一种替莫唑胺中间体化合物的制作方法

一种替莫唑胺中间体化合物vii
技术领域
1.本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替莫唑胺中间体化合物vii。


背景技术：

2.替莫唑胺(temozolomide)，化学名为8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-4(3h)-酮，分子式：c6h6n6o2；分子量：194.15；cas登记号:85622-93-1，结构式如下：
[0003][0004]
替莫唑胺最早由英国阿斯顿大学公司开发，后由德国先灵葆雅制药获开发权，于1999年在美国上市。药理学研究证明，替莫唑胺为是一种对脑胶质瘤有较好疗效的新型药物；具有生物利用度高，可口服，易于透过血脑屏障，与其他药物比没有叠加毒性，具有较宽的抗肿瘤谱。目前，替莫唑胺是较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌药物，替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。
[0005]
替莫唑胺的常规合成方法是以5-氨基-1h-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料与亚硝酸钠反应，经重氮化再与异氰酸甲酯进行反应制得替莫唑胺(journal of the chemical society，perkin transactions l，1998，10：l669-1775)，5-氨基咪唑-4-甲酰胺在低温、酸性条件下与过量的亚硝酸钠反应，得5-重氮基咪唑-4-甲酰胺2，化合物2与异氰酸甲酯在二甲亚砜与乙酸乙酯混合溶液中、常温下反应2天，通过两极中间体3，得到高纯度和高收率的产物替莫唑胺。
[0006][0007]
虽然该反应原子利用率较高，且具有很高的收率，于异氰酸甲酯毒性较大且反应条件难以控制，不易运输，给生产带来了一定的困难。
[0008]
为了避免使用异氰酸酯文献(journal of the chemical society,perkin transactions 1，2002,16：1877-1880)报道了5-硝基咪唑在硝酸存在的条件下与氰酸钾反应生成5-硝基咪唑4-乙腈，然后经过多步反应生成替莫唑胺。该法收率较高，也避免了毒性较大的异氰酸甲酯和不稳定的重氮化合物5-重氮基咪唑-4-甲酰胺，但合成路线较长，合成路线太过复杂，不适合工业生产。
[0009][0010]
中国专利申请cn103626772报道了以5-氨基咪唑-4-甲酰胺为原料，经两步反应合成了化合物5，再经过氧化合环试剂环合生成替莫唑胺，路线如下：
[0011][0012]
虽然这种方法步骤短，且没有使用5-重氮基咪唑-4-甲酰胺与异氰酸甲酯，但氧化合环试剂是i2、icl、icl3及h5io6等毒性较大含碘危险试剂，但最终收率也仅有49.8％。
[0013]
综上所述，替莫唑胺制备方法中都存在问题如路线长，收率低，纯度低；需要使用剧毒的异氰酸甲酯化学试剂；因此为替莫唑胺探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。


技术实现要素：

[0014]
为了解决现有技术中替莫唑胺制备过程杂中路线长、中间体不稳定、需要使毒性大化学试剂等问题，本发明提供了一种新的替莫唑胺中间体化合物及利用该化合物制备替莫唑胺新方法；该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
[0015]
本发明具体通过如下技术方案实现：
[0016]
一种如式vii所示替莫唑胺中间体化合物：
[0017][0018]
一种替莫唑胺中间体化合物vii的制备方法，包括如下步骤：氮气保护下，将化合物v加入到有机溶剂中，加入碱，降温搅拌使，将化合物vi对硝基苯基氯甲酸酯加入反应液中，继续低温反应，检测反应结束后得化合物vii，合成路线如下：
[0019][0020]
优选方案，所述碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺中的一种或两种，特别优选三乙胺。
[0021]
优选方案，所述反应有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或其混合，特别优选二氯甲烷。
[0022]
优选方案，所述反应温度为-15℃～5℃。
[0023]
优选方案，所述反应化合物
ⅴ
、化合物vi、碱的投料摩尔比为：1:1.0～2.0:1.1～2.0，特别优选1:1.1:1.2。
[0024]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体vii。
[0025]
其中所述中间体化合物v按如下方法制备：
[0026]
化合物
ⅴ
的制备方法包括如下步骤：将化合物iv加入混酸溶剂中，控温搅拌使固体溶解继续搅拌至反应结束得到中间体
ⅴ
，合成路线如下：
[0027][0028]
优选方案，所述混酸溶剂选自浓盐酸冰醋酸混合体系、硫酸冰醋酸混合体系、三氟乙酸冰醋酸混合体系中的一种或组合，特别优选浓硫酸冰醋酸混合体系。
[0029]
优选方案，所述的反应温度55℃～70℃。
[0030]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应液降温至室温，加入水，搅拌打浆，降温至0℃左右，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得中间体v。
[0031]
其中所述中间体化合物iv按如下方法制备：
[0032]
将化合物ⅱ加入酸及有机溶剂的混合溶液中搅拌溶解，加入甲基肼室温反应反
应，结束后蒸除有机相，加入酸和醇的混合体至反应结束得化合物iv，合成路线如下：
[0033][0034]
优选方案，所述酸可以为冰醋酸、盐酸、浓硫酸中的一种或其组合，其中特别优选冰醋酸。
[0035]
优选方案，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合。
[0036]
优选方案，所述酸和醇的混合体系选自三氟乙酸/甲醇混合体系、盐酸/甲醇混合体系、冰醋酸/甲醇混合体系中的一种或其组合。
[0037]
优选方案，所述酸与有机溶剂的体积比为1:2.0～4.0，其中特别优选1:3.0。
[0038]
优选方案，所述酸和醇的混合体系中酸和醇的体积比为：v
酸
：v
醇
＝1:3.0～4.0。
[0039]
优选方案，所述的化合物ii、化合物iii的投料摩尔比为1:1.0～2.0，其中特别优选1:1.2。
[0040]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：冰浴降温，减压过滤，滤饼用冰甲醇洗涤、浓缩液相除掉有机溶剂得化合物iv。。
[0041]
所述化合物vii用于制备替莫唑胺的用途。
[0042]
所述化合物vii用于制备替莫唑胺的用途，制备方法包括如下步骤：步将化合物vii加入有机溶剂中，控温搅拌得替莫唑胺，其合成路线如下：
[0043][0044]
优选方案，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或组合，特别优选n,n-二甲基甲酰胺。
[0045]
优选方案，所述的反应温度40℃～70℃。
[0046]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应结束后降温至-15℃左右，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，干燥得替莫唑胺
[0047]
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
[0048]
1、提供了一种新的替莫唑胺中间体化合物vii，该化合物经一步环合即可制得替莫唑胺，且环合反应无需氧化环合试剂也无二聚杂质产生，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
[0049]
2、本发明同时提供了一种新的替莫唑胺制备方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度，适合工业化生产。
[0050]
综上所述，本发明提供了一种制备替莫唑胺的新方法，该方法避免使用危险化学
试剂，且合成的中间体不会产生二聚杂质，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
[0051]
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0052]
对本发明得到的新化合物结构确证：
[0053]
化合物iv的结构表征
[0054][0055]
化合物iv的高分辨质谱：esi-ms:m/z＝151.0700[m h]

；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.23(s,1h),3.18(s,3h)；
13
c-nmr(125mhz,cdcl3)δ148.96,128.70,114.69,69.03,34.58.
[0056]
化合物vii的结构表征
[0057][0058]
化合物vii的高分辨质谱：esi-ms:m/z＝334.0904[m h]

；1h-nmr(500mhz，cdcl3)δ8.79(s,1h),8.26-8.19(m,2h),7.17-7.11(m,2h),6.78(s,2h),6.19(s,1h),3.15(s,3h)；
13
c-nmr(125mhz,cdcl3)δ164.14,163.87,151.31,146.20,138.40,136.80,131.10,125.26,121.88,34.58.
[0059]
化合物iv的制备
[0060]
实施例1
[0061]
将化合物ii(50.0g，0.24mol)溶于120ml冰醋酸和360ml二氯甲烷混合液中，搅拌溶解，将甲基肼(13.43g，0.29mol)缓慢滴加入反应体系中，室温反应，检测反应结束，将二氯甲烷旋干，加入240ml甲醇和60ml三氟乙酸，搅拌反应。冰浴降温，减压过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，浓缩除掉有机溶剂得化合物iv，收率92.5％，hplc纯度99.92％。
[0062]
实施例2
[0063]
将化合物ii(50.0g，0.24mol)溶于120ml冰醋酸和240ml三氯甲烷混合液中，搅拌溶解，将甲基肼(11.06g，0.24mol)缓慢滴加入反应体系中，室温反应，检测反应结束，将三氯甲烷旋干，加入200ml甲醇和60ml盐酸，搅拌反应。冰浴降温，减压过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，浓缩除掉有机溶剂得化合物iv，收率88.1％，hplc纯度99.87％。
[0064]
实施例3
[0065]
将化合物ii(50.0g，0.24mol)溶于120ml冰醋酸和300ml四氢呋喃混合液中，搅拌溶解，将甲基肼(22.11g，0.48mol)缓慢滴加入反应体系中，室温反应，检测反应结束，将四氢呋喃旋干，加入180ml甲醇和60ml冰醋酸，搅拌反应。冰浴降温，减压过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，浓缩除掉有机溶剂得化合物iv，收率86.3％，hplc纯度99.79％。
[0066]
实施例4(甲基肼，上限外)
[0067]
将化合物ii(50.0g，0.24mol)溶于120ml冰醋酸和480ml1,2-二氯乙烷混合液中，搅拌溶解，将甲基肼(24.32g，0.53mol)缓慢滴加入反应体系中，室温反应，检测反应结束，将1,2-二氯乙烷旋干，加入200ml甲醇和60ml三氟乙酸，搅拌反应。冰浴降温，减压过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，浓缩除掉有机溶剂得化合物iv，收率82.1％，hplc纯度99.68％。
[0068]
化合物v的制备
[0069]
实施例5
[0070]
将化合物iv(15.0g，0.1mol)溶于含有50ml浓盐酸和25ml冰醋酸的混合液中，加热至60～65℃直至全部溶解，恒温反应，监控反应完全后，降温至室温，加入100ml水，搅拌打浆，降温至0℃，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得中间体v，收率98.4％，hplc纯度99.91％。
[0071]
实施例6
[0072]
将化合物iv(15.0g，0.1mol)溶于含有50ml浓硫酸和25ml冰醋酸的混合液中，加热至55～60℃直至全部溶解，恒温反应，监控反应完全后，降温至室温，加入100ml水，搅拌打浆，降温至0℃，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得中间体v，收率96.4％，hplc纯度99.88％。
[0073]
实施例7
[0074]
将化合物iv(15.0g，0.1mol)溶于含有50ml三氟乙酸和25ml冰醋酸的混合液中，加热至65～70℃直至全部溶解，恒温反应，监控反应完全后，降温至室温，加入100ml水，搅拌打浆，降温至0℃，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得中间体v，收率95.4％，hplc纯度99.84％。
[0075]
化合物vii的制备
[0076]
实施例8
[0077]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，二氯甲烷600ml和三乙胺(18.21g，0.18mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至-5℃搅拌。将400ml溶于二氯甲烷的对硝基苯基氯甲酸酯(33.25g，0.165mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应4小时，置于室温反应18小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率98.9％，hplc纯度99.88％。
[0078]
实施例9
[0079]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，三氯甲烷600ml和三乙胺(16.70g，0.165mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至-15℃搅拌。将400ml溶于三氯甲烷的对硝基苯基氯甲酸酯(33.25g，0.165mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应4小时，置于室温反应18小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率96.9％，hplc纯度99.83％。
[0080]
实施例10
[0081]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，四氢呋喃600ml和三乙胺(30.36g，0.30mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至5℃搅拌。将400ml溶于四氢呋喃的对硝基苯基氯甲酸酯(33.25g，0.165mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应4小时，置于室温反应18
小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率94.5％，hplc纯度99.78％。
[0082]
实施例11
[0083]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，乙腈600ml和三乙胺(15.18g，0.15mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至0℃搅拌。将400ml溶于乙腈的对硝基苯基氯甲酸酯(33.25g，0.165mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应4小时，置于室温反应18小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率90.5％，hplc纯度99.79％。
[0084]
实施例12
[0085]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，二氯甲烷600ml和三乙胺(33.40g，0.33mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至0℃搅拌。将400ml溶于二氯甲烷的对硝基苯基氯甲酸酯(33.25g，0.165mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应4小时，置于室温反应18小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率88.2％，hplc纯度99.72％。
[0086]
实施例13
[0087]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，二氯甲烷600ml和吡啶(14.24g，0.18mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至-5℃搅拌。将400ml溶于二氯甲烷的对硝基苯基氯甲酸酯(30.23g，0.15mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应4小时，置于室温反应18小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率94.4％，hplc纯度99.82％。
[0088]
实施例14
[0089]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，二氯甲烷600ml和碳酸钾(24.88g，0.18mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至-5℃搅拌。将400ml溶于二氯甲烷的对硝基苯基氯甲酸酯(60.47g，0.30mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应6小时，置于室温反应20小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率93.6％，hplc纯度99.78％。
[0090]
实施例15
[0091]
将中间体v(25.8g，0.15mol)，二氯甲烷600ml和n,n-二异丙基乙胺(23.26g，0.18mol)加入到反应瓶中，通氮气保护，降温至-5℃搅拌。将400ml溶于二氯甲烷的对硝基苯基氯甲酸酯(66.51g，0.33mol)缓慢滴加入反应体系中。滴加完毕后继续反应6小时，置于室温反应20小时。减压抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤，干燥得中间体ii，收率86.3％，hplc纯度99.70％。
[0092]
替莫唑胺的制备
[0093]
实施例16
[0094]
将中间体vii(20g，0.06mol)溶于200ml n,n-二甲基甲酰胺中，加热至50℃恒温搅拌反应，检测反应结束后降温至-15℃，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，40℃真空干燥得替莫唑胺，收率98.6％，hplc纯度99.89％。甲苯、乙腈中的一种或组合，特别优选n,n-二甲基甲酰胺
[0095]
实施例17
[0096]
将中间体vii(20g，0.06mol)溶于200ml四氢呋喃中，加热至40℃恒温搅拌反应，检测反应结束后降温至-10℃，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，40℃真空干燥得替莫唑胺，收率96.6％，hplc纯度99.82％。
[0097]
实施例18
[0098]
将中间体vii(20g，0.06mol)溶于200ml甲苯中，加热至70℃恒温搅拌反应，检测反应结束后降温至-15℃，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，40℃真空干燥得替莫唑胺，收率94.5％，hplc纯度99.79％。
[0099]
实施例19
[0100]
将中间体vii(20g，0.06mol)溶于200ml乙腈中，加热至35℃恒温搅拌反应，检测反应结束后降温至-15℃，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，40℃真空干燥得替莫唑胺，收率93.8％，hplc纯度99.77％。
[0101]
对比实施例
[0102]
向装有温度计的5l三口圆底烧瓶中，依次加入5-氨基咪唑-4-甲酰胺(80g，634.32mmol)、二氯甲烷(1920ml)、三乙胺(176.82ml，1268.63mmol)，在25℃搅拌10分钟将反应体系的温度降至0℃以下，10分钟后，滴加溶于1280ml二氯甲烷中的4-硝基苯基氯甲酸酯(255.71g,1268.36mmol)，在0℃以下，反应4个小时后，控温在25℃下，反应18个小时。将反应液用布氏漏斗抽滤，得到的滤饼用1000ml二氯甲烷和200ml水混合液打浆洗涤1小时，再次抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，常温下晾干，得黄色固体产品，收率80.6％，hplc纯度97.72％。
[0103]
向50ml圆底烧瓶中依次加入中间体2(30g,103.02mmol)，溶剂四氢呋喃240ml，搅拌10分钟后，缓慢的加入33％的甲胺醇溶液(12.6ml,103.02mmol)，温度控制在25℃，反应5小时。将反应液用布氏漏斗抽滤，得到的滤饼用300ml乙醚和200ml丙酮混合液洗涤(乙醚：丙酮＝3:2)，搅拌打浆1小时，抽滤滤饼用丙酮洗涤，晾干得淡黄色产品，收率76.6％，hplc纯度97.75％。
[0104]
取1l三口圆底烧瓶，按顺序依次加入一水合氯化锂(373.03g,6175mmol)，冰醋酸(29ml)，和水(290ml)。在常温下，搅拌30分钟。加入中间体3(29g，158.32mmol),在常温下，搅拌30分钟后，将反应瓶置于冷却循环泵中，控制温度在0℃以下，冷却10分钟后，滴加亚硝酸钠的水溶液(14.5g溶于58ml水中),将温度控制在-10～5℃以内，将反应混合液在0～5℃以内，搅拌一个小时后，加入i2(4.00g,15.8mmol),然后在常温下反应2个小时后，将硫代硫酸钠的水溶液(29g溶于290ml水中)，搅拌20分钟后，结束反应。每次用5l二氯甲烷萃取，萃取8～10次，并将萃取液过滤后，旋蒸浓缩回收溶液，浓缩至溶剂100ml，在进行抽滤后得到粉色替莫唑胺终产品，收率80.6％，hplc纯度97.82％。