一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及核医学pet显像剂领域，具体涉及一种可用于制备显像剂的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.乏氧，也称低氧，是一种细胞内氧气浓度过低而无法满足代谢需求的状态，是由供氧和耗氧之间的不平衡引起的。乏氧通常可分为血流不足引起的灌注相关(急性)乏氧、随着肿瘤生长扩散距离增加而引起的扩散相关(慢性)乏氧，以及氧转运能力下降引起的贫血性乏氧。乏氧是大多数实体恶性肿瘤的共同特征，通过影响肿瘤生长、转移能力和对细胞死亡的抵抗力直接影响临床对治疗的反应。乏氧作为缺血的重要效应现象，是中风和心肌梗死等疾病的主要因素，对慢性心脑血管疾病的结构和功能变化中起作用。通过识别乏氧组织并确定半暗带的范围对卒中的治疗至关重要。因此，研发无创的现代医学影像学pet显像剂早期诊断和治疗以乏氧为特征的疾病，有利于降低发病率和死亡率。
3.乏氧pet显像剂可以选择性滞留于乏氧细胞中。通过pet探测病变组织所浓集显像剂放射性强度从而诊断乏氧程度。目前乏氧显像剂主要针对肿瘤乏氧区域的鉴别及诊断，临床研究最广的pet乏氧显像药物是[
18
f]fmiso，它是一种
18
f
‑
标记的细胞增敏剂miso的类似物，可以与乏氧细胞选择性结合。但由于它在体内的肿瘤组织绝对摄取量偏低、肝摄取太高、非靶组织的清除速率较慢，从而导致注射和显像时间间隔较长(90min以上)、靶/非靶比值不高。在此基础上，国内外相继研发出性质优良的肿瘤乏氧显像剂，例如：硝基咪唑n
‑
连接阿拉伯糖苷制备[
18
f]faza、将n
‑
连接的2
‑
丙醇改为2,3
‑
丁二醇制备[
18
f]fetnim、利用三唑环修饰的硝基咪唑衍生物[
18
f]hx4、采用酰胺支链的[
18
f]ef5，
64
cu
‑
标记双(硫代半脲)类金属螯合物[
64
cu]atsm和[
64
cu]atse，均在肿瘤乏氧显像取得相对满意的结果。但上述乏氧探针研发目的为肿瘤乏氧诊断，因此应用于脑部乏氧显像时具有一定局限性。例如：[
18
f]fmiso因其主要被动扩散进而导致其进脑量低、在乏氧组织浓集慢以及正常组织清除慢，导致注射后至少2h后才能进行pet数据采集、信噪比过小，影像对比不明显，因此，具有靶向性、进脑量高、药代动力学高、信噪比高的pet显像剂仍需要进一步突破。


技术实现要素：

[0004]
为了克服上述[
18
f]fmiso被动扩散而导致的一系列药代动力学不佳的问题，本发明以硝基咪唑为基础骨架，通过引入不同类型的氨基酸，获得了一系列含氨基酸特征基团硝基咪唑类衍生物，本发明的目的是提供一种适合用被
18
f标记的新型的硝基咪唑衍生物及相应的经
18
f标记的硝基咪唑衍生物、其经
19
f标记的类似物以及其它作为参考标准的用途、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的试剂盒以及此类化合物、组合物或试剂盒用于肿瘤、卒中、动脉粥样硬化等乏氧相关的重大疾病正电子发射断层显像(pet)。
[0005]
本发明的目的之一在于，提供一类含氨基酸特征基团硝基咪唑类衍生物。该类化
合物具有乏氧响应特征基团与氨基酸跨膜转运特征基团，属于诊断低氧相关疾病的硝基咪唑类衍生物，其结构式如式i所示，
[0006]
其中，
[0007]
r1为r4选自h或者c1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基中的任一种，r5选自c1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(ch2)n、
‑
(och2ch2)
n
‑
，n＝1
‑
4的整数；
[0008]
r2选自c1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(ch2)
n
、
‑
(och2ch2)
n
‑
中的任一种，其中n＝1
‑
4的整数；
[0009]
r3选自
‑
(ch2)
m
、
‑
(ch2)
m
‑
ch
‑
cooh、其中，m＝1
‑
7的整数。
[0010]
在根据本发明的一个实施方案中，所述硝基咪唑类衍生物选自结构式为式ⅱ、式ⅲ或式ⅳ的化合物中的任一种，
[0011][0012]
其中，r为c1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(ch2)n、
‑
(och2ch2)n
‑
，n＝1
‑
4的整数。
[0013]
在根据本发明的一个实施方案中，所述硝基咪唑类化合物选自结构式为
[0014][0014]
的化合物的任一种。
[0015]
在根据本发明的一个实施方案中，f为
19
f或
18
f。
[0016]
本发明还提供了上述的硝基咪唑类衍生物的制备方法，包括：
[0017][0018]
提供结构式为式
ⅴ
、式
ⅵ
、或式
ⅶ
的前体化合物，氟化反应得到中间体化合物，再将所述中间体化合物水解，即得硝基咪唑衍生物；
[0019]
其中，r6和r7为各自独立选择的相同或不同的氨基保护基团，所述氨基保护基团优选为2,4,6
‑
三甲氧基苄基、4
‑
甲氧基苄基或叔丁基羰基中的任一种；
[0020]
r8为叔丁氧羰基(boc)、三苯甲基(trityl)、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、2,4,
‑
二甲氧基苄基或4
‑
甲氧基苄基中的任一种；
[0021]
lg为离去基团，优选为磺酸酯离去基团或卤素。
[0022]
在根据本发明的一个实施方案中，当所述硝基咪唑为标记化合物时，还包括：
[0023]
a)将干燥的[
18
f]f
‑
/18
‑
冠
‑
6/khco3络合物中加入含有前体化合物的溶液中，得到反应液；所述溶液的溶剂为以体积比9：1混合的叔戊醇/乙腈溶液；
[0024]
b)反应液于80
‑
120℃的保温下反应5
‑
20min；
[0025]
c)待反应结束并冷却后，加入适量高纯水，并通过活化后的oasis hlb固相萃取柱；优选地，所述oasis柱是通过包括下述步骤的方法活化的：以10ml乙醇淋洗oasis柱，然后以10ml空气压干柱子，再以10ml高纯水淋洗柱子，最后以10ml空气压干柱子；
[0026]
d)以高纯水冲洗上述oasis hlb固相萃取柱并推空气将柱子压干，再以1ml乙醇将吸附在柱子上的中间体淋洗到干净的容器中；
[0027]
e)将盛有中间体的容器中的乙醇去除，后加入1ml的三氟乙酸，涡旋混匀，并置于50℃油浴中反应5min，反应结束后去除溶剂，调节ph至中性；优选地，通过氮吹去除乙醇；
[0028]
f)加入1ml生理盐水，涡旋混匀，并用0.22μm无菌滤膜过滤，即得。
[0029]
在根据本发明的一个实施方案中，所述[
18
f]f
‑
/18
‑
冠
‑
6/khco3络合物是通过包括下述步骤的方法制备得到的：
[0030]
1)将加速器生产的[
18
f]f
‑
溶液通过qma层析柱，使[
18
f]f
‑
被吸附在层析柱上；
[0031]
优选地，所述qma层析柱是通过包括下述步骤的方法活化的：10ml 0.5m碳酸氢钠溶液淋洗qma柱，10ml空气压干，10ml高纯水淋洗，10ml空气压干；
[0032]
2)以1ml 18
‑
冠
‑
6/khco3淋洗液将[
18
f]f
‑
从qma柱上洗脱，得到洗脱液；
[0033]
优选地，所述淋洗液是通过包括下述步骤的方法配制的：
[0034]
将浓度为20
‑
35mg/ml的18
‑
冠
‑
6/乙腈溶液与浓度为20
‑
35mg/ml的碳酸氢钾水溶液，以体积比4:1～7:1的比例混合均匀，即得；
[0035]
3)洗脱液置于100℃的油浴中，并用n2吹干，得到[
18
f]f
‑
/18
‑
冠
‑
6/khco3络合物粗品；
[0036]
优选地，还包括4)向所述络合物粗品中加入无水乙腈共沸除水，重复数次，制得干燥的[
18
f]f
‑
/18
‑
冠
‑
6/khco3络合物。
[0037]
本发明提供了上述的硝基咪唑类衍生物在制备用于低氧相关疾病诊断的显像剂中的应用。
[0038]
优选地，所述低氧相关疾病选自肿瘤、卒中和动脉粥样硬化中的一种或多种。
[0039]
本发明进一步提供了一种用于诊断低氧相关疾病的pet显像剂，包含如上述的硝基咪唑类衍生物。
[0040]
本发明的另一目的在于，提供所述乏氧显像剂在诊断肿瘤、卒中和动脉粥样硬化诊断中的应用。
[0041]
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
[0042]
本发明提供的含氨基酸特征基团硝基咪唑类衍生物由于具有氨基酸特征基团，因此，可以借助于氨基酸的转运载体进入细胞，从而具有较强的靶向性。本发明提供的硝基咪唑类衍生物在肿瘤等病变部位摄取高，有效提高了在影像诊断过程中的信噪比，动物实验表明本发明提供的硝基咪唑类衍生物明显改善了乏氧显像剂的药代动力学性能。
附图说明
[0043]
图1为实施例4的肿瘤pet成像图，圈中区域表示肿瘤。
具体实施方式
[0044]
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
[0045]
式ⅱ所示的化合物的制备方法如反应式i所示：
[0046]
使用含活化基的标记前体式
ⅴ
的化合物，经过氟化得到中间体化合物，再经水解得到式i的化合物。
[0047][0048]
式ⅲ所示的化合物的制备方法如反应式ⅱ所示：
[0049]
使用含活化基的标记前体式
ⅵ
的化合物，经过氟化得到中间体化合物，再经水解得到式ⅲ的化合物。
[0050][0051]
式ⅳ所示化合物的制备方法如反应式ⅲ所示：
[0052]
使用含活化基的标记前体式
ⅶ
的化合物，经过氟化得到中间体化合物，再经水解得到式ⅳ的化合物。
[0053][0054]
在上述反应式i、ⅱ、ⅲ中，
[0055]
r为c1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(ch2)n、
‑
(och2ch2)n
‑
(n＝1
‑
4的整数)；
[0056]
f为
19
f或
18
f；
[0057]
其中，r6和r7为各自独立选择的相同或不同的氨基保护基团，所述氨基保护基团优选为2,4,6
‑
三甲氧基苄基、4
‑
甲氧基苄基或叔丁基羰基中的任一种；
[0058]
r8为叔丁氧羰基(boc)、三苯甲基(trityl)、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、2,4,
‑
二甲氧基苄基或4
‑
甲氧基苄基中的任一种；
[0059]
lg为离去基团，优选为磺酸酯离去基团或卤素。
[0060]
实施例1(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)乙氧基)苯基)丙酸
[0061]
结构式如下：
[0062][0063]
合成路线如下：
[0064]
1)叔丁基(2s)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(苄基(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯
[0065]
将(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(甲苯氧基)乙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(2g，3.74mmol)溶于40ml乙腈中，依次加入n
‑
苄基
‑3‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺(1.02g，4.11mmol)、碘化钠(500mg，2.24mmol)和碳酸钾(1.03g，7.48mmol)，100℃回流28h。然后过滤，滤液旋干拌样，通过快速纯化色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)，得到叔丁基(2s)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(苄基(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯(1.4g，70.0％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.40
–
7.28(m,5h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝8.3hz,2h),4.97(d,j＝8.0hz,1h),4.54(s,1h),4.41(d,j＝4.8hz,1h),4.00(t,j＝6.0hz,2h),3.92
–
3.63(m,4h),3.57
–
3.36(m,2h),3.01
‑
2.98(d,j＝5.5hz,1h),2.89(t,j＝5.5hz,1h),2.78
–
2.53(m,1h),1.91
–
1.61(m,4h),1.46
‑
1.41(m,18h).hrms calcd for c35h52n2o7 612.3775；found,613.1832[m h]

。
[0066][0067]
2)叔丁基(2s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
((3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)丙酸酯
[0068]
将叔丁基(2s)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(苄基(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯(1.4g，2.28mmol)溶于乙醇，加入钯碳(800mg，7.54mmol)，抽真空，充h2，室温反应2h，然后硅藻土过滤，滤液旋干拌样，通过快速纯化色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝95:5)，得到叔丁基(2s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
((3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)丙酸酯(1.09g，92.1％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.08(d,j＝8.4hz,2h),6.83(d,j＝8.5hz,2h),4.98(d,j＝7.7hz,1h),4.60(s,1h),4.41(d,j＝6.9hz,1h),4.09(t,j＝4.9hz,2h),3.87
‑
3.84(m,2h),3.54
‑
3.49(m,2h),3.04
‑
2.98(m,4h),2.85(t,j＝6.8hz,1h),1.89
‑
1.87(m,4h),1.44(s,9h),1.42(s,9h).hrms calcd for c28h46n2o7522.3305；found,523.1219[m h]

.
[0069]
3)叔丁基(2s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)乙酰胺基)乙氧基)苯基)丙酸酯
[0070]
用20ml dmf溶解2
‑
(2
‑
硝基咪唑
‑1‑
基)乙酸(253mg，1.48mmol)，再加入2ml三乙胺和叔丁基(2s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
((3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)丙酸酯(700mg，1.34mmol)，最后加入hbtu(1.27g，3.35mmol)，室温反应2h。然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍，收集有机相层，并用na2so4干燥，通过快速纯化色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25:75)，得到叔丁基(2s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)乙酰胺基)乙氧基)苯基)丙酸酯(600mg，66.3％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.24
–
7.03(m,4h),6.87
‑
6.78(m,2h),5.48
‑
5.41(m,2h),4.98(d,j＝7.1hz,1h),4.55(t,j＝7.1hz,1h),4.40(s,1h),4.17
‑
4.10(m,1h),3.98
–
3.43(m,8h),2.07
–
1.71(m,4h),1.44(s,18h).hrms calcd for c33h49n5o10 675.3479；found,676.2810[m h]

.
[0071]
4)叔丁基(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
羟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)苯)丙酸酯
[0072]
将叔丁基(2s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)乙酰胺基)乙氧基)苯基)丙酸酯(1.5g，2.22mmol)溶于20ml乙醇和20ml四氢呋喃的混合溶液中，加入吡啶对甲苯磺酸盐(335mg，1.33mmol)，50℃反应2h，然后旋干拌样，通过快速纯化色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝95:5)，得到叔丁基(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
羟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)苯)丙酸酯(600mg，42.7％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.26
–
7.01(m,4h),6.87
‑
6.78(d,j＝8.4hz,2h),5.48
‑
5.41(m,2h),4.99(s,1h),4.51
–
4.35(m,1h),4.24
–
4.06(m,2h),3.84
–
3.52(m,6h),3.15
–
2.86(m,2h),2.05
–
1.91(m,1h),1.85
–
1.69(m,1h),1.44(s,18h).hrms calcd for c28h41n5o9591.2904；found,592.2012[m h]

.
[0073]
5)叔丁基(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)乙酰胺基)苯)丙酸酯
[0074]
将叔丁基(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
羟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)苯)丙酸酯(600mg，0.95mmol)溶于25ml二氯甲烷，冰浴下依次加入tscl(760mg，4.0mmol)、0.6ml三乙胺和10mg dmap，室温反应12h，然后水洗三遍，有机相层用na2so4干燥，通过快速纯化色谱仪纯化(乙酸乙酯)，得到叔丁基(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)乙酰胺基)苯)丙酸酯(283mg，40.0％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.83
–
7.74(m,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.21(s,1h),7.13
‑
7.03(m,3h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),5.43(s,1h),5.29(s,1h),4.99(s,1h),4.42(s,1h),4.13
‑
4.03(m,5h),3.80(s,1h),3.66
‑
3.60(m,1h),3.50(s,2h),3.02(d,j＝5.7hz,2h),2.46(s,3h),2.19(s,1h),2.06(s,2h),2.04
–
1.93(m,1h),1.44(s,18h).hrms calcd for c35h47n5o11s 745.2993；found,746.1320[m h]

.
[0075]
6)(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)苯基)丙酸叔丁酯
[0076]
将叔丁基(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)乙酰胺基)苯)丙酸酯(100mg，0.13mmol)用20ml四氢呋喃溶解，加入0.5ml四丁基氟化铵溶液(1m)，50℃反应12h，然后旋干四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，水洗三遍，有机相层用na2so4干燥，然后通过快速纯化色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝50:50)，得到(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)苯基)丙酸叔丁酯(26mg，32.5％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.22
–
7.00(m,4h),6.88
–
6.68(m,2h),5.43(s,1h),5.35
–
5.15(m,1h),5.03(s,1h),4.73
–
4.47(m,1h),4.38(s,1h),4.14
‑
4.10(m,1h),3.79
‑
3.51(m,2h),3.00(s,2h),2.28
–
2.00(m,2h),1.42(s,18h).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ170.93,165.60,165.18,165.01,157.22,156.86,154.98,145.27,130.83,
130.64,129.77,128.99,128.12,127.11,114.30,114.16,82.68,82.03,81.65,80.51,79.64,79.53,65.89,65.33,60.37,54.95,51.29,51.09,49.74,47.55,46.74,44.74,37.49,28.30,27.91,14.37.hrms calcd for c28h40fn5o8 593.2861；found,594.1963[m h]

.
[0077]
7)(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)乙氧基)苯基)丙酸
[0078]
将(s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)苯基)丙酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)溶于2ml三氟乙酸，室温反应，tlc监测，然后除去三氟乙酸，得到(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)乙氧基)苯基)丙酸(21.4mg，98％)。1h nmr(300mhz,dmso)δ8.24(s,2h),7.60(s,1h),7.20(d,j＝6.7hz,2h),7.02
‑
6.89(m,2h),5.58(s,1h),5.58
‑
5.46(m,2h),4.52
‑
4.33(m,2h),4.18
‑
4.04(m,4h),3.80(s,1h),3.69
–
3.52(m,2h),3.03(s,2h),2.15
‑
2.05(m,1h),1.99
–
1.75(m,1h).hrms calcd for c19h24fn5o6437.1711；found,438.2641[m h]

.
[0079]
实施例2(2s，4r)
‑2‑
氨基
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙基)戊二酸
[0080]
结构式如下：
[0081][0082]
合成路线如下：
[0083]
1)二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)戊二酸酯
[0084]
将二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
羟丙基)戊二酸酯(900mg，2.16mmol)溶于25ml二氯甲烷，冰浴条件下加入对甲苯磺酰氯(1.64g，8.63mmol)、三乙胺(6.67ml)和4
‑
二甲氨基吡啶(10mg，0.08mmol)，室温反应12h，然后水洗三遍，na2so4干燥后通过快速纯化色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)，得到二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)戊二酸酯(790mg，64.1％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),4.86(d,j＝8.6hz,1h),4.04(dd,j＝16.9,11.2hz,3h),2.47(s,3h),2.30(s,1h),1.90
‑
1.56(m,2h),1.42(s,27h).hrms calcd for c28h45no9s 571.2815；found,572.3193[m h]

。
[0085][0086]
2)二叔丁基(2r，4s)
‑2‑
(3
‑
(苄基(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)丙基)
‑4‑
((叔丁氧羰基)氨基)戊二酸酯
[0087]
将二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)戊二酸酯(700mg，1.23mmol)溶于40ml乙腈中，加入n
‑
苄基
‑3‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺(336mg，1.35mmol)、碘化钠(198mg，1.23mmol)和碳酸钾(339mg，2.46mmol)，100℃回流48h，然后过滤，滤液旋干拌样，通过快速纯化色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝70:30)，得到二叔丁基(2r，4s)
‑2‑
(3
‑
(苄基(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)丙基)
‑4‑
((叔丁氧羰基)氨基)戊二酸酯(545mg，68.3％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.28(m,5h),4.87(d,j＝8.2hz,1h),4.52(s,2h),4.11(d,j＝8.6hz,1h),3.90
–
3.66(m,2h),3.64
–
3.34(m,5h),2.62
–
2.36(m,4h),2.29(d,j＝6.3hz,1h),1.81
‑
1.75(m,6h),1.65(d,j＝9.3hz,3h),1.46(d,j＝8.5hz,31h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ175.07,171.84,155.39,139.94,128.80,128.10,126.70,99.66,98.84,81.73,65.77,62.25,58.53,53.49,50.51,43.50,31.58,30.70,28.30,28.09,27.98,27.30,25.47,24.33,22.65,19.60.hrms calcd for c36h60n2o8 648.4350；found,649.3182[m h]

.
[0088]
3)戊二酸二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
((3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)丙酯
[0089]
将二叔丁基(2r，4s)
‑2‑
(3
‑
(苄基(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)丙基)
‑4‑
((叔丁氧羰基)氨基)戊二酸酯(500mg，0.77mmol)溶于乙醇，加入钯碳(50mg，
0.47mmol)，抽真空，充h2，室温反应12h，然后硅藻土过滤，旋干拌样，通过快速纯化色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝50:50)，得到戊二酸二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
((3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)丙酯(391mg，91.0％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ5.08(d,j＝6.7hz,1h),4.53(s,1h),4.12(s,1h),3.90
–
3.72(m,2h),3.57
–
3.40(m,2h),3.14(s,4h),2.48
–
2.26(m,1h),2.12(s,2h),1.97
–
1.60(m,7h),1.47
‑
1.37(m,32h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ174.39,98.93,81.07,77.44,77.02,76.59,64.42,62.51,45.57,43.00,30.61,28.31,28.07,27.99,24.47,20.00,8.61.hrms calcd for c29h54n2o8 558.3880；found,559.0124[m h]

.
[0090]
4)二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯
[0091]
用10ml dmf溶解2
‑
(2
‑
硝基咪唑
‑1‑
基)乙酸(87mg，0.51mmol)，再加入2ml三乙胺和戊二酸二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
((3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)氨基)丙酯(300mg，0.54mmol)，最后加入hbtu(439mg，1.16mmol)，室温反应2h，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍，有机相层用na2so4干燥，然后通过快速纯化色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)，得到二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯(220mg，57.3％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.20
–
7.02(m,2h),5.36(s,1h),5.23(s,1h),5.03
–
4.78(m,1h),4.53(s,1h),4.11(s,1h),3.84
‑
3.75(m,2h),3.54
–
3.34(m,5h),2.31(s,1h),1.96
–
1.59(m,9h),1.87
‑
1.42(m,30h).hrms calcd for c34h57n5o11 711.4055；found,712.0483[m h]

.
[0092]
5)戊二酸二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
羟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙酯
[0093]
将二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)丙基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯(500mg，0.70mmol)溶于20ml乙醇和20ml四氢呋喃的混合溶液中，加入吡啶对甲苯磺酸盐(106mg，0.42mmol)，50℃反应2h，然后旋干拌样，通过快速纯化色谱仪(乙酸乙酯)，得到戊二酸二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
羟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙酯(300mg，68.3％)。hrms calcd for c29h49n5o10 627.3479；found,628.0521[m h]

.
[0094]
6)二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯
[0095]
将戊二酸二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
羟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙酯(500mg，0.79mmol)溶于25ml二氯甲烷，冰浴下依次加入tscl(59.2mg，3.12mmol)、0.5ml三乙胺和10mg dmap，室温反应12h，然后水洗三遍，有机相层用na2so4干燥，然后通过快速纯化色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝95:5)，得到二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯(265mg，43.0％)。hrms calcd for c36h55n5o12s 781.3568；found,782.1045[m h]

.
[0096]
7)二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯
[0097]
将二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(对甲苯氧基)丙基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯(100mg，0.12mmol)用20ml四氢呋喃溶解，加入0.5ml四丁基氟化铵溶液(1m)，50℃反应12h，然后除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，水洗三遍，有机相层用na2so4干燥，然后通过快速纯化色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝95:5)，得到二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯(23mg，30.2％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.12(d,j＝8.7hz,2h),5.36
–
5.16(m,2h),4.99
‑
4.88(m,1h),4.65
‑
4.35(m,1h),4.17
‑
4.09(m,1h),3.56
–
3.25(m,4h),2.37
‑
2.29(m,1h),2.13
‑
2.02(m,2h),1.83
–
1.66(m,5h),1.45
‑
1.41(m,27h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ174.59,174.30,171.55,164.74,164.64,155.64,145.19,128.04,127.18,82.24,82.00,81.22,80.91,79.85,52.59,51.15,47.56,45.66,43.05,42.73,42.42,35.02,34.33,30.32,29.16,28.64,28.24,28.02,27.93,26.15.hrms calcd for c29h48fn5o9 629.3436；found,630.0230[m h]

.
[0098]
8)(2s，4r)
‑2‑
氨基
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙基)戊二酸
[0099]
将二叔丁基(2s，4r)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙基)戊二酸酯(10mg，0.016mmol)溶于1ml三氟乙酸，室温反应12h，然后除去三氟乙酸，加入适量乙醚，过滤取滤饼，得到(2s，4r)
‑2‑
氨基
‑4‑
(3
‑
(n
‑
(3
‑
氟丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰胺基)丙基)戊二酸(7mg，90％)。hrms calcd for c16h24fn5o7 417.1660；found,418.2019[m h]

.
[0100]
实施例3 2
‑
氨基
‑7‑
氟
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)庚酸
[0101]
结构式如下：
[0102][0103]
合成路线如下：
c22h37n5o8 499.2642；found,500.1402[m h]

.
[0109]
3)2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)
‑7‑
(甲苯氧基)庚酸叔丁酯
[0110]
将庚酸叔丁酯2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑7‑
羟基
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)(220mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷，冰浴下依次加入tscl(430mg，2.26mmol)、三乙胺(5ml)，室温反应12h，然后水洗三次，有机相层用na2so4干燥，然后通过快速纯化色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝30:70)，得到2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)
‑7‑
(甲苯氧基)庚酸叔丁酯(200mg，69.6％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.37
–
7.25(m,2h),7.19(s,1h),6.96(s,1h),5.16(s,1h),4.52(d,j＝4.7hz,2h),3.95(s,3h),3.70(s,2h),2.41(s,3h),1.91(s,1h),1.80(s,1h),1.62(s,3h),1.38(d,j＝19.4hz,20h).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ175.37,171.48,155.51,144.88,144.16,132.77,129.88,128.23,127.80,82.06,79.78,77.53,77.11,76.68,70.22,60.32,53.29,50.21,42.88,38.95,34.44,28.71,28.24,27.90,26.47,21.57,20.98,14.13.hrms calcd for c29h43n5o10s 653.2731；found,654.1132[m h]

.
[0111]
4)2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑7‑
氟
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)庚酸叔丁酯
[0112]
将2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)
‑7‑
(甲苯氧基)庚酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)溶于少量thf中，氮气保护下加入0.2ml四丁基氟化铵溶液(1m)，50℃反应2天，然后除去thf，用乙酸乙酯萃取，水洗三次，有机相层用na2so4干燥后通过快速纯化色谱仪(乙酸乙酯)，得到2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑7‑
氟
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)庚酸叔丁酯(10mg，13.3％)。hrms calcd for c22h36fn5o7 501.2599；found,502.2056[m h]

.
[0113]
5)2
‑
氨基
‑7‑
氟
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)庚酸
[0114]
将2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑7‑
氟
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)庚酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)溶于1ml三氟乙酸，室温搅拌2
‑
3h，然后除去三氟乙酸，得到2
‑
氨基
‑7‑
氟
‑4‑
((2
‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)氨甲酰基)庚酸(6.8mg，97％)。hrms calcd for c13h20fn5o5 345.1448；found,346.3189[m h]

.
[0115]
实施例4(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
(氟
‑
18
f)丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰氨基)乙氧基)苯基丙酸
[0116]
结构式如下：
[0117][0118]
标记路线如下：
[0119][0120]
实验步骤如下：
[0121]
a)将加速器生产的[
18
f]f
‑
溶液通过qma柱，[
18
f]f
‑
被吸附在柱子上；(qma柱活化方法：10ml 0.5m碳酸氢钠溶液淋洗qma柱，10ml空气压干，10ml高纯水淋洗，10ml空气压干。)
[0122]
b)用1ml 18
‑
冠
‑
6/khco3淋洗液将[
18
f]f
‑
从qma柱上洗脱入反应管；(溶液配制方法：480mg的18
‑
冠
‑
6溶于18.6ml乙腈，90mg碳酸氢钾溶于3.4ml水中，两种液体混合均匀。)
[0123]
c)洗脱液置于100℃的油浴中，并用n2吹扫蒸干；
[0124]
d)向反应瓶中加入1ml无水乙腈进行共沸除水，重复三次，制得干燥的[
18
f]f
‑
/18
‑
冠
‑
6/khco3络合物；
[0125]
e)向上述干燥的[
18
f]f
‑
/18
‑
冠
‑
6/khco3络合物中加入1ml含5mg标记前体的叔戊醇/乙腈溶液(v/v＝9/1)；
[0126]
f)反应溶液放置于100℃的油浴下反应10min；
[0127]
g)待反应结束后，在冰浴下冷却反应液，向反应管中加入9ml水，并通过oasis hlb固相萃取柱；(oasis柱活化方法：用10ml乙醇淋洗oasis柱，10ml空气压干柱子，再用10ml高纯水淋洗柱子，最后用10ml空气压干柱子。)
[0128]
h)抽10ml水冲洗上述oasis hlb固相萃取柱并推空气将柱子压干，使用1ml乙醇将吸附在柱子上的中间体淋洗到干净的西林瓶中，并取适量的中间体样品进行radio
‑
hplc分析；
[0129]
i)将含有中间体的乙醇溶液在n2中吹干，后加入1ml的三氟乙酸，涡旋混匀，并置于50℃油浴中反应5min，反应结束后吹干溶剂，调节ph至中性；
[0130]
j)加入1ml生理盐水，涡旋混匀，并用0.22μm无菌滤膜过滤，取适量样品进行radio
‑
hplc分析，计算标记反应的产率和放射化学纯度(rcp)；产物经hplc鉴定(phenomenex gemini
‑
nx c18 110a(250
×
4.6mm)，0
‑
30min，0.1％甲酸水，乙腈10％
‑
90％，出峰时间为11.5min,纯度大于95％；
[0131]
k)将标记化合物置于pbs和小鼠血清中，37℃孵育2小时，于5、30、60和120min时取出并通过radio
‑
hplc测定rcp。从实验结果得知，实施例4提供的化合物具有良好的稳定性。
[0132]
实施例5标记化合物和[
18
f]fmiso的体外emt
‑
6细胞摄取实验
[0133]
实验步骤如下：
[0134]
1)人乳腺癌emt
‑
6细胞系在含有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的rpmi 1640培养基中培养。将细胞从培养皿中消化成单细胞悬液，吹打均匀，取10ml(浓度2
×
106cells/ml)，转移至两个经灭菌、消毒的25ml三口瓶中,水浴温度恒定为37℃，转速为200
‑
300rpm。乏氧体系通入经水饱和的95％氮气
‑
5％二氧化碳，常氧体系通入经水饱和的95％氧气
‑
5％二氧化碳，搅拌预平衡1个小时；
[0135]
2)取100μl标记化合物和[
18
f]fmiso(～1mci/ml)，分别加入到两个反应瓶中，充分摇匀，开始计时；
[0136]
3)分别于5、30、60、120、180和240min时取200μl细胞悬浮液样品于离心管中，平行取4次；
[0137]
4)样品于2000rpm转速下离心5min分离细胞和培养液；
[0138]
5)取90μl上清液，测量其放射性计数，同时测量余下的110μl含emt
‑
6细胞株液的放射性计数。化合物在细胞中的摄取情况以cin/cout表示；
[0139][0140]
6)实验结束后使用台盼蓝染色实验进行细胞活性测定，整个实验过程细胞活性均大于90％；
[0141]
表1：化合物的细胞摄取实验
[0142][0143]
由表1可以看出，本发明提供的硝基咪唑类衍生物的肿瘤细胞摄取较高，非常适用于乏氧显像。
[0144]
实施例6标记化合物在emt
‑
6肿瘤小鼠体内的生物分布
[0145]
选取雌性emt
‑
6乳腺癌模型小鼠(balb/c小鼠)分为60分钟处理，每组5只。将10％乙醇
‑
生理盐水稀释的标记化合物尾静脉注射(0.1ml)入小鼠体内并计时。于上述时间点处死，解剖各脏器，称取重量，测量各组织的放射性计数，计算各脏器摄取值和靶与非靶比值(包括肿瘤与血液比值，肿瘤与肌肉比值，肿瘤与肝脏比值)。由表2同样也可以看出，本发明提供的硝基咪唑类衍生物的肿瘤摄取显著较高，非常适用于乏氧显像。
[0146]
表2：化合物的瘤血比与瘤肉比
[0147]
化合物瘤血比瘤肉比f
‑
miso0.95
±
0.081.06
±
0.11实施例43.26
±
0.142.59
±
0.17
18
f
‑
实施例23.11
±
0.093.11
±
0.11
18
f
‑
实施例32.72
±
0.212.83
±
0.09
[0148]
实施例7在emt
‑
6肿瘤小鼠体内的micro
‑
pet显像
[0149]
实验前准备emt
‑
6乳腺癌模型小鼠(balb/c小鼠)，待肿瘤长至0.5cm左右进行micro
‑
pet显像，显像前禁食8h。实验当天，用生理盐水稀释标记化合物，胰岛素针吸取药物(～4mbq，0.2ml)，尾静脉注射入小鼠体内。小鼠用2％异氟烷气体麻醉后固定在pet检查床上，然后进行ct定位扫描，并在注射后60min时进行pet扫描，使用amide软件对扫描图像进行分析。由图1可以看出，根据本发明实施例4制备的(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(n
‑
(3
‑
(氟
‑
18
f)丙基)
‑2‑
(2
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酰氨基)乙氧基)苯基丙酸可对肿瘤以实现良好的显像效果。
[0150]
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。