维生素C缓释组合物的制备方法与流程

维生素c缓释组合物的制备方法
技术领域
1.本发明涉及保健食品领域，更具体地涉及维生素c缓释组合物的制备方法以及通过制备方法得到的维生素c缓释组合物。


背景技术：

2.维生素c(vc)，又叫l
‑
抗坏血酸，是一种水溶性维生素。食物中的维生素c被人体小肠上段一旦吸收，就分布到体内所有的水溶性结构中。正常成人体内的维生素c代谢活性池中约有1500mg维生素c，最高储存峰值为3000mg维生素c。胶原蛋白的合成需要维生素c参加，因此vc缺乏时胶原蛋白不能正常合成，导致细胞连接障碍。人体由细胞组成，细胞靠细胞间质把它们联系起来，细胞间质的关键成分是胶原蛋白。胶原蛋白占身体蛋白质的1/3，生成结缔组织，构成身体骨架，如骨骼、血管、韧带等，并且决定了皮肤的弹性，保护大脑，并且有助于人体创伤的愈合。血管壁的强度和vc有很大关系。微血管是所有血管中最细小的，管壁可能只有一个细胞的厚度，其强度、弹性是由负责连接细胞的具有胶泥作用的胶原蛋白所决定。当体内vc不足，微血管容易破裂，血液流到邻近组织。这种情况在皮肤表面发生，则产生淤血、紫癍。在体内发生则引起疼痛和关节涨痛。严重情况在胃、肠道、鼻、肾脏及骨膜下面均可有出血现象，乃至死亡。维生素c可以保护其它抗氧化剂，如维生素a、维生素e、不饱和脂肪酸，防止自由基对人体的伤害。维生素c使难以吸收利用的三价铁还原成二价铁，促进肠道对铁的吸收，提高肝脏对铁的利用率，有助于治疗缺铁性贫血。vc可增强中性粒细胞的趋化性和变形能力，提高杀菌能力；促进淋巴母细胞的生成，提高机体对外来和恶变细胞的识别和杀灭；参与免疫球蛋白的合成；提高ci补体酯酶活性，增加补体ci的产生；促进干扰素的产生，干扰病毒mrna的转录，抑制病毒的增生。
3.补充维生素c的产品最常见的剂型为片剂，因片剂稳定，携带方便，易定量服用，服用方便等优点，但维生素c的结构性质在片剂中成型性差，较难压片成型，需在配方中添加较大量的辅料，辅助维生素c压片成型。因此维生素c在配方中的占比较低，常见维生素c配比大多在10％
‑
20％，导致维生素c在配方中含量比较低，每片含维生素c含量较少。
4.现有技术中维生素c原料可压性差，应用在片剂中添加量比较低，需添加较大比例的辅料改善其可压性才能顺利压片。因此，维生素c片中的维生素c配比较低(10％
‑
20％)，消费者一天需要服用多次，容易漏服。缓释片采用湿法制粒的骨架缓释片或者包缓释包衣的缓释包衣片，在生产过程需使用乙醇制粒或包衣，对车间防爆要求高，存在安全隐患。
5.因此，本领域中需要制备含有高维生素c的缓释组合物的方法。
6.发明概述
7.本发明的目的在于提供一种制备可压性好的高含量维生素c缓释制剂的方法。通过本发明的方法，即便配方中维生素c占比高达80％也可以实现可压性，并且本方法只使用纯化水做为溶剂，不需使用任何有机溶剂，既环保又安全，在常规生产车间即可生产，工艺成本低。
8.在一个方面，本发明提供了维生素c缓释组合物的制备方法，其包括：
9.(a)按原料总量计，取1
‑
2wt％黏合剂，溶于水中制成黏合剂溶液，其中黏合剂的15
‑
20wt％制成粘度范围为10
‑
50cps的黏合剂溶液a；黏合剂的80
‑
85wt％制成粘度范围为5
‑
40cps的黏合剂溶液b；
10.(b)将75
‑
80wt％维生素c和10
‑
16wt％填充剂置于湿法制粒机中搅拌混合均匀，加入黏合剂溶液a制粒，颗粒转移至流化床，喷入黏合剂溶液b制粒；
11.(c)干燥并且过筛；
12.(d)加入5
‑
7％羟丙基甲基纤维素k100m混合均匀；
13.(e)加入0.5
‑
2.0％硬脂酸镁混合；并且
14.(f)压片。
15.在一个实施方案中，黏合剂是羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮k30中的一种或组合。
16.在一个实施方案中，黏合剂为0.8wt％
‑
1.7wt％羟丙甲纤维素和0.15wt％
‑
0.4wt％羟丙基纤维素。在一个实施方案中，黏合剂为1wt％羟丙甲纤维素和0.2wt％羟丙基纤维素。
17.在一个实施方案中，填充剂是麦芽糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中两种或以上的组合。
18.在一个实施方案中，方法还包括步骤(g)用包衣预混剂对片剂进行包衣。
19.在一个实施方案中，包衣预混剂是羟丙基纤维素，滑石粉，甘油中的一种或组合。在一个实施方案中，包衣预混剂的含量大于0％且小于等于3wt％。
20.在一个实施方案中，黏合剂溶液a为5wt％黏合剂溶液，和/或黏合剂溶液b为2wt％黏合剂溶液。
21.在一个实施方案中，步骤(c)包括过20目筛整粒。
22.在一个实施方案中，羟丙甲纤维素是羟丙甲纤维素e50。
23.在一个实施方案中，麦芽糊精或预胶化淀粉的含量为5wt％
‑
12wt％，和/或微晶纤维素的含量为3wt％
‑
10wt％。
24.在另一个方面，本发明提供了通过上述方法制备的维生素c缓释组合物。在一个实施方案中，维生素c缓释组合物是片剂，如包衣片剂。
25.在另一个方面，本发明提供了维生素c缓释组合物在药物、食品或保健品中的用途。在另一个方面，本发明提供了维生素c缓释组合物在制备药物中的用途。在一个实施方案中，药物用于治疗维生素c缺乏相关的疾病。在一个实施方案中，食品或保健品用于为正常对象(例如人)补充维生素c。
26.在本发明的方法中，不添加有机溶剂，例如乙醇。
27.本发明的优点包括：
28.1.本方法只使用纯化水做为溶剂，不需使用任何有机溶剂，既环保又安全，在常规生产车间即可生产，工艺成本低；
29.2.本方法制备的维生素c缓释制剂可压性好，维生素c含量高；
30.3.在制备亲水凝胶骨架缓释片中，最常使用的亲水凝胶骨架材料为高粘度的羟丙基纤维素k100m，k15m、k4m等。如果采用湿法制粒工艺并将羟丙基纤维素内加制粒，则所使用的黏合剂或润湿剂一般都需使用有机溶剂如乙醇降低粘度，以保证湿法制粒能正常完
成。本发明将羟丙基纤维素k100m外加，不参与湿法制粒，不需使用有机溶剂制粒。
具体实施方式
31.提供以下内容以便于理解本发明。
32.本发明基于发明人的以下发现：采用先湿法制粒，后一步制粒的工艺，获得的片剂在可压性、缓释效果上明显优于单独湿法制粒或单独一步制粒得到的片剂。另外，本发明将羟丙基纤维素k100m外加，不参与湿法制粒，不需使用有机溶剂制粒。
33.本发明提供了维生素c缓释组合物的制备方法。该维生素c缓释组合物的原料配方为：
[0034][0035]
方法包括以下的步骤
[0036]
1.称取配方量黏合剂的15
‑
20％，溶于纯化水中制成粘度范围为10
‑
50cps的黏合剂溶液a；
[0037]
2.称取配方量黏合剂的80
‑
85％，溶于纯化水中制成粘度范围为5
‑
40cps的黏合剂溶液b；
[0038]
3.维生素c、麦芽糊精、微晶纤维素置湿法制粒机搅拌混合均匀，加入黏合剂溶液a制粒，颗粒转移至流化床，喷入黏合剂溶液b制粒；
[0039]
4.干燥，过筛，例如过20目筛整粒；
[0040]
5.加入羟丙基甲基纤维素k100m混合均匀；
[0041]
6.加入硬脂酸镁混合；
[0042]
7.压片；
[0043]
8.可选地进行包衣。
[0044]
本发明的方法通过维生素c与特定的填充剂组合先湿法制粒再一步制粒，提高维生素c的可压性，故可将维生素c的占比提高至80％。通过缓释骨架材料外加，制备的缓释片2小时释放度约26％，4小时释放度约57％，8小时释放度约100％，即起到缓慢释放的效果。
[0045]
本发明还提供了通过上述方法制备的维生素c缓释片。
[0046]
在本文中，维生素c缓释组合物可以是维生素c缓释片，其中维生素c含量为75
‑
80wt％，例如76wt％、77wt％、78wt％或79wt％。制成的维生素c缓释组合物可以用于通过口服方式补充维生素c。由于本发明的维生素c缓释组合物具有高维生素c含量且具有缓释效果，其用量可以为每天1片。
[0047]
在本文的方法中使用填充剂。填充剂的含量为10
‑
16wt％，例如11wt％、12wt％、13wt％、14wt％或15wt％。该填充剂可以是麦芽糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉的两种或以上组合。麦芽糊精或预胶化淀粉的含量可以为5wt％
‑
12wt％，例如6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、或11wt％。微晶纤维素的含量可以为3wt％
‑
10wt％，例如4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％或9wt％。
[0048]
在本文的方法中使用黏合剂。黏合剂的含量可以为1
‑
2wt％，例如1.1wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.7wt％、1.8wt％或1.9wt％。在一个实施方案中，黏合剂可以是羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮k30的其中一种或组合。在本发明的方法中，黏合剂在制备过程的两个阶段中添加：(1)维生素c、麦芽糊精、微晶纤维素置湿法制粒机搅拌混合均匀，加入黏合剂溶液a制粒；和(2)颗粒转移至流化床，喷入黏合剂溶液b制粒。也就是说，本发明的原料经历湿法制粒机制粒和流化床制粒，并且在这两个过程中均加入了黏合剂溶液。黏合剂溶液a可以是黏合剂量的15
‑
20wt％制成的黏合剂。黏合剂溶液a的粘度范围可以为10
‑
50cps。黏合剂溶液b可以是黏合剂量的80
‑
85wt％制成的黏合剂。黏合剂溶液b的粘度范围可以为5
‑
40cps。在一个实施方案中，黏合剂为0.8wt％
‑
1.7wt％羟丙甲纤维素和0.15wt％
‑
0.4wt％羟丙基纤维素。在一个实施方案中，黏合剂为1wt％羟丙甲纤维素和0.2wt％羟丙基纤维素。在一个实施方案中，黏合剂溶液a为4
‑
8wt％，例如5wt％、6wt％或7wt％黏合剂溶液，和/或黏合剂溶液b为1
‑
3wt％，例如2wt％黏合剂溶液。
[0049]
在本文的方法中使用羟丙基甲基纤维素k100m。羟丙基甲基纤维素k100m的含量可以为5
‑
7wt％，例如6wt％。
[0050]
在本文的方法中使用硬脂酸镁。硬脂酸镁的含量可以为0.5
‑
2.0wt％，例如1wt％或1.5wt％。
[0051]
在本文的方法中使用包衣预混剂对片剂进行包衣。包衣预混剂是羟丙基纤维素，滑石粉，甘油中的一种或组合，优选地包衣预混剂的含量大于0％且小于等于3wt％，例如1wt％或2wt％。
[0052]
实施例
[0053]
通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不应当理解为对本发明的范围进行限制。
[0054]
材料和方法
[0055]
1.本实施例中使用的原料如下：
[0056][0057]
2.测试方法
[0058]
硬度
[0059]
测试方法：使用片剂脆碎度硬度测定仪测试样品硬度
[0060]
采用的仪器：cjy
‑
2c型片剂脆碎度硬度测定仪
[0061]
崩解时限
[0062]
测试方法：usp崩解时限测试方法
[0063]
采用的仪器：bj
‑
3崩解时限测试仪
[0064]
测试步骤：按《美国药典》的相关规定，将实施例和对照例样品采用37
±
0.5℃的水为介质测试崩解时限，记录完全崩解的时间。
[0065]
释放度
[0066]
测试方法：usp释放度测试方法
[0067]
采用的仪器：rcz
‑
8型药物溶出度仪
[0068]
测试步骤：按《美国药典》的相关规定，将实施例样品采用37
±
0.5℃的0.01mol/l盐酸0.05％edta
‑
2na 0.05％l
‑
半胱氨酸水溶液为介质，分别于1h、4h、8h取样，检测维生素c含量，计算释放度。
[0069]
评价标准：
[0070]
①
压力/硬度比值：评价实施例的可压性，本发明的判断标准为＜0.1为可压性可以接受，比值越小，说明可压性越优。
[0071]
②
平均崩解时限：本发明的标准为2
‑
6h。
[0072]
③
释放度：本发明的标准为1h≤30％，4h≥50％，8h≥90％。
[0073]
实施例1：制备方法的比较
[0074]
下文表1中提供了实施例1、对比例1和对比例2中的配方。
[0075]
表1
[0076][0077]
下文表2中提供了实施例1、对比例1和对比例2的制备方法。
[0078]
表2
[0079]
[0080][0081]
下文表3中提供了根据表1和配方以及对应的表2中的制备方法得到的实验结果。
[0082]
表3
[0083]
[0084][0085]
根据表3可知，实施例1的先湿法制粒，后一步制粒的工艺，制备得到的维生素c片剂的可压性和缓释效果明显优于单独湿法制粒或单独一步制粒制备得到的维生素c片剂的可压性和缓释效果。
[0086]
实施例2
‑
7：考察缓释组合物组分含量对维生素c片剂效果的影响
[0087]
根据上述实施例1中的方法制备以下配方的片剂，并且测试片剂的平均硬度、压力/硬度、平均崩解时间和释放度，如表4和表5所示。
[0088]
表4
[0089]
[0090][0091]
表5
[0092][0093]
如上表4和表5中所示，维生素c含量可到80％，当含量为85％时配方可压性差。羟丙甲纤维素k100m含量为4％时，样品崩解速度太快，不符合标准。羟丙甲纤维素k100m含量为8％时，样品崩解速度太慢，不符合标准。实施例8
‑
11：考察不同黏合剂和填充剂对维生素c片剂效果的影响
[0094]
如表6的配方，并且使用实施例1的方法(除了使用乳糖代替微晶纤维素；或预胶化淀粉代替麦芽糊精，其它步骤方法条件不变)制备维生素c片剂，并且考察不同填充剂对维
生素c片剂效果的影响。结果也如表6中所示。
[0095]
表6
[0096][0097]
乳糖代替微晶纤维素，样品崩解速度太快；预胶化淀粉代替麦芽糊精，配方可压性良好，崩解时限和释放度满足标准要求。
[0098]
如表7的配方，并且使用实施例1的方法(除了使用羟丙基纤维素e50、羟丙基纤维素、聚维酮k30代替羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的组合，其它步骤方法条件不变)制备维生素c片剂，并且考察不同填充剂对维生素c片剂效果的影响。结果也如表7中所示。
[0099]
表7
[0100][0101]
单独使用羟丙甲纤维素e50、羟丙基纤维素、或聚维酮k30做黏合剂，均可得到与实施例1接近的技术效果。
[0102]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。