一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用的制作方法

技术特征：
1.一种如式20所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱存在下，将如式24所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到所述的如式20所示的化合物即可；2.如权利要求1所述的如式20所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为环醚类溶剂；和/或，所述的有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2；和/或，所述的如式24所示的化合物与所述的混合溶剂的质量体积比为10g/l-200g/l；和/或，所述的碱为碱金属氢氧化物；和/或，所述的碱与所述的如式24所示的化合物的摩尔比为3:1-10:1；和/或，所述的水解反应的温度为50℃-100℃；和/或，所述的水解反应的后处理包括以下步骤：所述的水解反应结束后，淬灭至ph值为7，有机溶剂稀释，洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，分离纯化，即可。3.如权利要求2所述的如式20所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃；和/或，所述的有机溶剂与水的体积比为1:1.2-1:1.5；和/或，所述的如式24所示的化合物与所述的混合溶剂的质量体积比为50g/l-100g/l；和/或，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；和/或，所述的碱与所述的如式24所示的化合物的摩尔比为5:1-8:1；和/或，所述的水解反应的温度为60℃-65℃；和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的淬灭至ph值为7采用hcl水溶液；和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的有机溶剂稀释的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂；和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液；和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的分离纯化为柱层析分离，所述的柱层析分离的填料为硅胶柱，所述的柱层析分离的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯。4.如权利要求1所述的如式20所示的化合物的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：在有机溶剂中，在硅试剂、还原剂和路易斯酸存在下，将如式23所示的化合物与2-萘甲醛进行如下所示的nap保护反应，得到所述的如式24所示的化合物即可；5.如权利要求4所述的如式20所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的nap保护反应中，所述的有机溶剂为环醚类溶剂；和/或，所述的如式23所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为5g/l-100g/l；
和/或，所述的硅试剂为六甲基二硅氧烷和/或三甲基氯硅烷；和/或，所述的还原剂为三乙基硅烷；和/或，所述的路易斯酸为三甲基硅三氟甲磺酸酯；和/或，所述的硅试剂与所述的如式23所示的化合物的摩尔比为1:1-10:1；和/或，所述的还原剂与所述的路易斯酸的摩尔比为3:1-10:1；和/或，所述的还原剂与与所述的如式23所示的化合物的摩尔比为1:1-5:1；和/或，所述的2-萘甲醛与所述的如式23所示的化合物的摩尔比为0.5:1-2:1；和/或，所述的nap保护反应的温度为-20℃至30℃；和/或，所述的nap保护反应为如下步骤：将所述的还原剂和路易斯酸加入到所述的如式23所示的化合物、2-萘甲醛与所述的有机溶剂的混合体系中，进行所述的nap保护反应；和/或，所述的nap保护反应的后处理包括以下步骤：所述的nap保护反应结束后，有机溶剂稀释，洗涤，浓缩，分离纯化，即可。6.如权利要求5所述的如式20所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的nap保护反应中，所述的有机溶剂为四氢呋喃；和/或，所述的如式23所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为10g/l-50g/l；和/或，所述的硅试剂为六甲基二硅氧烷；和/或，所述的硅试剂与所述的如式23所示的化合物的摩尔比为4:1-8:1；和/或，所述的还原剂与所述的路易斯酸的摩尔比为4:1-6:1；和/或，所述的还原剂与与所述的如式23所示的化合物的摩尔比为3:1-4:1；和/或，所述的2-萘甲醛与所述的如式23所示的化合物的摩尔比为0.7:1-1:1；和/或，所述的nap保护反应的温度为-10℃至10℃；和/或，所述的nap保护反应的后处理步骤中，所述的有机溶剂稀释的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂；和/或，所述的nap保护反应的后处理步骤中，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液；和/或，所述的nap保护反应的后处理步骤中，所述的分离纯化为结晶，所述的结晶的溶剂为石油醚与乙酸乙酯。7.如权利要求6所述的如式20所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的nap保护反应的后处理步骤中，所述的有机溶剂稀释的有机溶剂为ch2cl2；和/或，当所述的nap保护反应的后处理步骤中，所述的分离纯化为结晶时，所述的结晶的溶剂为体积比＝5:1的石油醚与乙酸乙酯。8.一种如式20、式24所示的化合物；9.一种如式24所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在硅试剂、还原剂和路易斯酸存在下，将如式23所示的化合物与2-萘甲醛进行如下所示的nap保护反应，得到所述的如式24所示的化合物即可；
所述的如式24所示的化合物的制备方法中的反应条件和操作如权利要求5-7中任一项所述的。10.一种如式20所示的化合物在制备如式18所示的化合物中的应用，其特征在于，其包括如下步骤：步骤(1)、在有机溶剂中，在缩合剂存在下，将如式14所示的化合物与如式20所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到所述的如式15所示的化合物即可；其中，n1和n3独立地为10、12或14，n2和n4独立地为8、10或12；且当n2和n4为10时，n1和n3不同时为12；步骤(2)、在有机溶剂中，在脱tbs保护剂存在下，将如式15所示的化合物进行如下所示的脱tbs保护基反应，得到所述的如式16所示的化合物即可；步骤(3)、在有机溶剂中，在碱、hcooh、pd催化剂及膦配体存在下，将如式16所示的化合物进行如下所示的脱allyl保护基反应，得到所述的如式17所示的化合物即可；步骤(4)、在有机溶剂中，将如式17所示的化合物与ddq进行如下所示的脱nap保护基反
应，得到如式18所示的mpla化合物即可；

技术总结
本发明公开了一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用。本发明提供的中间体以Nap为保护基，在后续操作中均可以方便的除去；合成路线短，总收率明显增加。为MPLA的合成和放大提供了基础。了基础。了基础。


技术研发人员：高祺 隋强 李根 郑致伟 韩子怡 薛俊娣
受保护的技术使用者：中国医药工业研究总院
技术研发日：2020.04.17
技术公布日：2021/10/21