一种多组分偶联构建含氟甲基砜类化合物的方法与流程

1.本发明属于有机化合物合成及应用技术领域，涉及一种多组分偶联构建含氟甲基砜类化合物的方法。


背景技术：

2.甲基砜类化合物是一类非常重要的化合物，近些年来人们发现如果对甲基上的氢进行氟代可以进一步提升化合物的代谢稳定性、亲脂性和生物利用度，因此，发展高效、环保、步骤经济性的合成含氟砜类化合物的方法显得尤为重要。
3.含氟甲基砜类化合物的制备方法主要是通过硫醚氧化而来。然而，这种制备方法使用了氧化试剂，使其底物兼容性不好，而且试剂的制备需要使用气味重的硫醚。因此，发展一种环保、而且具有应用潜力的含氟砜类化合物的合成方法具有重要意义。


技术实现要素：

4.为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种在金属钯催化条件下，利用三组分偶联方法直接由芳香碘或杂芳基碘和含氟砌块多组分高效构建含氟甲基砜类化合物的方法。本发明的合成方法简单，原料廉价易得，底物普适性广，产率(33％
‑
95％)较好。
5.本发明提出了含氟甲基砜类化合物的合成方法，在溶剂中，以芳基碘或杂芳基碘、无机硫试剂和含氟砌块为反应原料，在催化剂、碱、添加剂的作用下反应得到含氟甲基砜类化合物(即，不同氟个数取代的含氟砜类化合物)；所述反应过程如下反应式(a)所示：
[0006][0007]
其中，ar是各种取代基的芳基或芳基杂环；cf
n
x为各种含氟砌块，其中，x为酯基、卤素、苯碘酰
‑
3(1h)
‑
酮。
[0008]
优选地，ar为苯基、烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、酯基取代的苯基、氰基取代的苯基、胡椒基取代取代的苯基、酰基取代的苯基、硫烷基取代的苯基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、联苯基、萘基、喹啉基；
[0009]
cf
n
x为含氟砌块，其中，x为酯基、卤素、苯碘酰
‑
3(1h)
‑
酮。
[0010]
进一步优选地，ar为苯基、甲基取代的苯基、叔丁基取代的苯基、硫甲基取代的苯基、甲酸叔丁酯取代的苯基、甲酸乙酯取代的苯基、乙酰基取代的苯基、胡椒基取代的苯基、氰基取代的苯基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、联苯基、萘基、喹啉基。
[0011]
cf
n
x中x为酯基、氯、溴、碘、苯碘酰
‑
3(1h)
‑
酮；即，cf
n
x为溴氟乙酸乙酯、二氟氯甲烷和togni试剂。
[0012]
本发明中，所述反应的温度为60
‑
120℃；优选地，为90℃。
[0013]
本发明中，所述反应的时间为1
‑
10小时；优选地，为2小时。
[0014]
本发明中，所述溶剂选自乙腈、甲苯、二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、1，2
‑
二氯乙烷、n
‑
甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、异丙醇等中的一种或多种；优选地，n,n
‑
二甲基甲酰胺。
[0015]
本发明中，以芳基碘或杂芳基碘的用量为基准，所述溶剂的用量为0.5～5ml。
[0016]
本发明中，所述无机硫试剂为反应硫源，选自焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、dabso、亚硫酸氢钠、保险粉、二氧化硫脲等中的一种或多种；优选地，为二氧化硫脲。
[0017]
本发明中，所述催化剂为钯催化剂，选自氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(乙酰丙酮)钯、1，1
‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、氢氧化钯、钯单质、三苯基膦氯化钯等中的一种或多种；优选地，为1，1
‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯。
[0018]
本发明中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲酸钠、甲酸钾、醋酸钠、醋酸钾等中的一种或多种；优选地，为碳酸铯。
[0019]
本发明中，所述添加剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、18
‑
冠
‑
6、15
‑
冠
‑
5、氯化锂、三氯化铝、三氯化铁、氯化锂等中的一种或多种；优选地，为四丁基碘化铵。
[0020]
本发明中，所述芳基碘或杂芳基碘与无机硫试剂、催化剂、碱、添加剂的用量摩尔比为1：(1
‑
5)：(0.02
‑
0.4)：(1
‑
5)：(0.5
‑
5)；优选地，为1：1.5：0.1：2：0.5。
[0021]
本发明中，所述反应优选在氮气保护下进行。
[0022]
本发明中，当以芳基碘、二氧化硫脲和含氟砌块为反应原料，在催化剂、碱、添加剂的作用下，反应机理如反应式(b)所示，首先芳基卤化物对零价钯氧化加成得到中间体9，二氧化硫脲在碱作用下生成的二氧化硫阴离子和中间体9反应得到中间体10，中间体10还原消除生成苯亚磺酸盐11并再生零价钯完成催化循环。在二氧化硫脲和溴氟乙酸乙酯c—f
‑‑‑
h—n氢键促进下，中间体11和溴氟乙酸乙酯反应得到一氟甲基芳基砜；苯亚磺酸盐11可以和亲电性的二氟卡宾反应再与水反应质子化得到二氟甲基芳基砜；苯亚磺酸盐11可以和togni's reagent试剂直接亲核取代得到三氟甲基芳基砜。
[0023][0024]
在一个具体的实施方式中：所述反应过程如下反应式(a’)所示。
[0025][0026]
其中，ar、cf
n
x的定义同式(a)。
[0027]
本发明还提出了如式(a)所示的含氟甲基砜类化合物，
[0028][0029]
本发明还提出了所述含氟甲基砜类化合物在制备含氟砜类药物中的应用。
[0030]
本发明的有益效果包括：本发明创新性地提出了一种在金属钯催化，利用一锅两步法直接由无机硫试剂多组分高效构建含氟砜类化合物的方法。本发明的合成方法采用芳基碘或杂芳基碘、无机硫试剂、含氟砌块为反应原料，在催化剂、碱和添加剂的作用下，一锅两步法构建得到含氟砜类化合物，避免了传统硫醚氧化合成含氟砜类化合物的弊端；。本发明的合成方法简单，原料廉价易得，底物普适性广，产率(33％
‑
95％)较好。通过本发明发展的合成策略可以对一些临床甲基砜药物完成修饰，并顺利得到一氟代、二氟代、三氟代等多取代的含氟砜类药物，这在未来的药物开发领域具有巨大的潜力。
具体实施方式
[0031]
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
[0032]
在实施例1～59中，反应温度为90℃。
[0033]
实施例1
[0034]
化合物3a的合成：
[0035][0036]
化合物3a的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1a(56.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到50.2mg黄色固体3a，收率为78％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝8.3hz,2h),7.80(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝7.0hz,2h),7.51
‑
7.42(m,3h),5.61(d,j＝48.0hz,1h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.1(d,j＝23.2hz),148.3,138.7,133.0,130.3,129.1,129.0,127.9,127.4,97.4(d,j＝233.3hz),63.5,13.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
180.22(s).ir(film)ν2985,1759,1593,1342,1242,1158,1111,1084,1007,839,763,675cm
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h
15
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[0037]
实施例2
[0038]
化合物3b的合成：
[0039][0040]
在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1b(43.6mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fc hbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到37.9mg黄色固体3b，收率为73％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝8.1hz,2h),7.39(d,j＝8.1hz,2h),5.54(d,j＝48.0hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),2.47(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.1(d,j＝23.2hz),146.7,131.6,130.0,129.8,97.3(d,j＝233.3hz),63.4,21.8,13.9.
19
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‑
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h
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[0041]
实施例3
[0042]
化合物3c的合成：
[0043][0044]
在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1c(50.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fc hbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.6)得到38.5mg黄色油状液体3c，收率为66％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.35(d,j＝8.6hz,2h),5.54(d,j＝48.0hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),2.53(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.1(d,j＝23.2hz),149.9,129.9,129.7,125.2,97.3(d,j＝232.3hz),63.4,14.6,13.9.
19
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‑
180.26(s).ir(film)ν2926,2853,1753,1576,1338,1159,1093,1075,1011,836,767cm
‑
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2 calculated:292.0239,found:292.0236.
[0045]
实施例4
[0046]
化合物3d的合成：
[0047][0048]
化合物3d的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1d(44.4mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到35.4mg黄色油状液体3d，收率为67％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07
‑
7.86(m,2h),7.40
‑
7.19(m,2h),5.57(d,j＝47.9hz,1h),4.34
‑
4.29(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ166.9(d,j＝259.5hz),160.9(d,j＝23.2hz),132.9,130.5,116.9(d,j＝22.2hz),97.3(d,j＝232.3hz),63.5,13.9.
19
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‑
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‑
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[0049]
实施例5
[0050]
化合物3e的合成：
[0051][0052]
化合物3e的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1e(47.7mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到34.5mg黄色油状液体3e，收率为62％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝8.5hz,2h),7.59(d,j＝8.7hz,2h),5.56(d,j＝47.9hz,1h),4.34
‑
4.28(m,2h),1.31(t,j＝7.2hz,3h).
13
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h
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[0053]
实施例6
[0054]
化合物3f的合成：
[0055][0056]
化合物3f的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1f(60.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到47.7mg黄色油状液体3f，收率为69％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h),8.35(d,j＝7.8hz,1h),8.09(d,j＝7.9hz,1h),7.68(t,j＝7.8hz,1h),5.59(d,j＝47.9hz,1h),4.35
‑
4.29(m,2h),1.61(s,9h),1.32(t,j＝7.1hz,3h).
13
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19
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h
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[0057]
实施例7
[0058]
化合物3g的合成：
[0059][0060]
化合物3g的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1g(46.4mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到40.0mg黄色油状液体3g，收率为73％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(s,2h),7.34(s,1h),5.54(d,j＝48.1hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),2.40(s,6h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
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[0061]
实施例8
[0062]
化合物3h的合成：
[0063][0064]
化合物3h的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1g(43.6mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
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＝0.3)得到22.9mg黄色油状液体3h，收率为44％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99
‑
7.97(m,1h),7.61
‑
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‑
7.37(m,2h),5.60(d,j＝48.5hz,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),2.72(s,3h),1.28(t,j＝7.2hz,3h).
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[0065]
实施例9
[0066]
化合物3i的合成：
[0067][0068]
化合物3i的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1i(49.6mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到46.9mg黄色油状液体3i，收率为81％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52
‑
7.46(m,1h),7.29(s,1h),6.95(d,j＝8.2hz,1h),6.12(s,2h),5.53(d,j＝48.0hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.1(d,j＝23.2hz),153.7,148.5,127.4,126.5,109.4,108.7,102.9,97.3(d,j＝232.3hz),63.5,13.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
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180.08(s).ir(film)ν2970,1927,1755,1601,14779,1335,1241,1138,1101,1031,899,827,703,634cm
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h
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[0069]
实施例10
[0070]
化合物3j的合成：
[0071][0072]
化合物3j的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1j(64.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到62.3mg黄色油状液体3j，收率为86％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.94
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13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.1(d,j＝23.2hz),154.8,154.5,146.5,136.7,132.4,129.7,129.3,127.6,124.1,123.0,121.5,120.5,97.4(d,j＝233.3hz),63.4,47.4,26.7,13.9.
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180.05(s).ir(film)ν2965,2868,1760,1710,1601,1335,1240,1154,1090,1018,856,760,737,673cm
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[0073]
实施例11
[0074]
化合物3k的合成：
[0075][0076]
化合物3k的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1k(50.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到29.6mg黄色油状液体3k，收率为50％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(d,j＝8.7hz,1h),8.35(d,j＝7.2hz,1h),8.21(d,j＝8.2hz,1h),7.98(d,j＝8.1hz,1h),7.73(t,j＝7.4hz,1h),7.66
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7.60(m,2h),5.74(d,j＝48.3hz,1h),4.30
‑
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c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.9(d,j＝23.2hz),136.9,134.1,133.3,130.4,129.6,129.2,127.4,124.3,124.2,124.1,97.5(d,j＝235.3hz),63.4,13.8.
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[0077]
实施例12
[0078]
化合物3l的合成：
[0079][0080]
化合物3l的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1l(61.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到47.6mg黄色油状液体3l，收率为77％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝7.7hz,1h),8.16(d,j＝6.9hz,1h),8.05(d,j＝7.5hz,1h),7.88(d,j＝7.1hz,1h),7.65(t,j＝7.6hz,1h),7.59
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c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.7(d,j＝23.2hz),140.0,139.9,138.3,133.6,130.1,128.3,128.2,127.9,125.2,124.8,122.6,121.9,96.9(d,j＝234.3hz),63.6,13.8.
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179.97(d,j＝3.3hz).ir(film)ν3072,2983,1757,1709,1451,1390,1341,1240,1137,1104,1017,849,752,706,650cm
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2 calculated:352.0239,found:352.0236.
[0081]
实施例13
[0082]
化合物3m的合成：
[0083][0084]
化合物3m的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1m(42.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到36.8mg黄色油状液体3m，收率为73％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.21
‑
8.0(m,1h),7.51
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c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.0(d,j＝23.2hz),136.2,134.5,128.4,127.0,97.2(d,j＝232.3hz),63.5,13.9.
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180.39(d,j＝3.3hz).ir(film)ν3112,2983,1751,1336,1242,1209,1142,1109,1091,1015,799,712,649,627cm
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[0085]
实施例14
[0086]
化合物3n的合成：
[0087][0088]
化合物3n的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1n(41.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.4)得到32.1mg黄色油状液体3n，收率为65％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(d,j＝4.2hz,1h),8.13(d,j＝7.8hz,1h),8.04
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8.00(m,1h),7.65
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[0089]
实施例15
[0090]
化合物3o的合成：
[0091]
[0092]
化合物3o的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1o(41.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.4)得到33.1mg黄色油状液体3o，收率为67％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.09(s,1h),8.95(d,j＝4.1hz,1h),8.21(d,j＝8.0hz,1h),7.58
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[0093]
实施例16
[0094]
化合物3p的合成：
[0095][0096]
化合物3p的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1p(51.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.2)得到47.5mg黄色油状液体3p，收率为80％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.10
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[0097]
实施例17
[0098]
化合物3q的合成：
[0099][0100]
化合物3q的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1q(100.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，
cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.4)得到90.7mg黄色固体3q，收率为83％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.2hz,2h),7.44(d,j＝8.3hz,2h),6.65(s,1h),5.63
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[0101]
实施例18
[0102]
化合物3r的合成：
[0103][0104]
化合物3r的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1r(81.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mm ol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.4)得到40.2mg黄色固体3r，收率为41％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.7hz,4h),7.84(d,j＝7.8hz,4h),5.62(d,j＝47.9hz,2h),4.34(m,4h),1.33(t,j＝7.0hz,6h).
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[0105]
实施例19
[0106]
化合物4a的合成：
[0107][0108]
化合物4a的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1a(56.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及
重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
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＝0.3)得到33.2mg黄色固体4a，收率为62％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.3hz,2h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.64(d,j＝7.1hz,2h),7.53
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[0109]
实施例20
[0110]
化合物4b的合成：
[0111][0112]
化合物4b的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1b(40.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.3)得到21.1mg黄色油状液体4b，收率为55％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝7.5hz,2h),7.86
‑
7.76(m,1h),7.72
‑
7.61(m,2h),6.19(t,j＝53.4hz,1h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ134.8,130.8,129.6,128.5,113.6(d,j＝287.3hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.61(s).ir(film)ν3077,2964,1585,1449,1351,1306,1171,1115,1078,827,726,685,622,605cm
‑1；hrms(ei)for c7h6f2o2s calculated:192.0057,found:192.0055.
[0113]
实施例21
[0114]
化合物4c的合成：
[0115][0116]
化合物4c的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1c(52.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.4)得到26.3mg黄色固体4c，收率
为53％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.5hz,2h),7.65(d,j＝8.6hz,2h),6.18(t,j＝53.5hz,1h),1.37(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.1,129.5,127.6,125.6,113.6(d,j＝287.8hz),34.5,29.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.80(s).ir(film)ν2966,1593,1405,1364,1300,1171,1162,1104,1078,1014,842,753,647,610cm
‑1；hrms(ei)for c
11
h
14
f2o2s calculated:248.0683,found:248.0684.
[0117]
实施例22
[0118]
化合物4d的合成：
[0119][0120]
化合物4d的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1d(50.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.4)得到26.2mg黄色固体4d，收率为55％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.5hz,2h),7.40(d,j＝8.6hz,2h),6.17(t,j＝53.6hz,1h),2.55(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ150.6,130.7,126.6,125.4,114.6(d,j＝286.3hz),14.5.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.62(s).ir(film)ν2927,1578,1477,1399,1345,1302,1169,1119,1093,1074,825,755,640,605cm
‑1；hrms(ei)for c8h8f2o2s
2 calculated:237.9934,found:237.9937.
[0121]
实施例23
[0122]
化合物4e的合成：
[0123][0124]
化合物4e的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1e(47.7mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.4)得到24.0mg黄色固体4e，收率为53％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.5hz,2h),6.20(t,j＝53.4hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cd cl3)δ142.1,131.0,129.1,129.0,113.6(d,j＝286.8hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.27(s).ir(film)ν3094,2930,1582,1476,1350,1304,1165,1113,1090,1078,1014,832,755,642cm
‑1；hrms(ei)for c7h5clf2o2s calculated:225.9667,found:225.9664.
[0125]
实施例24
[0126]
化合物4f的合成：
[0127][0128]
化合物4f的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1f(55.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.5)得到27.4mg黄色油状液体4f，收率为52％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.36
‑
8.24(m,2h),8.07(d,j＝8.4hz,2h),6.22(t,j＝53.3hz,1h),4.44(q,j＝7.1hz,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.6,137.1,135.4,130.7,130.5,114.7(d,j＝287.3hz),62.0,14.2.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.23(s).ir(fil m)ν2985,1721,1402,1352,1275,1165,1104,1077,1017,864,822,765,735,689,634cm
‑1；hrms(m h)

for c
10
h
11
f2o4s calculated:265.0346,found:265.0336.
[0129]
实施例25
[0130]
化合物4g的合成：
[0131][0132]
化合物4g的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1g(60.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.6)得到32.1mg黄色油状液体4g，收率为55％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(t,j＝1.5hz,1h),8.40
‑
8.38(m,1h),8.13(d,j＝7.9hz,1h),7.72(t,j＝7.8hz,1h),6.23(t,j＝53.3hz,1h),1.62(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.3,136.4,134.0,133.9,132.3,131.4,129.7,114.6(d,j＝286.8hz),82.7,28.1.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.28(s).ir(film)ν2982,2935,1718,1599,1352,1304,1156,1132,1107,1077,846,753,678,623,610cm
‑1；ms(ei)57.2,76.0,104.0,168.9,218.9,240.9.
[0133]
实施例26
[0134]
化合物4h的合成：
[0135][0136]
化合物4h的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1h(49.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到24.3mg黄色固体4h，收率为52％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝8.4hz,2h),8.10(d,j＝8.4hz,2h),6.23(t,j＝53.2hz,1h),2.69(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ196.4,142.4,135.4,131.1,129.1,114.6(d,j＝287.3hz),27.0.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.15(s).ir(film)ν2927,2852,1692,1399,1347,1301,1258,1164,1108,1013,960,825,649,605cm
‑1；hrms(ei)for c9h8f2o3s calculated:234.0162,found:234.0163.
[0137]
实施例27
[0138]
化合物4i的合成：
[0139][0140]
化合物4i的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1i(49.6mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到25.0mg黄色固体4i，收率为53％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57
‑
7.54(m,1h),7.34(d,j＝1.2hz,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.32
‑
5.97(m,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.3,148.7,127.6,124.3,114.5(d,j＝286.3hz),110.0,109.0,102.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.53(s).ir(film)ν2920,1602,1505,1480,1430,1338,1264,1247,1179,1100,1052,1034,930,902,867,813,708,624cm
‑1；hrms(ei)for c8h6f2o4s calculated:235.9955,found:235.9958.
[0141]
实施例28
[0142]
化合物4j的合成：
[0143][0144]
化合物4j的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1j(64.0mg,0.2mmol)，二氧
化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.3)得到33.3mg白色固体4j，收率为54％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05
‑
7.90(m,3h),7.83(d,j＝7.3hz,1h),7.51
‑
7.39(m,3h),6.23(t,j＝53.6hz,1h),1.54(s,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.9,154.8,147.1,136.6,130.2,129.8,129.4,127.6,124.8,123.0,121.6,120.7,114.7(d,j＝286.8hz),47.4,26.7.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.65(s).ir(film)ν2963,2927,1714,1601,1444,1337,1301,1156,1116,1099,857,764,629cm
‑1；hrms(ei)for c
16
h
14
f2o2s calculated:308.0683,found:308.0686.
[0145]
实施例29
[0146]
化合物4k的合成：
[0147][0148]
化合物4k的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1k(42.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到16.6mg黄色固体4k，收率为42％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97
‑
7.96(m,1h),7.89
‑
7.88(m,1h),7.31
‑
7.28(m,1h),6.24(t,j＝53.7hz,1h).
13
c nmr(101
[0149]
mhz,cdcl3)δ138.6,138.3,131.1,128.8,114.2(d,j＝286.8hz).
19
f nmr(376mhz,
[0150]
cdcl3)δ
‑
121.16(s).ir(film)ν3105,2925,1501,1401,1351,1302,1230,1169,1161,1114,1090,1072,1020,861,810,733,679,611cm
‑1；hrms(ei)for c5h4f2o2s
2 calcul ated:197.9621,found:197.9623.
[0151]
实施例30
[0152]
化合物4l的合成：
[0153][0154]
化合物4l的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1l(42.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水
na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.5)得到21.0mg黄色油状液体4l，收率为53％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝1.8hz,1h),7.61
‑
7.52(m,1h),7.48(d,j＝4.9hz,1h),6.21(t,j＝53.5hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ137.6,131.7,128.8,127.4,114.4(d,j＝286.3hz).
19
f nm r(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.92(s).ir(film)ν3116,2923,2853,1491,1406,1342,1210,1165,1157,1115,1113,1074,872,801,709,651,636cm
‑1；hrms(ei)for c5h4f2o2s2calculated:197.9621,found:197.9619.
[0155]
实施例31
[0156]
化合物4m的合成：
[0157][0158]
化合物4m的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1m(51.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.3)得到22.3mg白色固体4m，收率为46％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.14(d,j＝3.0hz,1h),8.60(d,j＝1.2hz,1h),8.38
‑
8.32(m,2h),8.16(d,j＝8.8hz,1h),7.62
‑
7.59(m,1h),6.29(t,j＝53.3hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.5,150.6,137.6,133.7,131.6,129.6,127.8,127.3,123.0,114.8(d,j＝287.3hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.12(s).ir(film)ν2917,1711,1615,1493,1425,1347,1322,1167,1107,1069,840,806,767,675cm
‑1；hrms(ei)for c
10
h7f2no2s calculated:243.0166,fou nd:243.0164.
[0159]
实施例32
[0160]
化合物4n的合成：
[0161][0162]
化合物4n的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1n(51.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.3)得到50.8mg黄色固体4n，收率为42％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.46(d,j＝7.8hz,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),6.24(t,j＝53.3hz,1h),5.43(s,1h),4.98
‑
4.83(m,1h),2.59
‑
nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.09(s).ir(film)ν3103,2988,1725,1402,1369,1274,1216,1195,1138,1104,1071,1016,863,759,731,687,617cm
‑1；hrms(ei)for c
10
h9f3o4s calculated:282.0174,found:282.0176.
[0171]
实施例35
[0172]
化合物5c的合成：
[0173][0174]
化合物5c的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入4
‑
iodobenzonitrile(45.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.3)得到35.7mg白色固体5c，收率为76％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝8.2hz,2h),7.99(d,j＝8.3hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ135.5,133.5,131.4,120.3,119.5(q,j＝327.3hz),116.4.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.00(s).ir(film)ν3101,2236,2236,1715,1377,1293,1216,1139,1076,848,801,642cm
‑1；hrms(ei)for c8h4f3no2s calculated:234.9915,found:234.9913.
[0175]
实施例36
[0176]
化合物5d的合成：
[0177][0178]
化合物5d的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入4'
‑
iodoacetophenone(49.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.2)得到46.4mg黄色固体5d，收率为92％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝8.6hz,2h),8.16(d,j＝8.5hz,2h),2.70(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ195.1,141.9,134.0,130.2,128.3,118.6(q,j＝327.2hz),25.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.00(s).ir(film)ν3097,1696,1400,1369,1258,1214,1196,1137,1079,1068,1013,961,835,778,640cm
‑1；hrms(ei)for c9h7f3o3s calculated:252.0068,found:252.0066.
[0179]
实施例37
[0180]
化合物5e的合成：
[0181][0182]
化合物5e的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入4
‑
[(4
‑
iodophenyl)carbonyl]morpholi ne(63.4mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mm ol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.2)得到60.7mg白色固体5e，收率为94％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝8.2hz,2h),7.69(d,j＝8.5hz,2h),3.97
‑
3.17(m,8h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.6,143.4,132.5,131.3,128.4,119.6(q,j＝327.2hz),66.7,47.9,42.5.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.04(s).ir(film)ν2975,2860,1641,1436,1368,1280,1217,1138,1115,1073,1024,840,773,674,616cm
‑1；hrms(ei)for c
12
h
12
f3no4s calculated:323.0439,found:320.0434.
[0183]
实施例38
[0184]
化合物5f的合成：
[0185][0186]
化合物5f的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入3'
‑
iodoacetophenone(49.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.4)得到29.7mg黄色油状液体5f，收率为59％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(s,1h),8.41(d,j＝7.8hz,1h),8.23(d,j＝7.8hz,1h),7.82(t,j＝7.8hz,1h),2.69(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ195.2,138.5,135.7,134.4,132.4,130.5,130.4,119.6(q,j＝327.2hz),26.6.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.02(s).ir(fil m)ν3075,2928,1696,1595,1426,1368,1258,1212,1136,1082,969,807,684,631cm
‑1；hrms(ei)for c9h7f3o3s calculated:252.0068,found:252.0071.
[0187]
实施例39
[0188]
化合物5g的合成：
[0189][0190]
化合物5g的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入1
‑
iodonaphthalene(50.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.6)得到32.8mg黄色固体5g，收率为63％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(d,j＝8.6hz,1h),8.47(d,j＝7.3hz,1h),8.30(d,j＝8.0hz,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.76(t,j＝7.6hz,1h),7.68(t,j＝7.6hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ138.4,135.2,134.2,130.1,129.7,129.3,127.7,126.8,124.5,124.4,120.2(q,j＝327.9hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
77.80(s).ir(film)ν3063,2930,1508,1359,1210,1152,1112,972,805,768,679,631,599cm
‑1；hrms(ei)for c
11
h7f3o2s calcu lated:260.0119,found:260.0117.
[0191]
实施例40
[0192]
化合物5h的合成：
[0193][0194]
化合物5h的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入2
‑
iodonaphthalene(50.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.5)得到33.8mg白色固体5h，收率为65％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.08(t,j＝9.4hz,2h),8.03
‑
7.92(m,2h),7.83
‑
7.75(m,1h),7.75
‑
7.67(m,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ136.5,134.0,132.0,130.8,130.2,129.8,128.3,128.1,128.0,123.7,119.9(q,j＝327.2hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.19(s).ir(film)ν3064,1625,1589,1362,1212,1197,1125,1065,866,857,816,662cm
‑1；hr ms(ei)for c
11
h7f3o2s calculated:260.0119,found:260.0122.
[0195]
实施例41
[0196]
化合物5i的合成：
[0197][0198]
化合物5i的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入9
‑
iodophenanthrene(60.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.4)得到44.6mg黄色固体5i，收率为72％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝10.7hz,2h),8.80
‑
8.74(m,1h),8.71(d,j＝8.4hz,1h),8.07(d,j＝7.9hz,1h),7.94
‑
7.87(m,1h),7.85
‑
7.69(m,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ139.3,133.8,131.8,131.3,131.2,128.8,128.4,128.3,128.0,126.4,126.1,125.5,123.4,123.0,120.2(q,j＝328.3hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
77.26(s).ir(film)ν3076,1713,1614,1528,1440,1359,1209,1117,945,859,769,749,723,638cm
‑1；hrms(ei)fo r c
15
h9f3o2s calculated:310.0275,found:310.0271.
[0199]
实施例42
[0200]
化合物5j的合成：
[0201][0202]
化合物5j的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入2
‑
iodo
‑
9,9
‑
dimethylfluorene(64.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.5)得到41.7mg白色固体5j，收率为64％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09
‑
8.00(m,2h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.54
‑
7.39(m,3h),1.54(s,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.0,154.9,147.8,136.4,130.4,130.1,128.7,127.7,124.9,123.0,121.7,120.9,119.9(q,j＝327.1hz),47.5,26.6.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.53(s).ir(film)ν2965,2927,1602,1445,1363,1346,1214,1142,1137,1090,1060,843,779,762,737,629cm
‑1；hrms(ei)for c
16
h
13
f3o2s calculated:326.0588,found:326.0585.
[0203]
实施例43
[0204]
化合物5k的合成：
[0205][0206]
化合物5k的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入2
‑
(4
‑
iodophenyl)imidazo[1,2
‑
a]pyrid ine(64.0mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.3)得到37.2mg黄色固体5k，收率为57％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝8.4hz,2h),8.19(d,j＝6.7hz,1h),8.10(d,j＝8.3hz,2h),8.06(s,1h),7.68(d,j＝9.1hz,1h),7.29(t,j＝3.1hz,1h),6.89(t,j＝6.7hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ146.1,142.8,142.1,131.3,129.3,126.8,125.9,125.8,119.8(q,j＝327.2hz),118.0,113.3,110.4.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.45(s).ir(film)ν2927,1714,1597,1365,1213,1199,1133,1068,768,734,626cm
‑1；hr ms(ei)for c
14
h9f3n2o2s calculated:326.0337,found:326.0334.
[0207]
实施例44
[0208]
化合物5l的合成：
[0209][0210]
化合物5l的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入6
‑
iodoquinoline(51.0mg,0.2mmo l)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到42.8mg黄色固体5l，收率为82％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.17(s,1h),8.66(s,1h),8.49
‑
8.29(m,2h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝3.6hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.9,150.8,137.6,134.1,132.0,129.0,127.5,127.3,123.3,119.8(q,j＝327.2hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.00(s).ir(film)ν3067,2929,1614,1492,1423,1363,1322,1213,1190,1131,1117,1063,947,870,797,667cm
‑1；hrms(ei)for c
10
h6f3no2s calculated:261.0071,found:261.0072.
[0211]
实施例45
[0212]
化合物5m的合成：
[0213][0214]
化合物5m的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入4
‑
iododibenzothiophene(61.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.4)得到34.8mg黄色固体5m，收率为55％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.53(d,j＝7.8hz,1h),8.19
‑
8.13(m,2h),7.90(d,j＝7.3hz,1h),7.70(t,j＝7.8hz,1h),7.59
‑
7.52(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ141.6,140.0,138.7,133.2,131.1,129.1,128.4,125.3,125.0,124.7,122.6,121.9,120.2(q,j＝328.2hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.01(s).ir(film)ν2927,2856,1710,1391,1365,1316,1211,1198,1159,1108,1074,828,750,648,611cm
‑1；hrms(ei)for c
13
h7f3o2s
2 calcul ated:315.9840,found:315.9836.
[0215]
实施例46
[0216]
化合物5n的合成：
[0217][0218]
化合物5n的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入2
‑
iodopyridine(41.0mg,0.2mmo l)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到26.2mg黄色固体5n，收率为62％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(d,j＝3.6hz,1h),8.24(d,j＝7.6hz,1h),8.10(t,j＝7.3hz,1h),7.82
‑
7.68(m,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ151.4,151.3,138.8,129.6,126.3,119.8(q,j＝328.9hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
75.58(s).ir(film)ν3063,2928,1581,1430,1371,1213,1143,1099,1079,991,765,735,620cm
‑1；hrms(ei)for c6h4f3no2s calc ulated:210.9915,found:210.9917.
[0219]
实施例47
[0220]
化合物5o的合成：
[0221][0222]
化合物5o的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入3
‑
(2,6
‑
dimethylphenyl)
‑6‑
iodo
‑1‑
met hylquinazoline
‑
2,4(1h,3h)
‑
dione(81.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌1小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.5)得到41.2mg黄色固体5o，收率为50％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.29(d,j＝7.4hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.32
‑
7.27(m,1h),7.21(d,j＝7.5hz,2h),3.74(s,3h),2.12(s,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.0,149.5,146.7,136.5,135.2,133.5,133.0,129.4,128.8,125.3,119.7(q,j＝326.8hz),116.5,115.7,31.7,17.7.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.00(s).ir(film)ν2925,1724,1675,1604,1495,1474,1365,1328,1215,1193,1140,1081,919,776,629cm
‑1；hrms(ei)for c
18
h
15
f3n2o4s calculated:412.0705,found:412.0708.
[0223]
实施例48
[0224]
化合物3aa的合成：
[0225][0226]
化合物3aa的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入vismodegib衍生物(93.6mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.2)得到64.3mg黄色固体3aa，收率为63％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.36(s,1h),8.21(d,j＝4.6hz,1h),7.94
‑
7.91(m,1h),7.79(d,j＝1.1hz,1h),7.71
‑
7.67(m,1h),7.64
‑
7.60(m,3h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),7.15
‑
7.12(m,1h),5.54(d,j＝47.7hz,1h),4.37
‑
4.24(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.7,160.4(d,j＝23.5hz),155.6,148.5,142.1,138.3,137.1,136.7,136.6,132.3,131.0,130.9,129.6,128.1,127.3,125.5,123.0,122.9,121.8,97.0(d,j＝233.3hz),63.9,13.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
180.04(s).ir(film)ν3009,1762,1709,1586,1541,1461,1351,1220,1089,1049,820,789,679,606cm
‑1；hrms(ei)for c
22
h
17
c
l2
fn2o5s calculated:510.0219,found:510.0222.
[0227]
实施例49
[0228]
化合物3ab的合成：
[0229][0230]
化合物3ab的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入rofecoxib衍生物(72.4mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.3)得到45.2mg黄色油状液体3ab，收率为56％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝7.6hz,2h),7.54(d,j＝7.7hz,2h),7.39(s,5h),5.57(d,j＝47.9hz,1h),5.20(s,2h),4.31(d,j＝6.8hz,2h),1.31(t,j＝6.6hz,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.4,160.8(d,j＝24.2hz),153.1,137.8,135.8,130.5,129.6,129.1,129.0,128.4,97.2(d,j＝233.3hz),70.3,63.7,13.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
180.20(s).ir(film)ν2931,1752,1446,1345,1149,1082,1039,959,836,789,699,633cm
‑1；hrms(ei)for c
20
h
17
fo6s calculated:404.0730,found:404.0733.
[0231]
实施例50
[0232]
化合物3ac的合成：
[0233][0234]
化合物3ac的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入firocoxib衍生物(76.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.5)得到62.2mg黄色固体3ac，收率为73％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.5hz,2h),7.93(d,j＝8.5hz,2h),5.60(d,j＝47.9hz,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.24(d,j＝7.3hz,2h),1.66(s,6h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),1.17
‑
1.11(m,1h),0.56(d,j＝7.4hz,2h),0.28(d,j＝5.0hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ166.4,160.9(d,j＝24.2hz),141.8,139.4,137.4,134.3,130.0,128.9,97.3(d,j＝233.3hz),83.3,76.1,63.6,26.7,13.9,10.8,3.2.
19
f nmr
(376mhz,cdcl3)δ
‑
180.25(s).ir(film)ν2983,2940,1747,1594,1465,1369,1342,1147,1102,960,835,724cm
‑1；hrms(ei)for c
20
h
23
fo7s calculated:426.1149,found:426.1138.
[0235]
实施例51
[0236]
化合物3ad的合成：
[0237][0238]
化合物3ad的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入ezutromid衍生物(74.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(14.6mg,0.02mmol)，tbai(36.9mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(1ml)于90℃下反应2小时。冷却至室温后，将fchbrco2et(55.5mg,0.3mmol)溶于重蒸的dce(1ml)并加入到体系中，室温搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.2)得到56.2mg白色固体3ad，收率为68％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.90(s,1h),8.36(d,j＝1.6hz,1h),8.31
‑
8.26(m,1h),8.24
‑
8.14(m,3h),8.05(d,j＝7.7hz,1h),8.01
‑
7.98(m,1h),7.71
‑
7.64(m,2h),6.72(d,j＝45.4hz,1h),4.28
‑
4.22(m,2h),1.18(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ165.6,161.4(d,j＝23.2hz),154.8,142.7,135.1,132.9,131.7,129.7,129.6,129.2,129.1,128.3,127.8,127.5,124.1,123.2,122.0,112.9,97.4(d,j＝227.3hz),63.5,14.2.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
182.65(s).irν2943,1762,1329,1266,1238,1147,1099,1050,949,825,760,755,655cm
‑1；hrms(m h)

for c
21
h
17
fno5s calculated:414.0811,fo und:414.0798.
[0239]
实施例52
[0240]
化合物4aa的合成：
[0241][0242]
化合物4aa的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入vismodegib衍生物(93.6mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.3)得到51.1mg白色固体4aa，收率为56％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),8.31(d,j＝4.7hz,1h),8.13
‑
8.10(m,1h),7.90(d,j＝1.3hz,1h),7.78
‑
7.63(m,4h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.19
‑
7.12(m,1h),6.17(t,j＝53.1hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.4,155.7,148.6,142.4,138.5,137.0,136.5,134.0,132.5,131.8,131.1,130.0,129.1,127.4,125.5,122.9,122.7,121.8,114.6(t,j＝230.0hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)
δ
‑
121.71(s).ir(film)ν2926,2852,1686,1679,1591,1547,1463,1355,1173,1116,1087,837,789,624cm
‑1；hrms(ei)for c
19
h
12
cl2f2n2o3s calculated:455.9914,found:455.9908.
[0243]
实施例53
[0244]
化合物4ab的合成：
[0245][0246]
化合物4ab的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入rofecoxib衍生物(72.4mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.5)得到16.1mg黄色油状液体4ab，收率为23％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.58(d,j＝8.4hz,2h),7.47
‑
7.35(m,5h),6.22(t,j＝53.2hz,1h),5.22(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.3,151.7,137.2,131.9,130.3,128.8,128.6,128.0(8),128.0(6),127.8,127.5,113.5(t,j＝287.3hz),69.2.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.15(s).ir(film)ν2917,2849,1750,1708,1345,1154,1110,1078,1038,958,839,821,788,736,698,607cm
‑1；hrms(ei)for c
17
h
12
f2o4s calculated:350.0424,found:350.0429.
[0247]
实施例54
[0248]
化合物4ac的合成：
[0249][0250]
化合物4ac的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入firocoxib衍生物(76.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到38.7mg白色固体4ac，收率为52％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.6hz,2h),7.98(d,j＝8.7hz,2h),6.24(t,j＝53.3hz,1h),4.29(d,j＝7.3hz,2h),1.68(s,6h),1.22
‑
1.11(m,1h),0.63
‑
0.55(m,2h),0.34
‑
0.27(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ166.3,142.0,139.2,137.9,131.3,130.9,129.0,114.7(t,j＝286.8hz),83.3,76.2,26.8,10.9,3.2.
19
f nmr
(376mhz,cdcl3)δ
‑
121.28(s).ir(film)ν2996,1757,1595,1350,1192,1166,1107,964,888,822,736,626cm
‑1；hrms(ei)for c
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h
18
f2o5s calculated:372.0843,found:372.0840.
[0251]
实施例55
[0252]
化合物4ad的合成：
[0253][0254]
化合物4ad的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入ezutromid衍生物(74.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入clcf2h鼓泡溶液(3.0ml)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及h2o(0.3ml)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝5:1,r
f
＝0.3)得到46.0mg黄色固体4ad，收率为64％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.90(s,1h),8.42(d,j＝1.6hz,1h),8.32
‑
8.25(m,1h),8.22(d,j＝8.5hz,2h),8.16(d,j＝8.7hz,1h),8.06
‑
8.03(m,2h),7.69
‑
7.65(m,2h),7.40(t,j＝52.1hz,1h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ165.7,155.4,143.0135.1,132.9,129.7,129.6,129.3,129.1,128.5,128.3,128.1,127.8,124.1,123.1,122.8,115.1(t,j＝283.6hz),113.4.
19
f nm r(376mhz,cdcl3)δ
‑
124.16(s).ir(film)ν2964,2921,1599,1453,1424,1341,1155,1110,1098,1086,1062,951,864,817,813,752,638cm
‑1；hrms(ei)for c
18
h
11
f2no3scalculated:359.0428,found:359.0419.
[0255]
实施例56
[0256]
化合物5aa的合成：
[0257][0258]
化合物5aa的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入vismodegib衍生物(93.6mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌12小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.5)得到71.1mg黄色固体5aa，收率为75％。1h nmr(400mhz,ace tone)δ10.15(s,1h),8.70(d,j＝3.8hz,1h),8.23(d,j＝12.4hz,2h),8.14(d,j＝7.9hz,1h),8.09(d,j＝1.5hz,1h),7.92
‑
7.88(m,2h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.57(d,j＝8.6hz,1h),7.47
‑
7.35(m,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.1,156.2,149.6,144.4,139.9,137.5,136.0,137.4,133.0,132.9,131.6,130.9,130.5,129.8,126.8,124.6,122.9,122.8,121.0,120.9,120.0(q,j＝326.5hz).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
79.21(s).ir(film)ν2925,1687,1593,1549,1376,
1322,1217,1138,1084,815,680,632cm
‑1；hrms(ei)for c
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h
11
cl2f3n2o3s calculated:473.9820,found:473.9824.
[0259]
实施例57
[0260]
化合物5ab的合成：
[0261][0262]
化合物5ab的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入rofecoxib衍生物(72.4mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌12小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝2:1,r
f
＝0.5)得到44.2mg黄色油状液体5ab，收率为60％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝4.2hz,2h),7.61(d,j＝4.2hz,2h),7.41
‑
7.38(m,5h),5.22(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.0,147.3,133.9,127.3,126.2,125.0,124.5,123.9,123.7,123.6,114.4(q,j＝327.2hz),65.0,24.5.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
77.99(s).ir(film)ν3095,2927,1752,1711,1594,1446,1366,1215,1137,1075,958,840,768,734,663cm
‑1；hrms(ei)for c
17
h
11
f3o4s calculated:368.0330,found:368.0328.
[0263]
实施例58
[0264]
化合物5ac的合成：
[0265][0266]
化合物5ac的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入firocoxib衍生物(72.4mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌12小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.2)得到60.8mg黄色固体5ac，收率为78％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝8.6hz,2h),8.02(d,j＝8.7hz,2h),4.31(d,j＝7.3hz,2h),1.69(s,6h),1.22
‑
1.11(m,1h),0.60
‑
0.57(m,2h),0.31(q,j＝4.8hz,2h).
13
c nm r(101mhz,cdcl3)δ166.2,142.3,138.7,138.6,131.0,130.7,129.2,119.7(q,j＝327.1hz),83.3,76.2,26.8,10.9,3.2.
19
f nmr(376mhz,
cdcl3)δ
‑
78.18(s).ir(film)ν3112,2982,1747,1627,1592,1362,1213,1138,1107,1074,963,887,852,767,734cm
‑1；hrms(ei)for c
17
h
17
f3o5s calculated:390.0749,found:390.0744.
[0267]
实施例59
[0268]
化合物5ad的合成：
[0269][0270]
化合物5ad的制备：在氮气氛围下，往反应管中加入ezutromid衍生物(74.2mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，pdcl2dppf(11.0mg,0.015mmol)，
n
bu4npf6(38.7mg,0.1mmol)，cs2co3(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂dmf(2ml)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入togni's reagent ii试剂(69.6mg,0.22mmol)，室温(25℃)搅拌12小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(pe/ea＝10:1,r
f
＝0.2)得到18.1mg白色固体5ad，收率为24％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.49(s,1h),8.31(d,j＝8.6hz,1h),8.08(d,j＝8.5hz,1h),8.02(d,j＝8.5hz,2h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.88(d,j＝8.6hz,1h),7.68
‑
7.57(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ166.2,155.7,143.4,135.3,132.8,129.3,129.2,129.1,128.6,128.0,127.8,127.4,127.3,123.8,123.7,122.8,119.8(d,j＝326.8hz),112.2.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
78.24(s).ir(film)ν2959,2926,1617,1545,1425,1369,1259,1210,1183,1123,1039,951,819,751,644,603cm
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18
h
10
f3no3scalculated:377.0333,found:390.0734.
[0271]
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。