一种硫酸羟氯喹晶体的制作方法

1.本发明系有关于硫酸羟氯喹的晶体。


背景技术：

2.(
±
)
‑
硫酸羟氯喹为世界卫生组织标准清单中的基本药物之一，用于治疗盘状红斑狼疮及全身性红斑狼疮、慢性多形性日光疹、慢性类风湿性关节炎及由恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)及间日疟原虫(plasmodiumvivax)引起的疟疾。
3.该药物具有两种光学异构体，亦即(r)
‑
(
‑
)
‑
异构体及(s)
‑
( )异构体。其以此两种异构体的外消旋(50:50)混合物形式投与患者。由于药物在眼部组织中的积累，长期大剂量投与可能会损害视网膜且导致一些患者的视力受损。
4.一项使用大鼠肋膜炎巨噬细胞模型的动物研究表明，与(r)
‑
(
‑
)
‑
异构体相比，(s)
‑
( )
‑
异构体不仅功效高70％，而且在眼部组织中的积累少得多。因此，对于长期大剂量服药的患者而言，(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹比(
±
)
‑
硫酸羟氯喹更有效且更安全。
5.另外，当用于制备药物组合物时，结晶型药物更稳定且更易于加工。
6.因此，需要(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的晶体。


技术实现要素：

7.在一个态样中，本发明涵盖(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹晶体。
8.一种例示性晶体在粉末x射线绕射(pxrd)图案中在作为2θ角的12.3
±
0.1
°
、13.1
±
0.1
°
、17.9
±
0.1
°
、22.8
±
0.1
°
、23.4
±
0.1
°
、25.1
±
0.1
°
及26.3
±
0.1
°
处具有绕射峰。最佳地，其在15.0
±
0.1
°
、19.4
±
0.1
°
、20.0
±
0.1
°
、20.4
±
0.1
°
、22.4
±
0.1
°
及30.8
±
0.1
°
处具有额外的绕射峰。
9.另一种例示性晶体在pxrd图案中在作为2θ角的12.8
±
0.1
°
、14.5
±
0.1
°
、16.7
±
0.1
°
、17.6
±
0.1
°
、20.2
±
0.1
°
、21.4
±
0.1
°
、23.8
±
0.1
°
、25.7
±
0.1
°
及26.0
±
0.1
°
处具有绕射峰。最佳地，其在8.1
±
0.1
°
、8.8
±
0.1
°
、19.0
±
0.1
°
、21.7
±
0.1
°
、22.3
±
0.1
°
、26.7
±
0.1
°
、28.2
±
0.1
°
及29.3
±
0.1
°
处具有额外的绕射峰。
10.亦考虑在差示扫描量热曲线中各自具有在242.7
±
0.1℃或245.2
±
0.1℃处之吸热峰的晶体。
11.在第二态样中，本发明涵盖一种制备上述(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹晶体的方法。该方法包括将无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹溶解于溶剂中，添加手性有机酸沉淀且获得(s)
‑
( )羟氯喹盐，中和该盐以获得无盐形式的(s)
‑
( )羟氯喹，制备无盐形式的(s)
‑
( )羟氯喹溶液，添加硫酸沉淀且获得(s)
‑
( )硫酸羟氯喹晶体。藉由将由此获得的晶体在溶剂中在45℃
‑
55℃下加热2
‑
4小时，形成本发明的另一种晶体。
12.本发明的实施例的详情阐述于下面的描述中。本发明的其他特征、目标及优点将根据图式及申请专利范围而显而易见。
附图说明
13.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
14.图1以2θ角示出(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的第一晶体(a型晶体)的pxrd图；
15.图2为示出a型晶体的差示扫描量热曲线；
16.图3以2θ角示出(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的第二晶体(b型晶体)的pxrd图；
17.图4示出b型晶体的差示扫描量热曲线；
18.图5以2θ角示出(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的第三晶体(c型晶体)的pxrd图；
19.图6以2θ角示出(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的第四晶体(d型晶体)的pxrd图；
20.图7示出a型晶体的水分吸附曲线及水分解吸曲线；
21.图8示出b型晶体的水分吸附曲线及水分解吸曲线；
22.图9示出(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的非晶型的水分吸附曲线及水分解吸曲线；
具体实施方式
23.较佳实施例的详细说明
24.下面详细描述(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹晶体及其制备方法。
25.在一个实施例中，(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹晶体，即a型晶体以在作为2θ角的12.3
±
0.1
°
、13.1
±
0.1
°
、15.0
±
0.1
°
、17.9
±
0.1
°
、19.4
±
0.1
°
、20.0
±
0.1
°
、20.4
±
0.1
°
、22.4
±
0.1
°
、22.8
±
0.1
°
、23.4
±
0.1
°
、25.1
±
0.1
°
、26.3
±
0.1
°
及30.8
±
0.1
°
处的绕射峰为特征。参见图1。该晶体进一步以差示扫描量热曲线中在242.7
±
0.1℃处的吸热峰为特征。参见图2。
26.在另一个实施例中，(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹晶体，即b型晶体以在作为2θ角的8.1
±
0.1
°
、8.8
±
0.1
°
、12.8
±
0.1
°
、14.5
±
0.1
°
、16.7
±
0.1
°
、17.6
±
0.1
°
、19.0
±
0.1
°
、20.2
±
0.1
°
、21.4
±
0.1
°
、21.7
±
0.1
°
、22.3
±
0.1
°
、23.8
±
0.1
°
、25.7
±
0.1
°
、26.0
±
0.1
°
、26.7
±
0.1
°
、28.2
±
0.1
°
及29.3
±
0.1
°
处之绕射峰为特征。参见图3。该晶体进一步以差示扫描量热曲线中在245.2
±
0.1℃处的吸热峰为特征。参见图4。
27.a型晶体系根据以下阐述的程序制备：
28.将无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹溶解于第一溶剂中，得到第一溶液；
29.向第一溶液中添加第二溶液，得到第三溶液，该第二溶液在第二溶剂中含有手性有机酸；
30.向第三溶液中添加第三溶剂以沉淀(s)
‑
( )
‑
羟氯喹盐；
31.中和(s)
‑
( )
‑
羟氯喹盐，得到无盐形式的(s)
‑
( )
‑
羟氯喹；
32.将无盐形式的(s)
‑
( )
‑
羟氯喹溶解于第四溶剂中，得到第四溶液；
33.向第四溶液中添加第五溶液，以沉淀且获得(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹晶体，即a型晶体，该第五溶液在第五溶剂中含有硫酸。
34.较佳的手性有机酸为手性酒石酸的衍生物，例如( )
‑
二苯甲酰基
‑
d
‑
酒石酸、( )
‑
二对甲苯
‑
d
‑
酒石酸或( )
‑
二对甲氧苯甲酰基
‑
d
‑
酒石酸。
35.第一溶剂、第二溶剂及第三溶剂中的每一者较佳为极性有机溶剂或两种或更多种极性有机溶剂的组合，例如二甲亚砜(dmso)及乙腈以1:1体积比的组合。
36.较佳地，第四溶剂为极性有机溶剂且第五溶剂为极性有机溶剂或水。作为实例，第四溶剂为乙腈且第五溶剂为乙醇。
37.本发明所涵盖的另一种晶体可藉由将a型晶体(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹溶解于第六溶剂中，且随后将所得溶液在45℃
‑
55℃下加热2
‑
4小时以沉淀获得b型晶体来制备。
38.较佳地，第六溶剂为乙醇且加热温度为50℃。(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹晶体可使用来自malvern panalytical(netherland)的empyrean及x'pert3粉末绕射仪藉由pxrd进行分析。更特定言，晶体以连续模式自3
°
至40
°
(2θ)进行扫描。x射线光源为cu kα辐射(kα2/kα1＝0.5)。
39.晶体也可使用来自ta instruments(usa)的差示扫描量热(dsc)2500热差分析仪以10℃/分钟的加热梯度进行分析。
40.无需进一步详细描述，咸信熟习此项技术者可基于以上描述最大程度地利用本发明。以下实例应理解为仅为说明性的且无论如何不以任何方式限制本发明的其余部分。
41.实例1：(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体的制备及表征
42.根据下文所述的方法制备(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体。
43.无盐形式的( )
‑
羟氯喹溶液的制备
44.在室温下将5g(
±
)
‑
硫酸羟氯喹溶解于11ml水中。随后向所得溶液中添加25ml乙酸乙酯及14ml氢氧化钠水溶液(2m)，且将反应溶液在室温下搅拌1小时。将有机相与水相分离，经硫酸钠干燥且浓缩，得到油状物。将该油状物溶解于5ml乙腈中。在室温下向溶液中逐滴添加45ml水。所得溶液在室温下搅拌隔夜，形成白色沉淀物。沉淀物藉由离心分离，且在室温下真空干燥隔夜，得到呈白色固体状的无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹。
45.藉由向含有2mg(
±
)
‑
羟氯喹的玻璃小瓶中依次添加50μl、50μl、200μl及700μl体积的溶剂，直至白色固体完全溶解或溶剂体积达到1ml来测试无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹在16种溶剂中的每一者中的溶解度(参见下表1)。
46.如下表1所示，无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹高度可溶于极性有机溶剂，溶解度参数超过40mg/ml。另一方面，其难溶于非极性溶剂及水，溶解度参数小于2.1mg/ml。
47.表1
48.[0049][0050]
藉由使无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹与手性有机酸反应来制备(s)
‑
(
±
)
‑
羟氯喹盐晶体
[0051]
为了制备(s)
‑
( )
‑
羟氯喹盐晶体，藉由将无盐形式的( )
‑
羟氯喹与手性有机酸混合来进行反应。进行四项研究以使反应条件最佳化。更特定言，其旨在确定最佳手性有机酸、最佳溶剂、(
±
)
‑
羟氯喹与手性有机酸之间的最佳摩尔比及最佳反应时间/溶剂比。
[0052]
研究1：确定最佳手性有机酸
[0053]
理想的手性有机酸应满足三个准则：有成本效益，能够与(
±
)
‑
羟氯喹形成晶体及手性纯。
[0054]
基于表1中所示的溶解度测试结果，本研究使用五种溶剂系统，每种溶剂系统均为双溶剂混合物。参见下表2。藉由将无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹溶解于五种溶剂系统中的每一者中，形成浓度为40mg/ml的溶液，且随后将等摩尔手性有机酸以固体形式添加至0.5ml溶液中来针对(s)
‑
( )
‑
羟氯喹盐的原位沉淀筛选表2中列出的十二种手性有机酸中的每一者。反应溶液在室温下搅拌2天。
[0055]
如表2所示，三种酒石酸衍生物，即二苯甲酰基
‑
l
‑
酒石酸、(
‑
)
‑
二对甲苯
‑
l
‑
酒石酸及( )
‑
二对甲氧苯甲酰基
‑
d
‑
酒石酸，得到原位沉淀物，即非晶形盐。
[0056]
表2
[0057]
[0058][0059]
*thf表示四氢呋喃。
[0060]
研究2：确定最佳溶剂组合
[0061]
如下筛选两种溶剂在不同体积比下的组合进行羟氯喹二苯甲酰基
‑
d
‑
酒石酸(dbdt)盐的结晶。参见下表3。首先，将无盐形式的(
±
)
‑
羟氯喹(80mg/ml)及等摩尔dbdt添加至各组合中。反应溶液随后在室温下搅拌1
‑
2天，且藉由离心分离由此形成沉淀物。过滤悬浮溶液且分析。藉由高效液相层析(hplc，来自agilent,usa之1100/1260hplc)在254nm uv的侦测器波长下测定各悬浮溶液中(r)
‑
(
‑
)羟氯喹dbdt盐及(s)
‑
( )
‑
羟氯喹dbdt盐的量。
[0062]
如表3所示，dmso及乙腈的组合比甲醇及乙腈的组合具有更高的r/s选择率，表明沉淀物中的s/r选择率更高。
[0063]
表3
[0064][0065]
研究3：确定( )
‑
羟氯喹与手性有机酸之间的最佳摩尔比
[0066]
进行六个反应。参照下表4，在每个反应中，将(
±
)
‑
羟氯喹、dbdt及催化量之(
±
)
‑
羟氯喹dbdt盐的晶体于dmso中的混合物在室温下搅拌2天。由此形成的沉淀物藉由离心分离。过滤悬浮溶液且分析。如上所述，藉由hplc来测定悬浮溶液中(r)
‑
(
‑
)羟氯喹dbdt盐及(s)
‑
( )羟氯喹dbdt盐的量。
[0067]
如表4所示，等摩尔(
±
)
‑
羟氯喹/dbdt的r/s选择率比其他摩尔比高得多，表明沉淀物中的s/r选择率高得多。
[0068]
表4
[0069][0070][0071]
研究4：确定最佳反应时间/溶剂比
[0072]
将含有溶解于100ml dmso中的16gdbdt的溶液经4小时逐滴添加至含有溶解于426mldmso中的15.0g(
±
)
‑
羟氯喹的另一溶液中。反应溶液在室温下搅拌隔夜。之后，将80ml反应溶液转移至10个小瓶中，每个小瓶含有8ml溶液。剩余的反应溶液以如下所述的方式用于制备(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体。向10个小瓶中添加不同量的乙腈。参见下表5。随后将每个小瓶中的溶液在室温下搅拌不同的时间长度。参见表5。藉由离心分离每个反应溶液中形成沉淀物。过滤每个悬浮溶液且分析。如上所述，藉由hplc来测定悬浮溶液中(r)
‑
(
‑
)羟氯喹dbdt盐及(s)
‑
( )羟氯喹dbdt盐的量。
[0073]
如表5所示，在dmso及乙腈以1:1体积比的组合中搅拌2天的反应得到最高的r/s选择率，即4.8，表明沉淀物中(s)
‑
( )羟氯喹dbdt盐更多。
[0074]
表5
[0075][0076]
(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体的制备
[0077]
向自研究4获得的反应溶液(480ml)中添加乙腈(480ml)，得到(s)
‑
( )
‑
羟氯喹dbdt盐。用dmso洗涤该盐，得到s
‑
羟氯喹dbdt盐的晶体(4.4g，95％ee)。晶体用碱溶液中和且用乙酸乙酯/水萃取，得到无盐形式的(s)
‑
( )
‑
羟氯喹(1.8g)。将无盐形式的(s)
‑
( )
‑
羟氯喹溶解于乙腈(60ml)中。在30分钟内向所得溶液中逐滴添加含有硫酸(25.7ml)的乙醇(19.5ml)溶液。将反应溶液在50℃下搅拌1小时且随后冷却至室温。在反应溶液中形成固体。藉由离心收集固体，且在室温下真空干燥4小时，得到1.7g(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体，ee为96.2％(ee表示对映异构体过量)。
[0078]
(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体的表征
[0079]
藉由pxrd分析由此获得的(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体。
[0080]
如图1中所示，a型晶体以pxrd图案中作为2θ角的12.3
±
0.1
°
、13.1
±
0.1
°
、15.0
±
0.1
°
、17.9
±
0.1
°
、19.4
±
0.1
°
、20.0
±
0.1
°
、20.4
±
0.1
°
、22.4
±
0.1
°
、22.8
±
0.1
°
、23.4
±
0.1
°
、25.1
±
0.1
°
、26.3
±
0.1
°
及30.8
±
0.1
°
处的绕射峰为特征。
[0081]
晶体亦藉由dsc进行分析。如图2所示，其以dsc曲线中在242.7
±
0.1℃处之吸热峰为特征。
[0082]
此外，藉由在室温下在九种溶剂中的每一者(0.5ml)中搅拌晶体(10mg)1天来测定a型晶体之稳定性。关于九种溶剂，参见下表6。藉由xrpd及手性hplc分析所得固体，该手性hplc含有daicel chiralcel od
‑
h,250x4.6mm,5μm的手性管柱。
[0083]
表6
[0084][0085]
如表6所示，除了在甲醇中，a型晶体在所有试验溶剂中均出乎意料地稳定，在甲醇中，该晶体完全溶解形成澄清溶液。甚至更出乎意料地，其在乙醇/水(9/1)中的ee值自96.2％增加至99.2％。
[0086]
藉由使用变温pxrd技术在氮气下将晶体加热至30℃、80℃、130℃、160℃、180℃及210℃来测定a型晶体的稳定性。同样出乎意料的是，a型晶体在室温下高度稳定。仅当温度达到80℃、160℃及210℃时，其才分别转化为b型、c型及d型晶体。b型、c型及d型晶体的pxrd图案展示于图3、图5及图6中。
[0087]
实例2：(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的b型晶体的制备及表征
[0088]
为了制备(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的b型晶体，将(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体(1.5g)溶解于乙醇(5ml)中，且随后在50℃下搅拌4小时以沉淀且获得(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的b型晶体(1.5g)，ee为99％。
[0089]
藉由pxrd分析b型晶体。如图3所示，其以在作为2θ角之8.1
±
0.1
°
、8.8
±
0.1
°
、12.8
±
0.1
°
、14.5
±
0.1
°
、16.7
±
0.1
°
、17.6
±
0.1
°
、19.0
±
0.1
°
、20.2
±
0.1
°
、21.4
±
0.1
°
、21.7
±
0.1
°
、22.3
±
0.1
°
、23.8
±
0.1
°
、25.7
±
0.1
°
、26.0
±
0.1
°
、26.7
±
0.1
°
、28.2
±
0.1
°
及29.3
±
0.1
°
处的绕射峰为特征。
[0090]
晶体亦藉由dsc进行分析。如图4所示，其在差示扫描量热曲线中在245.2
±
0.1℃处具有吸热峰。
[0091]
实例3：(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体、b型晶体及非晶型的吸湿性
[0092]
使用tainstruments(new castle,de,usa)之vti
‑
sa蒸汽吸附分析仪对(s)
‑
( )
‑
硫酸羟氯喹的a型晶体、b型晶体及非晶型进行动态蒸汽吸附分析，以比较其吸湿性。每一者暴露于25℃下的一系列相对湿度(rh)变化梯级，亦即每一梯级增加5％rh自0至95％rh，且随后每一梯级降低5％rh自95％至5％rh。随后记录湿度增加梯级及湿度降低梯级的水分含
量，分别生成如图7、图8及图9所示的吸附曲线及解吸曲线。
[0093]
参照图中的吸附曲线，(i)a型晶体在高达85％的rh下不吸附水分，b型晶体仅在高于60％的rh下吸附水分，相比之下，非晶型在低至25％的rh下吸附水分及(ii)在95％rh下，a型晶体、b型晶体及非晶型的水分含量分别为19％、30％及51％。此外，此三幅图中的解吸曲线表明，鉴于非晶型的曲率陡峭得多，其比a型及b型晶体更容易受环境影响。
[0094]
上述出乎意料的结果清楚地表明，a型及b型晶体的吸湿性较小，稳定得多，因此，在用于制备医药组合物时，比非晶型更容易处理。
[0095]
其他实施例
[0096]
本说明书中揭示的所有特征可以任何组合形式组合。本说明书中揭示的各特征可经服务相同、等效或类似目的的替代性特征置换。因此，除非另外明确说明，否则所揭示的各特征仅为一系列等效或类似通用特征的一个实例。
[0097]
根据以上描述，熟习此项技术者可易于确定本发明的基本特征，且在不脱离本发明的精神及范畴的情况下可对本发明作出各种改变及修改以使其适应各种用途及条件。因此，其他实施例亦属于申请专利范围内。