一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用与流程

技术特征：
1.一种毛兰素杂环衍生物，其特征在于，该毛兰素杂环衍生物为具有如下结构式的化合物：其中，x为o或nh；r为呋喃基杂环取代基、噻吩基杂环取代基、噻唑基杂环取代基、嘧啶基杂环取代基、哒嗪基杂环取代基、烟酸基杂环取代基、吲哚基杂环取代基中的一种。2.根据权利要求1所述的一种毛兰素杂环衍生物，其特征在于，所述的r为如下结构中的任一种：3.如权利要求1或2所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，当x为o时，该方法包括：将毛兰素(6)与含有取代基r的羧酸化合物(7)进行缩合反应，即得到所述的毛兰素杂环衍生物。4.根据权利要求3所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应包括：将毛兰素(6)、含有取代基r的羧酸化合物(7)、缩合剂以及催化剂于有机溶剂中混合，并在室温下搅拌反应10
‑
16h，即得到所述的毛兰素杂环衍生物。5.根据权利要求4所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺，所述的催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；所述的有机溶剂为四氢呋喃；所述的毛兰素(6)、含有取代基r的羧酸化合物(7)、缩合剂、催化剂的摩尔比为1:(1
‑
1.2):(1
‑
1.2):(0.08
‑
0.12)。6.根据权利要求3所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述的毛兰素(6)的制备方法包括以下步骤：a1：以3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛(1)与三苯基氯甲烷为原料，反应制得第一中间体(2)；a2：以步骤a1制得的第一中间体(2)以及3,4,5
‑
三甲氧基
‑
三苯基苄溴基膦盐(3)为原料，经wittig反应制得第二中间体(4)；a3：将步骤a2制得的第二中间体(4)经盐酸酸化处理后，得到第三中间体(5)；a4：将步骤a3制得的第三中间体(5)经还原反应后，即得到毛兰素(6)。7.根据权利要求6所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a1具体为：在惰性气体氛围中，将3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛(1)与三苯甲基氯于有机溶剂中混合，再加入有机碱，并在室温下反应6
‑
10h，分离纯化后即得到所述的第一中间体(2)；其中，所述的有机碱为三乙胺或n,n
‑
二异丙基乙胺，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛(1)、三苯甲基氯、有机碱之间的投料比为(18
‑
22)g:(36
‑
40)g:(26
‑
28)ml，所述的分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为体积比为5:1的乙酸乙酯/石油醚混合液；步骤a2具体为：在惰性气体氛围中于冰浴条件下，将3,4,5
‑
三甲氧基
‑
三苯基苄溴基膦盐(3)与碱性试剂于有机溶剂中混合，再逐滴加入第一中间体(2)，并在室温条件下，反应12
‑
16h，分离纯化后即得到所述的第二中间体(4)；其中，所述的碱性试剂包括叔丁醇钾或正丁基锂，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的3,4,5
‑
三甲氧基
‑
三苯基苄溴基膦盐(3)、碱性试剂、第一中间体(2)的投料比为(40
‑
44)mol:(140
‑
160)mol:(8
‑
12)g，所述的分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为乙醇；
步骤a3具体为：将第二中间体(4)加入至有机溶剂中，再逐滴加入盐酸，并在室温下搅拌混合2
‑
4h，分离纯化后即得到第三中间体(5)；其中，所述的有机溶剂为乙醇，所述的盐酸浓度为10
‑
14mol/l；所述的第二中间体(4)与盐酸的投料比为(0.4
‑
0.8)g:1ml；步骤a4具体为：将第三中间体(5)加入至有机溶剂中，再加入钯碳，并在氢气氛围中于35
‑
45℃下搅拌反应8
‑
14h，分离纯化后即得到所述的毛兰素(6)；其中，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的第三中间体(5)与钯碳的质量比为(8
‑
12):1。8.如权利要求1或2所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，当x为nh时，该方法包括以下步骤：b1：以4
‑
甲氧基
‑3‑
硝基苯甲醛(8)以及3,4,5
‑
三甲氧基
‑
三苯基苄溴基膦盐(3)为原料，经wittig反应制得第四中间体(9)；b2：将步骤b1制得的第四中间体(9)经还原反应后，得到第五中间体(10)；b3：将步骤b1制得的第五中间体(10)与含有取代基r的羧酸化合物(7)进行缩合反应，即得到所述的毛兰素杂环衍生物。9.根据权利要求8所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b1具体为：在惰性气体氛围中于冰浴条件下，将3,4,5
‑
三甲氧基
‑
三苯基苄溴基膦盐(3)与碱性试剂于有机溶剂中混合，再逐滴加入4
‑
甲氧基
‑3‑
硝基苯甲醛(8)，并在室温条件下，反应12
‑
16h，分离纯化后即得到所述的第四中间体(9)；其中，所述的碱性试剂包括叔丁醇钾或正丁基锂，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的3,4,5
‑
三甲氧基
‑
三苯基苄溴基膦盐(3)、碱性试剂、4
‑
甲氧基
‑3‑
硝基苯甲醛(8)的投料比为(40
‑
44)mol:(140
‑
160)mol:(8
‑
12)g，所述的分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为乙醇；步骤b2具体为：将第四中间体(9)加入至有机溶剂中，再加入钯碳，并在氢气氛围中于35
‑
45℃下搅拌反应8
‑
14h，分离纯化后即得到所述的第五中间体(10)；其中，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的第三中间体(5)与钯碳的质量比为(8
‑
12):
1；步骤b3具体为：将第五中间体(10)、含有取代基r的羧酸化合物(7)、缩合剂以及催化剂于有机溶剂中混合，并在室温下搅拌反应10
‑
16h，分离纯化后即得到所述的毛兰素杂环衍生物；其中，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺，所述的催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；所述的有机溶剂为四氢呋喃；所述的第五中间体(10)、含有取代基r的羧酸化合物(7)、缩合剂、催化剂的摩尔比为1:(1
‑
1.2):(0.8
‑
1.2):(0.08
‑
0.12)。10.如权利要求1或2所述的一种毛兰素杂环衍生物的应用，其特征在于，所述的毛兰素杂环衍生物用于抑制肿瘤细胞活性。

技术总结
本发明涉及一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用，其中毛兰素杂环衍生物结构式为：其中，X为O或NH；R为呋喃基杂环取代基、噻吩基杂环取代基、噻唑基杂环取代基、嘧啶基杂环取代基、哒嗪基杂环取代基、烟酸基杂环取代基、吲哚基杂环取代基中的一种；制备方法包括：将毛兰素与含有取代基R的羧酸化合物进行缩合反应；或者以4


技术研发人员：黄金文 聂辉 吴范宏 唐慧 倪壮 薛康燕
受保护的技术使用者：上海应用技术大学
技术研发日：2021.06.30
技术公布日：2021/10/15