大环内酰胺类衍生物、及其制备方法和用途与流程

技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：环a选自4～18元含n杂环基或双环稠合环，其中所述的杂环基内任选含有一个或多个o或s(o)
r
；环b选自芳基或杂芳基；环c选自芳基或杂芳基；条件是，当环b和环c中一个环选自单环芳基或单环杂芳基时，另一个环选自双环芳基或双环杂芳基，且环b和环c中至少一个为含n的杂芳基；l1选自-(cr
a
r
b
)
m-，其中任意的一个-(cr
a
r
b
)-任选进一步被-n(r
c
)-，-o-或-s(o)r-所替代；l1优选为-(ch2)-或-(ch2)
2-；l2选自-(cr
d
r
e
)
n-，其中任意的一个-(cr
d
r
e
)-任选进一步被-n(r
f
)-、-o-或-s(o)r-所替代；l3选自化学键或-n(r
c
)-；每个r
a
、r
b
、r
d
和r
e
相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr6r7，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；或者，r
a
和r
b
与它们相连的同一碳原子一起形成c
3-c8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的c
3-c8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；或者，任意两个r
a
与它们分别相连的不同的碳原子一起形成c
3-c8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的c
3-c8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；
或者，r
d
和r
e
与它们相连的同一碳原子一起形成c
3-c8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的c
3-c8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；或者，任意两个r
d
与它们分别相连的不同的碳原子一起形成c
3-c8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的c
3-c8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；每个r
c
和r
f
相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；r
c
和r
f
优选为氢原子；或者，当l1选自-(cr
a
r
b
)
m-，其中任意的一个-(cr
a
r
b
)-进一步被-n(r
c
)-替代时，r
a
或r
b
与r
c
与它们分别相连的碳原子和氮原子一起形成3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；或者，当l2选自-(cr
d
r
e
)
n-，其中任意的一个-(cr
d
r
e
)-进一步被-n(r
f
)-替代时，r
d
或r
e
与r
f
与它们分别相连的碳原子和氮原子一起形成3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；每个r1、r2和r3相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；优选地，r1、r2和r3各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基或烷氧基，更优选地，r1、r2和r3各自独立地选自氢原子、氰基、f、cl、br、甲基、羟甲基、卤代甲基或甲氧基甲基；r4选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；r4优选为氢原子；r5、r6和r7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；或者，r6和r7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc
(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；r8、r9和r
10
各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；m和n相同或不同，各自独立地选自1，2，3或4；p、q和s相同或不同，各自独立地选自0，1，2，3，4或5；且r选自0，1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：x选自-n(r
c
)-、-o-或-s(o)
r-；优选为nh；z1、z2、z4～z6相同或不同，各自独立地选自n、nh、c(＝o)或c(r3)；z3和z7相同或不同，各自独立地选自n或c；x1～x3相同或不同，各自独立地选自键、n、nh、c(＝o)或c(r2)；x1～x3中最多一个选自键；r
a
选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；r
a
优选为甲基；r
c
选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；r
c
优选为氢原子；或者，当x选自-n(r
c
)-时，r
a
和r
c
与它们分别相连的碳原子和氮原子一起形成4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)
r
，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7或nr6c(o)r7的取代基所取代；且r1～r7、l1、p和r的定义如权利要求1中所述。3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(iii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：r1、r2、r4、z1～z7、x1～x3、r
a
、x、l1和p的定义如权利要求2中所述。4.根据权利要求2或3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(iv)、(v)或(vi)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：r1、r2、r4、r
c
、x1～x3、r
a
、l1和p的定义如权利要求2中所述。5.根据权利要求4所述的所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中:r1和r2各自独立地选自氢原子、氰基、f、cl、br、甲基、羟甲基、卤代甲基或甲氧基甲基；r4选自氢原子或c
1-c4烷基；r
c
为氢原子；x1～x3为ch；r
a
选自c
1-c4烷基，优选为甲基；l1选自-(ch2)-或-(ch2)
2-；且p为0。6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环a选自单环杂环基；优选为4～6元单环杂环基；更优选为以下基团：7.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环a选自双环稠杂环基、双环桥环杂环基或双环螺环杂环基，更优选为基团：
8.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环a选自8～10元双环稠合环，优选选自9.根据权利要求1～8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：10.一种根据权利要求2所述的通式(ii)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：通式(iia)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(ii)化合物；其中：环a、r1～r2、r4、r
a
、z1～z7、x1～x3、x、l1和p的定义如权利要求2中所述。11.一种通式(iia)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：环a、r1～r2、r4、r
a
、z1～z7、x1～x3、x、l1和p的定义如权利要求2中所述。12.根据权利要求11所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：13.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。14.根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗由alk、trk和/或ros1介导的疾病的药物中的用途，优选为在制备治疗trk介导的疾病的药物中的用途；其中所述的由alk、trk和/或ros1介导的疾病优选为疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染，其中所述的癌症优选为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部肿瘤和肾癌。15.根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备alk、trk和/或ros1抑制剂中的用途，优选为在制备trk抑制剂中的用途。16.根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染的药物中的用途，其中所述的癌症优选为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前
列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部肿瘤和肾癌。

技术总结
本发明涉及大环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的大环内酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是ALK、TRK和ROS1家族蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。说明书中的定义相同。说明书中的定义相同。


技术研发人员：陈友喜 龚亮 朱行武 向清 毛文涛 赵雯雯 叶成 胡泰山 陈磊
受保护的技术使用者：上海昂睿医药技术有限公司
技术研发日：2020.04.17
技术公布日：2021/10/22