一种萘环C标记α-萘乙酸的制备方法与流程

一种萘环c标记
α
‑
萘乙酸的制备方法
技术领域
1.本发明公开了一种c标记的α
‑
萘乙酸制备方法，属于放射性同位素c标记的化合物领域。


背景技术：

2.α
‑
萘乙酸，分子式：c
12
h
10
o2，通用名：naa，它有α型和β型两种异构体，作为生长剂的萘乙酸属α型，是类生长素物质，广谱型植物生长调节剂。其主要功能是促进细胞分裂，扩大、诱导形成不定根，增加座果，促进新陈代谢和光合作用，加速生长发育，增强抗性。
3.我国是农业大国，占世界人口22％，耕地面积只有7％，随着人口的增长和我国城镇化建设的不断发展，我国的可耕种面积越来越少，这就要求我们的粮食、蔬菜等农作物的单位产量增加。α
‑
萘乙酸作为农作物生长调节剂一直以来备受农民朋友的青睐，α
‑
萘乙酸是类生长素物质，主要生理作用是促细胞伸长，促进生根，推迟果实成熟、抑制乙烯产生。它的作用对象主要有下面几种：小麦用可防倒伏，增加结实率；水稻插栽后返青快，茎秆粗壮；棉花防蕾铃脱落。甘薯提高成活率增产；番茄、瓜类防止落花，促进坐果；果树防止落果。茶、桑、侧柏、柞树、水杉等插条可促进插条生根，提高成活率。α
‑
萘乙酸的用量非常大，又因为α
‑
萘乙酸有萘环结构，萘环的归趋有可能会对环境或者农产品造成污染和残留，所以对萘环的标记合成工作就非常有必要。
4.目前公开的文献中没有大部分都是非标记α
‑
萘乙酸的合成。非标记的α
‑
萘乙酸的合成大部分是以比较廉价易得的萘为原料进行合成，而14c标记在乙酸上的方法也是以萘环或者α
‑
卤代萘为原料合成，这两种方法都没有以α
‑
萘酚为原料合成α
‑
萘乙酸的路线，而我们要以14c标记的α
‑
萘酚为原料进行合成。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种新的
14
c标记萘环的α
‑
萘乙酸制备方法，该方法以
14
c标记的α
‑
萘酚为原料进行合成，反应总收率超60％、操作简便，同位素利用率高，萘环上的标记更不容易被代谢掉，可以更好的用于研究α
‑
萘乙酸对环境的危害。
6.一种萘环c标记α
‑
萘乙酸的制备方法，包括以下步骤：
7.(1)在碱和相转移催化剂的作用下，化合物iii与甲基化试剂在水和有机溶剂中进行甲基化反应，得到化合物iv；
[0008][0009]
(2)在ni配合物催化剂的作用下，所述化合物vi与甲基格氏试剂进行偶联反应，得到化合物v；
[0010][0011]
(3)n2条件下，化合物v溶解在溶剂中，加入nbs和aibn进行溴代反应得到化合物vi；
[0012][0013]
(4)n2条件下，化合物vi与氰基化试剂发生取代反应得到化合物vii；
[0014][0015]
(5)n2条件下，化合物vii在氢氧化钠水溶液中水解得到式i或碳14标记式ii；
[0016][0017]
r为碳14或碳12。
[0018]
在一些实施方案中，本技术化合物在每一个指定的碳14位置，碳14的丰度至少为1％、5％、10％、20％、50％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％。
[0019]
步骤(1)中，所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；
[0020]
步骤(1)中，所述的相转移催化剂为tbab，所述的碱为koh；
[0021]
步骤(1)中，所述的水溶性有机溶剂为thf；
[0022]
步骤(1)中，所述化合物iii与甲基化试剂的摩尔比为1：1.2～2，优选1：1.5。
[0023]
步骤(2)中，所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，优选甲基溴化镁。
[0024]
步骤(2)中，所述ni配合物催化剂可以是nicl2(pcy3)，nibr2(pcy3)，ni(acac)2(pcy3)等，优选nicl2(pcy3)。
[0025]
步骤(2)中，所述化合物vi与nicl2(pcy3)2的比例为1：0.01～1，优选1：0.05。该比例效率高，后处理简单又经济。
[0026]
步骤(3)中，所述溶剂是苯、甲苯或二氯甲烷等，优选甲苯。低毒，安全。
[0027]
步骤(3)中，所述底物v与nbs的比例为1：1～1.5，优选1：1.1。
[0028]
步骤(3)中，所述溴代试剂为nbs，所述引发剂为aibn；
[0029]
步骤(4)中，所述氰基化试剂为丙酮氰醇；
[0030]
步骤(4)中，所述取代反应在高沸点非质子性溶剂1,3
‑
二甲基咪唑啉酮和低沸点
非质子性溶剂四氢呋喃的混合溶剂中进行；
[0031]
步骤(4)中，所述取代反应在氢氧化锂的作用下进行；
[0032]
步骤(4)中，所述底物vi与丙酮氰醇的比例为1：1.1～2，优选1：1.5；
[0033]
步骤(5)中，所述碱为氢氧化钠水溶液，水解温度为110～130℃，水解时间为4～10小时。
[0034]
步骤(5)中，所述中间体vii与甲基格氏试剂或同位素标记甲基格氏试剂的比例为1:2～1:3，优选为1:2.2。
[0035]
定义
[0036]
除非另有说明，本发明中所用的下列术语具有下列含义。当本文中出现商品名是，意在指定其对应的商品或其活性成分。
[0037]
术语“14c”、“14
c是指碳14原子。
[0038]
术语“nicl2(pcy3)
2”是指氯化双(三环己基膦)镍(ii)。
[0039]
术语“nibr2(pcy3)
2”是指溴化双(三环己基膦)镍(ii)。
[0040]
术语“ni(acac)2(pcy3)”是指乙酰丙酮双(三环己基膦)镍(ii)。
[0041]
术语“tbab”是指四丁基溴化铵。
[0042]
术语“thf”是指四氢呋喃。
[0043]
术语“nbs”是n
‑
溴代琥珀酰亚胺。
[0044]
术语“aibn”是指偶氮二异丁腈。
[0045]
同现现有技术相比，本发明公开了一种新的以α
‑
萘酚为原料合成α
‑
萘乙酸及14c标记萘环的α
‑
萘乙酸化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)α
‑
萘酚经过甲基化得到化合物iv；(2)化合物iv经过镍催化，甲基格氏试剂得到化合物v；(3)化合物v经过nbs溴代后得到化合物vi；(4)化合物vi与丙酮氰醇反应得到化合物vii；(5)化合物vii经过碱性溶液水解得到产物α
‑
萘乙酸及14c标记萘环的α
‑
萘乙酸；该方法5步反应总收率超过60％、操作简便，同位素利用率大幅度提高，解决了α
‑
萘乙酸代谢中萘环的归趋检测问题。
具体实施方式
[0046]
实施例1
[0047][0048]
(1)将含有化合物iii
‑
1(2g，14mmol)，tbab(540mg，1.8mmol)的thf(5ml)溶液和koh(2.35g，42mmol)的水(20ml)溶液搅拌混合，然后在0℃滴加硫酸二甲酯(2.65g，21mmol)，将混合物在相同温度下进一步搅拌90min。向混合物中加入10％的naoh水溶液
(5ml)。将全部混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水mgso4)，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(ch2cl2)纯化粗产物，得到油状的化合物iv
‑
1(2.0g，12.5mmol，90％)。
[0049]
(2)将上述化合物iv
‑
1(1.9g，12mmol)和nibr2(pcy3)2(468mg，0.6mmol)溶于重蒸甲苯(15ml)中，室温n2条件下将memgbr(6ml，3m乙醚溶液)逐滴加到反应液中，滴毕，反应液升温至80℃，待tlc反应完全，降至室温经硅藻土过滤，通过硅胶柱色谱法(正己烷)纯化粗产物，得到无色油状的化合物v
‑
1(1.05g，7.44mmol，62％)。
[0050]
(3)室温n2条件下将化合物v
‑
1(1.0g，7mmol)溶于甲苯(15ml)中，加入nbs(1.33g，7.7mmol)，aibn(58mg，0.35mmol)，升温至80℃，保温反应2h，tlc检测无原料，降至室温经硅藻土住滤，正己烷:乙酸乙酯＝4:1柱层析分离，得化合物vi
‑
1(1.3g，5.95mmol，85％)。
[0051]
(4)n2条件下将丙酮氰醇(0.96g，10.5mmol)溶解在1,3
‑
二甲基咪唑啉酮和四氢呋喃的混合溶剂(46ml，1:3)中，加入催化剂一水合氢氧化锂(441mg，10.5mmol)，55℃剧烈搅拌1.5h后加入化合物vi
‑
1(1.23g，7mmol)，tlc检测原料消失后，加入水洗涤，乙酸乙酯萃取后合并，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，正己烷:乙酸乙酯＝10:1柱层析分离，得化合物vii
‑
1(1.08g，6.44mmol，92％)。
[0052]
(5)n2条件下将化合物vii
‑
1(836mg，5mmol)加入到115℃的饱和氢氧化钠溶液(85ml)中，升温至120℃，回流反应5h，tlc检测无原料，冰浴下用盐酸调ph到1
‑
2，白色固体析出，用纯化水洗涤三次后烘干得化合物i(814mg，4.4mmol，88％，hplc纯度大于98％)。
[0053]
五步总收率38％。
[0054]
1h nmr(500mhz、cd3cl)δ11.56(s,1h),7.94(d,j＝8.22hz,1h),7.87(d,j＝8.22hz,1h),7.80(d,j＝7.56hz,1h),7.51
‑
7.46(m,2h),7.41
‑
7.37(m,2h),4.06(s,2h)。
[0055]
lc
‑
ms(esi，[m h] )m/z:186.08.。
[0056]
实施例2
[0057][0058]
(1)将含有化合物iii
‑
1(2g，14mmol)，tbab(540mg，1.8mmol)的thf(5ml)溶液和koh(2.35g，42mmol)的水(20ml)溶液搅拌混合，然后在0℃滴加硫酸二甲酯(2.65g，21mmol)，将混合物在相同温度下进一步搅拌90min。向混合物中加入10％的naoh水溶液(5ml)。将全部混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水mgso4)，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(ch2cl2)纯化粗产物，得到油状的化合物iv
‑
1(2.05g，12.9mmol，92％)。
[0059]
(2)将上述化合物iv
‑
1(1.9g，12mmol)和ni(acac)2(pcy3)2(408mg，0.6mmol)溶于
重蒸甲苯(15ml)中，室温n2条件下将memgbr(6ml，3m乙醚溶液)逐滴加到反应液中，滴毕，反应液升温至80℃，待tlc反应完全，降至室温经硅藻土过滤，通过硅胶柱色谱法(正己烷)纯化粗产物，得到无色油状的化合物v
‑
1(1.45g，10.2mmol，85％)。
[0060]
(3)室温n2条件下将化合物v
‑
1(1.4g，10mmol)溶于甲苯(20ml)中，加入nbs(1.9g，11mmol)，aibn(82mg，0.5mmol)，升温至80℃，保温反应2h，tlc检测无原料，降至室温经硅藻土住滤，正己烷:乙酸乙酯＝4:1柱层析分离，得化合物vi
‑
1(2.01g，9.1mmol，91％)。
[0061]
(4)n2条件下将丙酮氰醇(1.1g，12mmol)溶解在1,3
‑
二甲基咪唑啉酮和四氢呋喃的混合溶剂(50ml，1:3)中，加入催化剂一水合氢氧化锂(504mg，12mmol)，55℃剧烈搅拌1.5h后加入化合物vi
‑
1(1.4g，8mmol)，tlc检测原料消失后，加入水洗涤，乙酸乙酯萃取后合并，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，正己烷:乙酸乙酯＝10:1柱层析分离，得化合物vii
‑
1(1.28g，7.68mmol，96％)。
[0062]
(5)n2条件下将化合物vii
‑
1(1.17g，7mmol)加入到115℃的饱和氢氧化钠溶液(100ml)中，升温至120℃，回流反应5h，tlc检测无原料，冰浴下用盐酸调ph到1
‑
2，白色固体析出，用纯化水洗涤三次后烘干得化合物i(1.1g，5.46mmol，78％，hplc纯度大于98％)。
[0063]
五步总收率53％。
[0064]
1h nmr(500mhz、cd3cl)δ11.56(s,1h),7.94(d,j＝8.22hz,1h),7.87(d,j＝8.22hz,1h),7.80(d,j＝7.56hz,1h),7.51
‑
7.46(m,2h),7.41
‑
7.37(m,2h),4.06(s,2h)。
[0065]
lc
‑
ms(esi，[m h] )m/z:186.08.。
[0066]
实施例3
[0067][0068]
(1)将含有化合物iii
‑
1(2g，14mmol)，tbab(540mg，1.8mmol)的thf(5ml)溶液和koh(2.35g，42mmol)的水(20ml)溶液搅拌混合，然后在0℃滴加硫酸二甲酯(2.65g，21mmol)，将混合物在相同温度下进一步搅拌90min。向混合物中加入10％的naoh水溶液(5ml)。将全部混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水mgso4)，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(ch2cl2)纯化粗产物，得到油状的化合物iv
‑
1(2.1g，13.2mmol，95％)。
[0069]
(2)将上述化合物iv
‑
1(1.9g，12mmol)和nicl2(pcy3)2(408mg，0.6mmol)溶于重蒸甲苯(15ml)中，室温n2条件下将memgbr(6ml，3m乙醚溶液)逐滴加到反应液中，滴毕，反应液升温至80℃，待tlc反应完全，降至室温经硅藻土过滤，通过硅胶柱色谱法(正己烷)纯化粗产物，得到无色油状的化合物v
‑
1(1.57g，11.02mmol，92％)。
[0070]
(3)室温n2条件下将化合物v
‑
1(1.4g，10mmol)溶于甲苯(20ml)中，加入nbs(1.9g，
11mmol)，aibn(82mg，0.5mmol)，升温至80℃，保温反应2h，tlc检测无原料，降至室温经硅藻土住滤，正己烷:乙酸乙酯＝4:1柱层析分离，得化合物vi
‑
1(2.0g，9mmol，90％)。
[0071]
(4)n2条件下将丙酮氰醇(1.1g，12mmol)溶解在1,3
‑
二甲基咪唑啉酮和四氢呋喃的混合溶剂(50ml，1:3)中，加入催化剂一水合氢氧化锂(504mg，12mmol)，55℃剧烈搅拌1.5h后加入化合物vi
‑
1(1.4g，8mmol)，tlc检测原料消失后，加入水洗涤，乙酸乙酯萃取后合并，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，正己烷:乙酸乙酯＝10:1柱层析分离，得化合物vii
‑
1(1.27g，7.6mmol，95％)。
[0072]
(5)n2条件下将化合物vii
‑
1(1.17g，7mmol)加入到115℃的饱和氢氧化钠溶液(100ml)中，升温至120℃，回流反应5h，tlc检测无原料，冰浴下用盐酸调ph到1
‑
2，白色固体析出，用纯化水洗涤三次后烘干得化合物i(1.1g，5.95mmol，85％，hplc纯度大于98％)。
[0073]
五步总收率63.5％。
[0074]
1h nmr(500mhz、cd3cl)δ11.56(s,1h),7.94(d,j＝8.22hz,1h),7.87(d,j＝8.22hz,1h),7.80(d,j＝7.56hz,1h),7.51
‑
7.46(m,2h),7.41
‑
7.37(m,2h),4.06(s,2h)。
[0075]
lc
‑
ms(esi，[m h] )m/z:186.08.。
[0076]
实施例4
[0077][0078]
(1)将含有化合物iii
‑
2(300mg，2.05mmol)，tbab(85mg，0.26mmol)的thf(5ml)溶液和koh(345mg，6.15mmol)的水(10ml)溶液搅拌混合，然后在0℃滴加硫酸二甲酯(388mg，3.1mmol)，将混合物在相同温度下进一步搅拌90min。向混合物中加入10％的naoh水溶液(5ml)。将全部混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水mgso4)，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(ch2cl2)纯化粗产物，得到油状的化合物iv
‑
2(315mg，1.97mmol，96％)。
[0079]
(2)将上述化合物iv
‑
2(315mg，1.97mmol)和nicl2(pcy3)2(35mg，0.05mmol)溶于重蒸甲苯(5ml)中，室温n2条件下将memgbr(1ml，3m乙醚溶液)逐滴加到反应液中，滴毕，反应液升温至80℃，待tlc反应完全，降至室温经硅藻土住滤，通过硅胶柱色谱法(正己烷)纯化粗产物，得到无色油状的化合物v
‑
2(258mg，1.8mmol，91％)。
[0080]
(3)室温n2条件下将化合物v
‑
2(258mg，1.8mmol)溶于甲苯(5ml)中，加入nbs(352mg，1.98mmol)，aibn(16mg，0.1mmol)，升温至80℃，保温反应2h，tlc检测无原料，降至室温经硅藻土过滤，正己烷:乙酸乙酯＝4:1柱层析分离，得化合物vi
‑
2(381mg，1.71mmol，95％)。
[0081]
(4)n2条件下将丙酮氰醇(235mg，2.57mmol)溶解在1,3
‑
二甲基咪唑啉酮和四氢呋
喃的混合溶剂(20ml，1:3)中，加入催化剂一水合氢氧化锂(107mg，2.57mmol)，55℃剧烈搅拌1.5h后加入化合物vi
‑
2(381mg，1.71mmol)，tlc检测原料消失后，加入水洗涤，乙酸乙酯萃取后合并，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，正己烷:乙酸乙酯＝10:1柱层析分离，得化合物vii
‑
2(275mg，1.62mmol，95％)。
[0082]
(5)n2条件下将化合物vii
‑
2(275mg，1.62mmol)加入到115℃的饱和氢氧化钠溶液(20ml)中，升温至120℃，回流反应5h，tlc检测无原料，冰浴下用盐酸调ph到1～2，白色固体析出，用纯化水洗涤三次后烘干得化合物ii(244mg，1.3mmol，81％，hplc纯度大于98％，放射性化学纯度大于98％，比活>55mci/mmol)。
[0083]
五步总收率63.9％。
[0084]
1h nmr(500mhz、cd3cl)δ11.56(s,1h),7.94(d,j＝8.22hz,1h),7.87(d,j＝8.22hz,1h),7.80(d,j＝7.56hz,1h),7.51
‑
7.46(m,2h),7.41
‑
7.37(m,2h),4.06(s,2h)。
[0085]
lc
‑
ms(esi，[m h] )m/z:188.08。