一种布瓦西坦的新制备方法与流程

1.本发明涉及一种新的布瓦西坦的制备方法。


背景技术：

2.癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病。国内癫痫的总体患病率为7.0%，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6%。布瓦西坦（brivaracetam）是西坦类衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2a配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，起到抗癫痫作用。布瓦西坦是由比利时优时比（ucb）公司开发的第3代抗癫痫药物。
3.布瓦西坦化学名称为(2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl] butanamide。
[0004]
其结构式布瓦西坦可以通过多种方式制备得到，主要由以下两种方法制备：方法一：以外消旋的4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、酰氯化反应、最后与brt-2关环得到brt及其非对映异构体的混合物（j.med.chem.,2004,47,530）。
[0005]
该路线最后需经过硅胶柱分离纯化，及手性拆分才得到目标分子，生产成本高，工业可行性差。
[0006]
方法二：以(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备布瓦西坦（wo2018152950）。
[0007]
该方法由于在开环时，存在原料一直反应不完问题，并且会一直存在到终产物，导致得不到高纯度的目标化合物。
[0008]
因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的布瓦西坦合成路线是非常必要的。


技术实现要素：

[0009]
针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供一种布瓦西坦合成的新方法。本发明的制备方法无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。
[0010]
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(r)-4-丙基二氢-2 (3h)-酮（化合物1）为原料通过开环、酰化、酰胺化与关环三步合成布瓦西坦（化合物4）。
[0011]
合成路线:合成布瓦西坦的步骤主要包括三步，第一步是(r)-4-丙基二氢-2 (3h)-酮（化合物1）在一定条件下发生开环反应生成化合物2，第二步是化合物2发生卤化反应生成化合物3，第三步化合物3发生酰胺化与关环制备目标化合物布瓦西坦（化合物4）。
[0012]
合成布瓦西坦第三步中，s-2-氨基丁酰胺投料比为1:1到1:3，优选为1:1.2。
[0013]
合成布瓦西坦第三步中，优选的反应强碱为lda、khmds、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选为叔丁醇钠。
[0014]
合成布瓦西坦第三步中，优选的反应温度为-80~100 o
c，优选为-10
o
c。
[0015]
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如tlc、hplc或nmr）进行监测，一般以原料消失时为反应的终点。
[0016]
所述的布瓦西坦的粗品优先经过重结晶得到布瓦西坦。所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子
性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
[0017]
所述的布瓦西坦的hplc纯度大于99.70%。
[0018]
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0019]
本发明的制备方法一种步骤少，适合工业化生产，无需手性高压液相制备柱拆分，后处理简单，纯度高。布瓦西坦的其他单杂小于0.1%，达到原料药（api）级别，适合工业化生产。本发明是一种绿色合成工艺。
具体实施方式
[0020]
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0021]
实施例1布瓦斯坦的制备方法，包括以下工艺步骤（1）将化合物1（5.0 g，39 mmol）和50 ml二氯甲烷加入到单口瓶中，开启搅拌。量取tmsi(6.7 ml，46.8 mmol)溶于10 ml二氯甲烷并滴加入体系中，滴加完毕后，室温反应3小时，反应停止。加入50 ml 1m的盐酸溶液搅拌20分钟，转移到250 ml分液漏斗中, 萃取分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷（30 ml*2）萃取。收集有机相，用50 ml10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，收集有机相，水相用二氯甲烷（30 ml*1）洗涤，合并有机相。合并有机相，加入无水na2so4干燥2小时。抽滤，除去无水na2so4，滤液于40℃下浓缩。得到红棕色油状物9.3 g，收率93.0%。
[0022]
（2）将socl2（9.6ml， 0.1406 mol）和270 ml二氯甲烷加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌，滴入3滴dmf。在冰水浴条件下，量取化合物2（30.0g， 0.117 mol）溶于30 ml二氯甲烷并滴加至体系中，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温（20-25 o
c）反应4小时。反应结束，先在40 o
c下浓缩，除去二氯之后，升高温度至55 o
c下浓缩，除过量的二氯亚砜，得到棕褐色液体32.0 g，收率为99.7%。
[0023]
（3）将s-2-氨基丁酰胺（22.4g，0.219 mol）和三乙胺(37.0g，0.364 mol)溶解至四氢呋喃(260 ml)加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌。在温度降低到-30~-20 o
c条件下，量取化合物3(50g， 0.182 mol)溶于四氢呋喃(40 ml)并滴加至体系中，滴加完毕后，反应2小时。在温度降低到-30~-20 o
c条件下，分批加叔丁醇钠 ( 32.8g，0.364 mol))于体系中,加料时体系温度不得高于-20 o
c。加入完毕，温度调整到-15~-10反应3小时。反应结束，加入300ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。抽滤，分液，水相用乙酸乙酯（200ml*2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，抽滤除去无水硫酸钠，浓缩得到r-brt粗品32.4g，收率83.9%。粗品用32.4ml乙酸乙酯加热溶清，加入97.2ml甲基叔丁基醚析晶，冰水浴下析晶一小时，抽滤，收集白色固体。母液再次浓缩，加入32.4ml甲基叔丁基醚析晶一小时，抽滤.得到白色固体22.3g，并且是单一构型收率65.5%，总收率55.1%。
[0024]
实施例2（1）将化合物1（5.0 g，39 mmol）和50 ml二氯甲烷加入到单口瓶中，开启搅拌。分批加入氯化锌（2.6g，29.5 mmol），量取tmsbr(10.3 ml，78 mmol)溶于10 ml二氯甲烷并滴加入体系中，滴加完毕后，室温反应28小时，反应停止。加入50 ml 1m的盐酸溶液搅拌20分钟，转
移到250 ml分液漏斗中, 萃取分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷（30 ml*2）萃取。收集有机相，用50 ml10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，收集有机相，水相用二氯甲烷（30 ml*1）洗涤，合并有机相。合并有机相，加入无水na2so4干燥2小时。抽滤，除去无水na2so4，滤液于40℃下浓缩。得到红棕色油状物6.8 g，收率89.0%。
[0025]
（2）将socl2（9.6ml，0.1406 mol）和270 ml甲苯加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌，滴入3滴dmf。在冰水浴条件下，量取化合物2（30.0g，0.153 mol）溶于30 ml甲苯烷并滴加至体系中，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温（20-25 o
c）反应4小时。反应结束，在70 o
c、-0.1mpa下蒸发浓缩，除去甲苯，得到化合物3棕褐色液体31.4 g，收率为95.7%。
[0026]
（3）将s-2-氨基丁酰胺（22.4g，0.219 mol）和三乙胺(37.0g，0.364 mol)溶解至四氢呋喃(260 ml)加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌。在温度降低到-30~-20 o
c条件下，量取化合物3(50g， 0.182 mol)溶于四氢呋喃(40 ml)并滴加至体系中，滴加完毕后，反应2小时。在温度降低到-30~-20 o
c条件下，分批加双(三甲基硅烷基)氨基钾固体( 72.4g，0.364 mol))于体系中,加料时体系温度不得高于-20 o
c。加入完毕，温度调整到-15~-10反应3小时。反应结束，加入300ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。抽滤，分液，水相用乙酸乙酯（200ml*2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，抽滤除去无水硫酸钠，浓缩得到r-brt粗品31.1g，收率80.6%。粗品用31.1ml乙酸乙酯加热溶清，加入93.3ml甲基叔丁基醚析晶，冰水浴下析晶一小时，抽滤，收集白色固体。母液再次浓缩，加入31.1ml甲基叔丁基醚析晶一小时，抽滤.得到白色固体20.6g，并且是单一构型收率65.5%，总收率53.3%。
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