一种用于生产（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的设备的制作方法

一种用于生产（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯的设备
技术领域
1.本实用新型属于化工设备领域，具体涉及一种用于生产（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯的设备。


背景技术：

2.阿托伐他汀钙（atorvastain calium），化学名为(3r,5r)
‑7‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
异丙基
‑3‑
苯基
‑4‑
(苯氨基甲酰基)吡咯
‑1‑
基]
‑
3,5二羟基庚酸钙，是一种3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酸单酰辅酶a（hmg
‑
coa）还原酶抑制剂。1997年由美国辉瑞公司推出，是第三代他汀类血脂调节药物，在临床实践中广泛用于预防和治疗高胆固醇血症。这种效应是通过降低血脂异常患者的总胆固醇（tc）、高密度脂蛋白胆固醇（hdl
‑
c）、和载脂蛋白b（apob）水平而发挥作用。此外，阿托伐他汀钙在动脉粥样硬化斑块中还具有抗炎作用。由于其具有高效、安全等特点，一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。
[0003]
（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物。（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯的制备方法有化学法和生物法。目前，国内主要通过化学法生产，化学法的反应条件苛刻，成本高，纯度低，污染尤其严重，对环境的影响非常大。相比较而言，生物法的反应条件温和，更加实用和环保。然而采用生物法对（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯进行工业化生产时，多以釜式反应为主，间歇性操作，自动化程度不高，并且失活酶无法得到处理，影响反应进程。


技术实现要素：

[0004]
本实用新型的目的就是针对上述现有技术的不足，提供一种用于生产（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯的设备，采用本实用新型的设备可以及时移除失活酶及副产品，促进反应进程，自动化程度高。
[0005]
本实用新型采用的技术方案如下：
[0006]
一种用于生产（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯的设备，它包括反应釜一、膜反应器一、分离装置、反应釜二和膜反应器二，其中，
[0007]
反应釜一的上方设有填料塔，反应釜一下部设有的出料口一通过管路与膜反应器一的进液口一相连，膜反应器一的出酶口一通过三通阀一分别与反应釜一的活性酶入口一和分离装置的失活酶入口相连，出酶口一与三通阀一中间的管路上设有用于测定酶活性的测酶装置一，分离装置上设有失活酶出口。
[0008]
膜反应器一的出液口通过管路与反应釜二的加料口二相连，反应釜二下部设有的出料口二通过管路与膜反应器二的进液口二相连，膜反应器二的出酶口二通过三通阀二分别与反应釜二的活性酶入口二和分离装置的失活酶入口相连，出酶口二与三通阀二中间的管路上设有用于测定酶活性的测酶装置二。
[0009]
本实用新型提供的设备，用于生产（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯，分两步进行：
[0010]
对于第一步：在反应釜一中，以4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为原料，在催化酶1的催化作用
下，进行酶催化反应制备中间体（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，反应完成后，得到的反应液由反应釜一下部设有的出料口一通过管路由进液口一进入膜反应器一中进行除酶，得到含催化酶1的浓缩液和以及含中间体（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的物料。其中，具有活性的催化酶1的浓缩液由膜反应器一上设有的出酶口一流出，打开三通阀一的阀门，通过管路由活性酶入口一进入反应釜一中继续参与反应。待反应结束后，得到的反应液在膜反应器一中进行除酶，得到的具有活性的催化酶1的浓缩液，由测酶装置一测定浓缩液中失活催化酶1的含量，待失活酶的含量达到一定量以后，打开三通阀一的阀门，已失活的催化酶1的浓缩液通过管路由失活酶入口进入分离装置中，分离出已失活的催化酶1，由失活酶出口排出。
[0011]
对于第二步：待膜反应器一中除酶后，不含酶的中间体（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯物料，由出液口通过管路由加料口二进入反应釜二中，在催化酶2的作用下，进行酶催化反应制备目标产物（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯。待反应结束后，得到的反应液由反应釜二下部设有的出料口二通过管路由进液口二进入膜反应器二中进行除酶，得到催化酶2的浓缩液以及产物（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯。其中，具有活性的催化酶2的浓缩液由出酶口二流出，待打开三通阀二的阀门后，通过管路由活性酶入口二进入反应釜二中继续参与反应。类似地，由测酶装置二测定浓缩液中失活酶催化酶2的含量，待失活酶的含量达到一定量以后，打开三通阀二的阀门，已失活的催化酶2的浓缩液通过管路由失活酶入口进入分离装置中，分离出已失活的催化酶2，由失活酶出口排出。
[0012]
对于本实用新型提及的测定酶活性的测酶装置一和测定酶活性的测酶装置二，可以采用现有技术中能够分别测定催化酶1和催化酶2活性的装置。
[0013]
采用本实用新型的设备生产（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯，在两步酶催化反应过程中，可以及时移除失活酶及副产品，避免催化酶1对后续反应带来的干扰。
[0014]
在一种优选方案中，在三通阀一与失活酶入口中间的管路上设有中间存罐一，用于暂时储存已经失去活性的催化酶1，便于集中输送至分离装置中进行处理，分离出已失活的催化酶1。对于本实用新型而言，膜反应器一中设有的出酶口一通过三通阀一分别与活性酶入口一和中间存罐一的入口相连，中间存罐一的出口通过管路与失活酶入口相连。
[0015]
进一步地，三通阀二与失活酶入口中间的管路上设有中间存罐二，其作用也是用于暂时储存已经失去活性的催化酶2，便于集中输送至分离装置中进行处理，分离出已失活的催化酶2。此时，出酶口二通过三通阀二分别与活性酶入口二和中间存罐二的入口相连，中间存罐二的出口也通过管路与失活酶入口相连。
[0016]
在一种更优选方案中，中间存罐一的出口和中间存罐二的出口与失活酶入口之间的管路通过三通阀三连通。然而，也可以在中间存罐一的出口与失活酶入口之间的管路，以及中间存罐二的出口与失活酶入口之间的管路上分别设置开关阀，控制待处理的已失活的催化酶1和催化酶2分别进入分离装置中进行处理。对于分离装置而言，可以为离心机。
[0017]
进一步地，在三通阀三与失活酶入口中间的管路上设有料液泵三。
[0018]
反应釜一用于制备中间体（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，在反应釜一的上部设有加料口一，反应釜一的内部设有搅拌装置一，该搅拌装置一用于搅拌料液，使物料混合均匀，反应釜一的外侧壁上设有夹套一，可以控制反应温度。
[0019]
进一步地，在反应釜一的上方设有填料塔，在真空条件下能及时将反应过程中产生的副产物移出，塔顶气相经循环水冷凝后部分回流，可以分离出高纯度的副产物。例如，
以异丙醇作为原料参与反应时，在反应的过程中生成中间产物（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯和副产物丙酮，在真空条件下能及时将反应过程中产生的副产物丙酮移出，塔顶气相经循环水冷凝后部分回流，可以分离出高纯度的丙酮。
[0020]
在一种优选方案中，反应釜一中出料口一与进液口一中间的管路上设有开关阀一和料液泵一。
[0021]
反应釜二用于制备（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯，在反应釜二的内部设有搅拌装置二，该搅拌装置二同样用于搅拌料液，反应釜二的外侧壁上设有夹套二，可以控制反应温度。
[0022]
在反应釜二中出料口二与进液口二中间的管路上设有开关阀二和料液泵二。
[0023]
本实用新型的有益效果有：
[0024]
与现有技术相比，采用本实用新型的设备生产（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯时，在两步酶催化反应过程中，可以及时移除失活酶及副产品，避免催化酶1对后续反应带来的干扰，提高了反应效率，持液量小，填充量小，自动化程度高。
附图说明
[0025]
图1为本实用新型的设备的结构示意图；
[0026]
图2为本实用新型的设备的另一种结构示意图；
[0027]
图中，1是反应釜一；2是膜反应器一； 3是三通阀一；4是中间存罐一；5是分离装置；6是反应釜二；7是膜反应器二；8是三通阀二；9是中间存罐二；10三通阀三；11是加料口一；12是活性酶入口一；13是搅拌装置一；14是夹套一；15是出料口一；16是开关阀一；17是料液泵一；18是填料塔；21是进液口一；22是出酶口一；23是测酶装置一；24是出液口；51是失活酶入口；52是失活酶出口；53是料液泵三；61是加料口二；62是活性酶入口二；63是搅拌装置二；64是夹套二；65是出料口二；66是开关阀二；67是料液泵二；71是进液口二；72是出酶口二；73是测酶装置二。
具体实施方式
[0028]
下面结合附图对本实用新型作进一步地说明：
[0029]
如图1所示，本实用新型它包括有反应釜一1、膜反应器一2、分离装置5、反应釜二6和膜反应器二7。
[0030]
其中，反应釜一1的上方设有填料塔18，反应釜一1下部设有的出料口一15通过管路与膜反应器一2的进液口一21相连，膜反应器一2的出酶口一22通过三通阀一3分别与反应釜一1的活性酶入口一12和分离装置5的失活酶入口51相连，出酶口一22与三通阀一3中间的管路上设有用于测定酶活性的测酶装置一23，分离装置5上设有失活酶出口52。
[0031]
膜反应器一2的出液口24通过管路与反应釜二6的加料口二61相连，反应釜二6下部设有的出料口二65通过管路与膜反应器二7的进液口二71相连，膜反应器二7的出酶口二72通过三通阀二8分别与反应釜二6的活性酶入口二62和分离装置5的失活酶入口51相连，出酶口二72与三通阀二8中间的管路上设有用于测定酶活性的测酶装置二73。
[0032]
分离装置5可以为离心机。
[0033]
测定酶活性的测酶装置一23和测定酶活性的测酶装置二73，可以采用现有技术中
能够分别测定催化酶1和催化酶2活性的装置。
[0034]
反应釜一1用于制备中间体（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，在反应釜一1的上部设有加料口一11，反应釜一1的内部设有搅拌装置一13，该搅拌装置一13用于搅拌料液，使物料混合均匀，反应釜一1的外侧壁上设有夹套一14，可以控制反应温度。
[0035]
进一步地，在反应釜一1的上方设有填料塔18，在真空条件下能及时将反应过程中产生的副产物移出，塔顶气相经循环水冷凝后部分回流，可以分离出高纯度的副产物。
[0036]
反应釜二6用于制备（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯，在反应釜二6的内部设有搅拌装置二63，该搅拌装置二63同样用于搅拌料液，反应釜二6的外侧壁上设有夹套二64，可以控制反应温度。
[0037]
可以根据实际需要对本实用新型的设备进行优化，具体如图2所示。
[0038]
反应釜一1中出料口一15与进液口一21中间的管路上设有开关阀一16和料液泵一17。
[0039]
在反应釜二6中出料口二65与进液口二71中间的管路上设有开关阀二66和料液泵二67。
[0040]
在三通阀一3与失活酶入口51中间的管路上设有中间存罐一4，用于暂时储存已经失去活性的催化酶1，便于集中输送至分离装置中进行处理，分离出已失活的催化酶1。对于本实用新型而言，膜反应器一2中设有的出酶口一22通过三通阀一3分别与活性酶入口一12和中间存罐一4的入口相连，中间存罐一4的出口通过管路与失活酶入口51相连。
[0041]
进一步地，三通阀二8与失活酶入口51中间的管路上设有中间存罐二9，其作用也是用于暂时储存已经失去活性的催化酶2，便于集中输送至分离装置中进行处理，分离出已失活的催化酶2。此时，出酶口二72通过三通阀二8分别与活性酶入口二62和中间存罐二9的入口相连，中间存罐二9的出口也通过管路与失活酶入口51相连。
[0042]
进一步地，中间存罐一4的出口和中间存罐二9的出口与失活酶入口51之间的管路通过三通阀三10连通。
[0043]
在三通阀三10与失活酶入口51中间的管路上设有料液泵三53。
[0044]
本实用新型的使用过程如下：
[0045]
向反应釜一1中加入原料异丙醇和4
‑
氯乙酰乙酸乙酯，待反应釜一1内物料的ph符合要求后，再加入催化酶1，在预先设置好的温度下进行催化反应。待反应结束后，得到的反应液由反应釜一1下部设有的出料口一15通过管路在由进液口一21进入膜反应器一2中进行除酶，得到催化酶1的浓缩液以及含（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的物料，在反应的过程中生成的副产物丙酮，在填料塔18的作用下，于真空条件下能及时将反应过程中产生的副产物丙酮移出，塔顶气相经循环水冷凝后部分回流，可以分离出高纯度的丙酮。
[0046]
其中，具有活性的催化酶1的浓缩液由膜反应器一2上设有的出酶口一22流出，打开三通阀一3的阀门，通过管路由活性酶入口一12进入反应釜一1中继续参与反应。待反应结束后，得到的反应液在膜反应器一2中进行除酶，得到的具有活性的催化酶1的浓缩液，由测酶装置一23测定浓缩液中失活催化酶1的含量，待失活酶的含量达到一定量以后，打开三通阀一3的阀门，已失活的催化酶1的浓缩液通过管路由失活酶入口51进入分离装置5中，分离出已失活的催化酶1，由失活酶出口52排出。
[0047]
待膜反应器一2中除酶后，不含催化酶1的（s）
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯物料，由出液
口24通过管路由加料口二61进入反应釜二6中，待ph符合要求后，再加入催化酶2进行酶催化反应制备（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯。待反应结束后，得到的反应液由反应釜二6下部设有的出料口二65通过管路由进液口二61进入膜反应器二7中进行除酶，得到催化酶2的浓缩液以及含产物（r）
‑4‑
氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯的物料。
[0048]
其中，具有活性的催化酶2的浓缩液由出酶口二72流出，待打开三通阀二8的阀门后，通过管路由活性酶入口二72进入反应釜二6中继续参与反应。类似地，由测酶装置二73测定浓缩液中失活催化酶2的含量，待失活酶的含量达到一定量以后，打开三通阀二8的阀门，已失活的催化酶2的浓缩液通过管路由失活酶入口51进入分离装置5中，分离出已失活的催化酶1，由失活酶出口52排出。
[0049]
本实用新型的其他工艺可以采用现有技术。
[0050]
本实用新型的最佳实施例已经阐明，本领域的普通技术人员对于本实用新型做出的进一步拓展均落入本实用新型的保护范围。