一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺的制作方法

技术特征：
1.一种月桂醇的精制工艺，其特征在于，采用有机溶剂通过重结晶对月桂醇原料精制，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、异辛烷、正戊烷和石油醚中的至少一种，优选为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、异辛烷、正戊烷和石油醚中的至少两种。2.根据权利要求1所述的月桂醇的精制工艺，其特征在于，包括下述步骤：1)将月桂醇原料、有机溶剂加入至反应容器中，升温至20℃以上，优选25℃～35℃，搅拌至溶解，优选全溶，得到反应液；2)将所述反应液降温至
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5℃～10℃，搅拌析晶，抽滤，收集滤饼，得到中间体；3)将所述中间体加入至反应容器中，缓慢升温至20～80℃，优选30
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60℃，更优选35
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45℃，搅拌至融化，优选全融，减压蒸馏，蒸出体系中残留的有机溶剂，收集蒸馏产物，得到剩余物，即为目标产品月桂醇精制品。3.根据权利要求1或2所述的月桂醇的精制工艺，其特征在于，步骤1)中，月桂醇原料与有机溶剂的重量比为1:1～4，优选1:1～3或1:1～2.5，优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃和乙腈的混合溶剂，四氢呋喃和乙腈的重量比为(0.5～2)：(0.5～2)，进一步(0.5～1)：(0.5～2)，优选地，月桂醇原料、四氢呋喃和乙腈三者重量比为1：(0.5～2)：(0.5～2)，优选为1:0.5:0.5、1:0.5:1、1:0.5:2、1:1:2，更优选为1:1:1；和/或，步骤2)中，降温至
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5℃～10℃，优选
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3℃～2℃；和/或，步骤3)中，所述减压蒸馏的具体操作为：逐渐升温至70～100℃，优选80℃～100℃，控制真空度≤
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0.1mpa，优选为
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0.1mpa至0.05mpa或
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0.1mpa，减压蒸馏2h～6h，优选为4h～5h。4.一种月桂醇精制品，其特征在于，其由权利要求1
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3中任一项所述的月桂醇的精制工艺制得；优选地，所述月桂醇精制品中所含单杂≤0.1wt％，优选正十醇≤0.1wt％、正十四醇≤0.1wt％和/或未知杂质≤0.1wt％。5.一种聚桂醇的制备工艺，其特征在于，其以权利要求4所述的月桂醇精制品为原料进行制备。6.根据权利要求5所述的聚桂醇的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：权利要求4所述的月桂醇精制品以碱优选氢氧化钾为催化剂进行聚合反应，氮气增压后通入环氧乙烷，升温、持续通入环氧乙烷，停止加热、氮气置换、排空，重新通入氮气增压，反应完毕降温，溶于乙腈、趁热过滤，离心分离。7.根据权利要求6所述的聚桂醇的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)向高压反应釜中，加入权利要求4所述的精制工艺制得的月桂醇精制品和0.003
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0.05摩尔当量的碱优选氢氧化钾，锁紧釜盖，搅拌5～20min优选10min，转速为12
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20rpm，优选12
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15rpm，通入氮气至0.1～0.5mpa优选0.2mpa，试漏，升温至80
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100℃，氮气置换1
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5次优选3次；(2)氮气增压至0.05
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0.4mpa优选0.15mpa，缓慢通入环氧乙烷增压至0.1
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0.5mpa优选0.20
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0.25mpa；(3)升温至140～150℃，压力保持在0.1mpa
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0.3mpa，搅拌反应，持续通入环氧乙烷；(4)当环氧乙烷通入量为权利要求4所述的月桂醇精制品的9.0
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10.0摩尔当量时，停止
加热，氮气置换、排空2
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5次优选3次，排除体系中的环氧乙烷；(5)重新通入氮气增压至0.1
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0.5mpa优选0.20
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0.25mpa，继续保温130
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180℃优选140
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155℃，反应2
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10h优选6h；(6)反应完毕，降温至70
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80℃，出料，得到聚桂醇粗品；(7)将所述聚桂醇粗品加入至1
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3倍体积优选2倍体积的乙腈中，搅拌溶解，加入0.2～1wt％，优选0.5wt％当量的活性炭，加热回流10
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50min优选30min，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，除去体系中的乙腈，得到剩余物；(8)将所述剩余物加入至离心桶中，置于离心机中在5000
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10000转/分钟的转速下离心分离，离心温度保持20
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30℃，离心分离10
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30min，优选20min，倒出上层清液，即为目标产品聚桂醇。8.根据权利要求5
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7中任一项所述的聚桂醇的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，权利要求4所述的月桂醇精制品：氢氧化钾二者摩尔比为1：(0.01～0.05)，优选为1:0.02；和/或，步骤(1)中，所述氮气置换3次为：先通入氮气至正压，再抽真空至负压，再通入氮气至正压，再抽真空至负压，再通入氮气至正压，再抽真空至负压；和/或，步骤(4)中，所述环氧乙烷的通入量为，权利要求4所述的月桂醇精制品：环氧乙烷二者摩尔比为1:9.0～1:10.0；和/或，步骤(5)中，所述反应压力为0.2mpa，反应温度为140℃～150℃。9.权利要求5
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8中任一项所述的聚桂醇的制备工艺所制备得到的聚桂醇。10.一种聚桂醇制剂，其特征在于，其包括权利要求5
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8中任一项所述的聚桂醇的制备工艺所制备得到的聚桂醇。

技术总结
本发明涉及一种月桂醇的精制工艺及以其制备得到的月桂醇精制品为原料制备聚桂醇的工艺。本发明中聚桂醇的制备工艺，有效减少了聚桂醇中的杂质，减少了聚桂醇合成工艺中的脱水步骤，降低了能耗，因此适于工业化生产；所制备的聚桂醇不仅各项指标符合EP和中国药典要求，而且具备良好的耐氧化、耐高温性能，可在室温和空气存在条件下稳定保存，解决了现有聚桂醇产品需要低温、惰性气体保护下存放的问题，提高了聚桂醇的稳定性，不需要特殊包装进行存放，极大地降低了生产、储藏和运输成本，为聚桂醇制剂的生产提供了有效支持，必将大大降低患者的用药支出，造福于广大患者。造福于广大患者。


技术研发人员：张晟源 冯淑香 李燕飞 郭云珍 王斌
受保护的技术使用者：北京恩成康泰生物科技有限公司
技术研发日：2021.07.15
技术公布日：2021/10/23