盐酸羟考酮杂质B的制备方法与流程

盐酸羟考酮杂质b的制备方法
技术领域：
1.本发明属于化工领域，具体涉及盐酸羟考酮杂质b的制备方法。


背景技术：

2.羟考酮(oxycodone)为阿片受体纯激动剂，是由生物碱蒂巴因(thebaine)提取物合成的阿片类中枢神经止痛药。对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，羟考酮的作用类似吗啡。该药具有生物利用度高，镇痛效果好，不良反应小等特点，在临床上其单、复方制剂广泛用于中到重度疼痛的治疗。
3.盐酸羟考酮杂质b为盐酸羟考酮工艺杂质，化学名：4,5α-环氧-8β,14-二羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，usp简称：7,8-二氢-8β-14-二羟基可待因酮。
4.文献报道的盐酸羟考酮制备工艺主要是以蒂巴因为起始原料经过氧甲酸氧化转化为14-羟可待因酮，经钯催化氢化还原得到羟考酮，羟考酮在含水乙醇中用盐酸成盐得到盐酸羟考酮成品。工艺路线如下：
[0005][0006]
在将蒂巴因氧化成14-羟基可待因酮过程中，可能生成杂质8-羟基羟考酮，8-羟基羟考酮可具有两种立体构型，即8α-羟基羟考酮和8β-羟基羟考酮(即杂质b)，由先前技术得知8α-羟基羟考酮不稳定，可在酸性条件下很容易转化成14-羟基可待因酮(wo2005/097801)；在较苛刻反应条件下，8β-羟基羟考酮也可转化成14-羟基可待因酮(weiss u.,j.org.chem.22(1957),p
1505-1508
)。
[0007]
根据工艺路线，推测杂质b产生原因如下：
[0008]
第一，可能为蒂巴因在用过氧甲酸氧化过程中，8,14位双键被氧化成环氧、开环得到(helvetica chimica acta；vol.60；nb.7；(1977)；p.2135
–
2137)，生成过程可能如下(scheme 2)：
[0009][0010]
第二，14-羟基可待因酮在酸性条件下加成生成8-羟基羟考酮(cn 104507947)，生
成过程如下(scheme 3)：
[0011][0012]
文献报道的杂质b的主要制备方法，是以蒂巴因为原料，以乙酸为溶剂制备8-乙酰氧基-14-羟基二氢蒂巴因，8-乙酰氧基-14-羟基二氢蒂巴因在碱性条件下水解得到8,14-二羟基二氢蒂巴因，8,14-二羟基二氢蒂巴因在酸性条件下脱水得到杂质b(7,8-二氢-8β-14-二羟基可待因酮)。(文献helvetica chimica acta；vol.60；nb.7；(1977)；p.2135
–
2137；chemische berichte；vol.67；(1934)；p.197-199。)本工艺路线较长，得到的8-乙酰氧基-14-羟基二氢蒂巴因不易纯化，收率较低。合成路线见scheme 4：
[0013][0014]
杂质在药品的质量控制方面有重要意义，制备高纯度杂质对照品成为建立杂质检测方法的关键，高纯度的杂质对于原料药及其制剂质量的有效控制具有重要的意义。
[0015]
目前羟考酮注射液杂质b制备方法存在不易纯化，收率低的缺陷，急需开发一种合成路线简单且制备样品纯度高的合成方法。


技术实现要素：

[0016]
本发明为了解决现有技术存在的问题，提供一种羟考酮杂质b的制备方法。本发明以14-羟可待因酮为原料，在碱性条件下通过michael加成反应得到杂质b，本方法简单易操作，得到产品纯度较高，可以用于盐酸羟考酮质量研究。
[0017]
本发明提供一种羟考酮杂质b的制备方法，该方法为14-羟可待因酮在溶剂中在碱性条件下加成，所述杂质b结构如下：
[0018]
[0019]
在上述盐酸羟考酮的杂质b的制备方法中，所述的碱性条件所用的碱为无机碱或有机碱；进一步的所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠或氢化钠中的一种或几种；所述的有机碱选自丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、四丁基氯化铵和四丁基溴化铵中的一种或几种。
[0020]
优选的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；所述的有机碱选自4-二甲氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、二乙胺、三乙胺、四丁基溴化铵或四丁基溴化铵中的一种或几种。
[0021]
在上述的盐酸羟考酮的杂质b的制备方法中，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇丙三醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、n-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮等中的一种或多种。优选的，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0022]
在上述的盐酸羟考酮杂质b的制备方法中，所述制备方法的反应时间为1小时～12小时，优选2小时～8小时。
[0023]
在上述的盐酸羟考酮的杂质b的制备方法中，所述制备方法的反应温度为0℃～150℃，优选为20～100℃。
[0024]
本发明的有益技术效果：
[0025]
本发明以14-羟可待因酮为原料，在碱性条件下通过michael加成反应得到杂质b，本方法简单易操作，得到产品纯度较高，可以用于盐酸羟考酮质量研究。
实施例：
[0026]
蒂巴因购买自甘肃省药物碱厂
[0027]
羟考酮杂质b的一般反应式：
[0028]
以14-羟可待因酮为原料，在碱性条件下通过michael加成反应得到杂质b。
[0029][0030]
实施例1：14-羟可待因酮的制备
[0031]
将30.00g蒂巴因、41.64g水和26.22g甲酸加至反应瓶，搅拌，滴加12.30g双氧水，加毕，加热至48-60℃保温反应，tlc监测至反应完全，将反应液用冰水降温至6℃并于20℃以下滴加氨水，使ph为9-10，水相用二氯甲烷萃取三次(200ml/次)，合并有机相，用200ml水洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到29.11g黄色固体。
[0032]
向其中加入260ml二氯甲烷回流，全溶，滴加400ml无水乙醇，室温搅拌18小时，析
出固体，抽滤，滤饼50
±
1℃真空干燥6小时，得到25.82g类白色固体，收率86.1％。
[0033]
实施例2：羟考酮杂质b的制备
[0034]
将5.00g14-羟可待因酮、150ml 10％氢氧化钾水溶液和150ml无水乙醇加至500ml反应瓶，搅拌下加热至70-75℃保温反应，tlc监测反应至完全。
[0035]
反应毕，室温搅拌，向反应液中加入150ml水和250ml二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(250ml/次)，合并有机相，用水洗一次(250ml/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到5.89g黄色油状物。
[0036]
柱层析：以100-200目硅胶湿法装柱，取5.80g样品以10ml二氯甲烷溶解，湿法上样，流动相以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂梯度洗脱，收集目标产物，减压蒸除溶剂，得到3.82g类白色固体，收率72.2％。
[0037]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ：8.194(s,1h),6.74(d,1h),6.68(d,1h),4.78(s,1h),3.78(s,3h),3.26-3.22(m,2h),3.14(d,1h),3.06(d,1h),2.58-2.52(m,2h),2.46-2.4(m,1h),2.40(s,3h),2.19(d,1h),2.07(d,1h),1.33(d,1h).
[0038]
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ：206.64,163.50,144.24,142.04,128.91,125.80,119.36,114.74,89.59,72.30,67.29,60.10,56.31,47.10,45.70,44.92,42.27,29.59,21.24.
[0039]
q-tof lc-ms(m/z):332.1485[m h]

.
[0040]
实施例3羟考酮杂质b的制备
[0041]
将5.00g实施例1制备的14-羟可待因酮、200ml 10％碳酸钾水溶液和150ml无水乙醇加至500ml反应瓶，搅拌下加热至70-75℃保温反应，tlc监测反应至完全。
[0042]
反应毕，室温搅拌，向反应液中加入150ml水和250ml二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(250ml/次)，合并有机相，用水洗一次(250ml/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到5.61g黄色油状物。
[0043]
柱层析：以100-200目硅胶湿法装柱，取5.60g样品以10ml二氯甲烷溶解湿法上样，流动相以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂梯度洗脱，收集目标产物，减压蒸除溶剂，得到3.66g类白色固体，收率69.2％。
[0044]
实施例4羟考酮杂质b的制备
[0045]
将5.00g实施例1制备的14-羟可待因酮、1.95g 4-二甲氨基吡啶、0.50g水和150ml异丙醇加至250ml反应瓶，搅拌下加热至75-80℃保温反应，tlc监测反应至完全。
[0046]
反应毕，室温搅拌，向反应液中加入150ml水和250ml二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(250ml/次)，合并有机相，用水洗一次(250ml/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到5.45g黄色油状物。
[0047]
柱层析：以100-200目硅胶湿法装柱，取5.40g样品以10ml二氯甲烷溶解湿法上样，流动相以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂梯度洗脱，收集目标产物，减压蒸除溶剂，得到3.92g类白色固体，收率74.1％。
[0048]
实施例5羟考酮杂质b的制备
[0049]
将5.00g实施例1制备的14-羟可待因酮、5.00g四丁基氯化铵、5ml水和250ml乙腈加至500ml反应瓶，搅拌下加热至75-80℃保温反应，tlc监测反应至完全。
[0050]
反应毕，冷却至室温，减压蒸除溶剂，向反应液中加入150ml水和250ml二氯甲烷，
分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(250ml/次)，合并有机相，用水洗一次(250ml/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到5.68g黄色油状物。
[0051]
柱层析：以100-200目硅胶湿法装柱，取5.60g样品以10ml二氯甲烷溶解，湿法上样，流动相以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂梯度洗脱，收集目标产物，减压蒸除溶剂，得到4.12g类白色固体，收率77.9％。