研发一种收率和纯度均较高的式(i)所示的化合物对盐酸右美托咪定的质
量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。


技术实现要素：

[0008]
鉴于此，本发明提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，该方法步骤短、操作简单，反应条件温和，收率高且纯度高。
[0009]
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
[0010]
一种盐酸右美托咪定的降解杂质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0011]
将右美托咪定与可溶性过硼酸盐进行氧化反应，反应结束后经萃取、干燥浓缩、纯化，得到式(i)所示的降解杂质；
[0012][0013]
相对于现有技术，本发明提供的制备方法具有以下优势：
[0014]
本技术提供一种盐酸右美托咪定降解杂质a的制备方法，以右美托咪定为原料，通过特定的氧化剂可溶性过硼酸盐氧化后，有效降低了副反应的发生，提高了目标产物的转化率。本技术通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达98％以上，收率大于77％的式(i)所示的降解杂质a，可作为相关物质对照品，解决了盐酸右美托咪定中杂质对照品来源的问题，对盐酸右美托咪定的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。
[0015]
优选的，所述盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法包括以下步骤：
[0016]
步骤一：将右美托咪定与可溶性过硼酸盐在溶剂中于50℃～60℃反应12h～18h，得到含有式(i)所示的降解杂质的反应液；
[0017]
步骤二：向所述反应液中加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，并收集有机相，然后将所述有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得降解杂质粗品；
[0018]
步骤三、将所述降解杂质粗品经柱层析纯化得式(i)所示的降解杂质。
[0019]
优选的上述反应条件，可使得右美托咪定与可溶性过硼酸盐能够充分反应，提高原料的转化率，并通过萃取、干燥、纯化，大大提高的产品的纯度，使得制备得到的降解杂质a满足对照品的使用要求。
[0020]
优选的，所述可溶性过硼酸盐为过硼酸钠。
[0021]
优选的，所述右美托咪定与nabo3·
4h2o的摩尔比为1:3～6。
[0022]
优选的反应原料的比例，不仅能够提高原料的利用率，减少副反应的发生，提高式(i)所示的降解杂质a的收率和纯度，并且避免原料的浪费，进一步降低生产成本。
[0023]
优选的，所述水的加入体积为所述右美托咪定质量的5～10倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克。
[0024]
优选的，所述乙酸乙酯的加入体积为所述右美托咪定质量的5～10倍，其中体积的
单位为毫升，质量的单位为克。
[0025]
优选的萃取剂具有很高的选择性，能够将反应液中的式(i)所示的降解杂质a充分萃取到有机相中，大大提高目标产品的纯度和收率。
[0026]
优选的，所述溶剂为醋酸，且醋酸的加入体积为所述右美托咪定质量的5～10倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克。
[0027]
上述醋酸为冰醋酸。
[0028]
优选的溶剂有利于右美托咪定与nabo3·
4h2o充分混合，提高原料的利用率，减少副反应的发生，促进反应顺利进行，提高反应速率。
[0029]
优选的，所述柱层析以正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂为淋洗液，以正己烷与乙酸乙酯的体积比为10:1至5:1进行梯度洗脱。
[0030]
优选的，所述柱层析的填料为200目～300目的硅胶。
[0031]
优选的填料能够对式(i)所示的降解杂质a进行充分吸附，然后通过特定淋洗液将目标产品与杂质进行分离，大大提高目标产品的纯度和收率。
[0032]
进一步优选的，所述梯度洗脱的具体过程为：采用体积比为10:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行淋洗，杂质洗脱完毕后，采用体积比为5:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行淋洗，通过薄层色谱监控，收集淋洗液。
[0033]
淋洗过程中采用薄层色谱(tlc)监控，薄层色谱的展开剂为体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯。如图4所示，首先采用体积比为10:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂作为淋洗液进行淋洗，将第一杂质洗脱，然后将淋洗液改为正己烷/乙酸乙酯＝5:1继续洗脱，当tlc点板监控到杂质a出现后，开始收集淋洗液，直至杂质a洗脱完全或出现少量杂质a与第二杂质交叉时停止洗脱，最后将收集的淋洗液减压浓缩至干得类白色固体降解杂质a。
[0034]
优选的，所述浓缩的条件为：温度为40℃～45℃，真空度≤0.09mpa。
[0035]
通过本发明提供的盐酸右美托咪定的降解杂质的制备方法，所用原料为常用试剂，生产成本低，且操作简单，安全性高，三废少，对环境友好，制备得到的式(i)所示的降解杂质a收率可达80％，hplc含量大于98.1％，满足对照品的使用要求。
附图说明
[0036]
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0037]
图1是本发明实施例1提供的杂质a的质谱谱图；
[0038]
图2是本发明实施例1提供的杂质a的氢谱谱图；
[0039]
图3是本发明实施例1提供的杂质a的碳谱谱图；
[0040]
图4是本发明实施例提供的薄层色谱图。
具体实施方式
[0041]
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
[0042]
实施例1
[0043]
本实施例提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0044]
步骤一：将右美托咪定20.1g溶解于140ml醋酸中，然后加入46.2g的nabo3·
4h2o，控温在50℃条件下搅拌反应15h，得到含有式(i)所示的降解杂质的反应液；
[0045]
步骤二：所述反应液降温至20℃，加入101ml的水和140ml的乙酸乙酯，搅拌15min至均匀，静置、分液后收集有机相，然后将所述有机相经无水硫酸钠干燥，并在温度为40℃，真空度为0.09mpa的条件下进行浓缩得降解杂质粗品，最后将所述降解杂质粗品经硅胶柱层析(江苏联华玻璃仪器，规格为40mm
×
500mm的层析柱)，以正己烷与乙酸乙酯的体积比为10:1至5:1进行梯度洗脱，其中硅胶的粒径为200
‑
300目，最后得式(i)所示的降解杂质(杂质a)18.9g，收率为80.5％，纯度为98.5％。
[0046]
上述梯度洗脱的具体过程为：淋洗过程中采用薄层色谱(tlc)监控，薄层色谱的展开剂为体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯。如图4所示，首先采用体积比为10:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂作为淋洗液进行淋洗，将第一杂质洗脱，然后将淋洗液改为正己烷/乙酸乙酯＝5:1继续洗脱，当tlc点板监控到杂质a出现后，开始收集淋洗液，直至出现少量杂质a与第二杂质交叉时停止洗脱，最后将收集的淋洗液减压浓缩至干得类白色固体降解杂质a。
[0047]
实施例2
[0048]
本实施例提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0049]
步骤一：将右美托咪定20.1g溶解于101ml醋酸中，然后加入92.4g的nabo3·
4h2o，控温在60℃条件下搅拌反应12h，得到含有式(i)所示的降解杂质的反应液；
[0050]
步骤二：所述反应液降温至25℃，加入161ml的水和201ml的乙酸乙酯，搅拌20min至均匀，静置、分液后收集有机相，然后将所述有机相经无水硫酸钠干燥，并在温度为45℃，真空度为0.10mpa的条件下进行浓缩得降解杂质粗品，最后将所述降解杂质粗品经硅胶柱层析(江苏联华玻璃仪器，规格为40mm
×
500mm的层析柱)，以正己烷与乙酸乙酯的体积比为10:1至5:1进行梯度洗脱，其中硅胶的粒径为200
‑
300目，最后得式(i)所示的降解杂质(杂质a)18.56g，收率为78.9％，纯度为98.3％。
[0051]
上述梯度洗脱的具体过程为：淋洗过程中采用薄层色谱(tlc)监控，薄层色谱的展开剂为体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯。如图4所示，首先采用体积比为10:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂作为淋洗液进行淋洗，将第一杂质洗脱，然后将淋洗液改为正己烷/乙酸乙酯＝5:1继续洗脱，当tlc点板监控到杂质a出现后，开始收集淋洗液，直至出现少量杂质a与第二杂质交叉时停止洗脱，最后将收集的淋洗液减压浓缩至干得类白色固体降解杂质a。
[0052]
实施例3
[0053]
本实施例提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0054]
步骤一：将右美托咪定20.1g溶解于201ml醋酸中，然后加入61.5g的nabo3·
4h2o，控温在55℃条件下搅拌反应15h，得到含有式(i)所示的降解杂质的反应液；
[0055]
步骤二：所述反应液降温至30℃，加入201ml的水和101ml的乙酸乙酯，搅拌10min至均匀，静置、分液后收集有机相，然后将所述有机相经无水硫酸钠干燥，并在温度为42℃，真空度为0.09mpa的条件下进行浓缩得降解杂质粗品，最后将所述降解杂质粗品经硅胶柱层析(江苏联华玻璃仪器，规格为40mm
×
500mm的层析柱)，以正己烷与乙酸乙酯的体积比为
10:1至5:1进行梯度洗脱，其中硅胶的粒径为200
‑
300目，最后得式(i)所示的降解杂质(杂质a)18.3g，收率为77.8％，纯度为98.1％。
[0056]
上述梯度洗脱的具体过程为：淋洗过程中采用薄层色谱(tlc)监控，薄层色谱的展开剂为体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯。如图4所示，首先采用体积比为10:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂作为淋洗液进行淋洗，将第一杂质洗脱，然后将淋洗液改为正己烷/乙酸乙酯＝5:1继续洗脱，当tlc点板监控到杂质a出现后，开始收集淋洗液，直至出现少量杂质a与第二杂质交叉时停止洗脱，最后将收集的淋洗液减压浓缩至干得类白色固体降解杂质a。
[0057]
将实施例1制备的式(i)所示的降解杂质进行质谱、氢谱和碳谱进行分析，结果如图1
‑
3所示，其分析结果如下：
[0058]
esi
‑
ms(m/z)：231.09[m]

；
[0059]1hnmr(400hz,cdcl3):δ:8.879(s,1h),7.41～7.133(m,2h),6.917～6.900(m,1h)，6.747(s,1h)，2.430(s,3h)，2.299(s,3h)，2.128(s,3h)。
[0060]
13
cnmr(400mhz,cdcl3)：δ：163.616,152.780,138.274,138.100,132.879,130.257,129.965,126.294,124.667,124.586,20.304,18.630,15.986。
[0061]
实施例2～3的质谱、氢谱和碳谱结果与实施例1的分析结果一致，由此可知，本技术所制备的目标产物质谱图中分子量与杂质a分子量一致，氢谱中氢的归属与杂质a的氢归属一致，碳谱中碳的归属与杂质a的碳的归属一致，说明本技术所得目标产物结构与杂质a结构一致。
[0062]
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
[0063]
对比例1
[0064]
本对比例提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0065]
步骤一：将右美托咪定20.1g加入到31ml浓度为30％双氧水水溶液中，控温在50℃条件下搅拌反应15h，得到含有式(i)所示的降解杂质的反应液；
[0066]
步骤二以及梯度洗脱的具体过程为与实施例1一致，不再赘述，最终制备得到的目标产物4.62g，收率为15％，纯度为75％。
[0067]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。