生产任选的酰化羟基羧酸的多元醇基酯的方法与流程

1.本发明涉及酮体及相关代谢物，和相关疾病的治疗的领域。
2.特别地，本发明涉及用于生产任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是任选酰化的3
‑
羟基丁酸的聚甘油酯的方法，以及可由此获得或者由此制备的反应产物(即任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是任选酰化的3
‑
羟基丁酸的聚甘油酯)及其用途，特别是在药物组合物中、例如在药物或药品中、或在食物和/或食品中的用途，以及它们的其他应用或者用途。
3.此外，本发明涉及包含可根据本发明方法获得或生产的反应产物(即任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是任选酰化的3
‑
羟基丁酸的聚甘油酯)的药物组合物，特别是药物或药品，以及它们的应用或用途。
4.最后，本发明涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂、以及力量和/或耐力补充剂，其包含可根据本发明方法获得或生产的反应产物(即任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯)，及其应用或用途。
5.根据本发明所使用的术语，任选酰化的3
‑
羟基丁酸，特别是指3
‑
羟基官能团被任选酰化的，特别是乙酰化或丙酰化的，优选乙酰化的3
‑
羟基丁酸(即3
‑
羟基丁酸的3
‑
羟基官能团的氢原子任选地被酰基、即具有r＝烷基的基团
‑
c(o)
‑
r，特别是被乙酰基
‑
c(o)
‑
ch3或丙酰基
‑
c(o)
‑
c2h5，优选被乙酰基
‑
c(o)
‑
ch3取代)；因此，同样适用于3
‑
羟基丁酸的相关羧酸酐，即其酰化形式。因此，根据本发明的反应产物(即任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是任选酰化的3
‑
羟基丁酸的聚甘油酯)任选地在各自酯中的3
‑
羟基丁酸残基或部分的3
‑
位显示相关酰化；换句话说，例如，酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯是与3
‑
酰氧基丁酸的多元醇酯等同义的(例如，乙酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯与3
‑
乙酰氧基丁酸的多元醇酯等是同义的)。


背景技术：

6.在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢生成能量。肝脏储存的糖原在夜间睡眠期间已经被排空。然而，特别是人类的中枢神经系统(cns)和心脏需要永久性的能量供应。
7.葡萄糖的生理替代品，主要可用于中枢神经系统，是所谓的酮体(keto body)(同义也称为酮体(ketone body))。
8.术语酮体特别是三种化合物的总称，它们主要在分解代谢状态下形成(如饥饿、减少饮食或低碳水化合物饮食)，并可能导致酮症。术语酮体特别是包括三种化合物，乙酰乙酸盐(acetoacetate)(同义词也称为乙酰乙酸盐(acetacetate))和丙酮以及3
‑
羟基丁酸(以下同义词也称为β
‑
羟基丁酸或bhb或3
‑
bhb)或其盐(即3
‑
羟基丁酸盐或β
‑
羟基丁酸盐)，后者是上述三种化合物中最重要的。3
‑
羟基丁酸或其盐在生理上作为(r)
‑
对映体出现，即作为(r)
‑3‑
羟基丁酸(同义词也称为(3r)
‑3‑
羟基丁酸，以强调3
‑
位手性中心)或其盐。
9.这些酮体在生理学上也是在禁食或饥饿时通过脂肪分解由体内储存的脂质大量提供的，几乎完全取代了能量来源葡萄糖。
10.肝脏中的酮体由乙酰辅酶a(＝乙酰基
‑
coa)形成，乙酰辅酶a起源于β氧化；它们是人体内乙酰辅酶a的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化为乙酰辅酶a所需的酶来适应。特别是在饥饿的时候，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，一段时间后，大脑只能靠每天摄入三分之一的葡萄糖维持生活。
11.在生理上，酮体由两分子活化的乙酸以乙酰辅酶a的形式合成，乙酰辅酶a是脂肪酸降解的正常中间产物，其使用进一步的乙酰辅酶a单元和酶hmg
‑
coa
‑
合酶将其扩展为中间产物3
‑
羟基
‑
3甲基
‑
戊二酰
‑
coa(hmg
‑
coa)，其中最终hmg
‑
coa
‑
裂解酶裂解乙酰乙酸盐。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(雷宁循环)(lynen cycle)，其中3
‑
羟基丁酸最终通过d
‑
β
‑
羟基丁酸脱氢酶在细胞质中形成。hmg
‑
coa也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸盐是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸降解过程中形成的。
12.自发脱羧将乙酰乙酸盐转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。
13.因此，乙酰乙酸盐还原转化为生理相关形式的3
‑
羟基丁酸或3
‑
羟基丁酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮症、酮症酸中毒患者(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者)的尿液和呼出的空气中可以检测到和嗅觉察觉到。
[0014]3‑
羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。
[0015]
然而，从进化的角度来看，人类并不知道3
‑
羟基丁酸，或者知道很少，因为植物不产生3
‑
羟基丁酸，而动物体内的3
‑
羟基丁酸只发生在酮症死亡的消瘦动物身上，因此3
‑
羟基丁酸口服给药时会引起恶心。游离酸形式的3
‑
羟基丁酸及其盐也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。
[0016]
此外，患者，特别是新生儿以及成人不能长期耐受大量3
‑
羟基丁酸的盐，因为这些化合物有损害肾脏的作用。
[0017]
此外，3
‑
羟基丁酸及其盐类的血浆半衰期非常短，即使服用几克，酮症也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3
‑
羟基丁酸或其盐治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。
[0018]
因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的mct，目前用于生酮治疗，即目的是来自相应的甘油三酯的己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性c6‑
、c8‑
和c
10
‑
脂肪酸)的代谢转化。
[0019]
然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3
‑
羟基丁酸是一种更有效的药物
‑
药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗大量的疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢，特别是酮体代谢障碍有关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。
[0020]
下表仅举例说明了活性成分3
‑
羟基丁酸的潜在治疗选择或可能的适应症，但绝不是限制性的。
[0021][0022]
因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3
‑
羟基丁酸或其盐，特别是在人体或动物体的生理代谢中。
[0023]
因此，现有技术不缺乏寻找3
‑
羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不容易获得的。


技术实现要素：

[0024]
因此，本发明的根本问题是提供一种用于生产3
‑
羟基丁酸(即同义也称为β
‑
羟基丁酸或bhb或3
‑
bhb)或其盐的生理上合适的或生理上相容的前体和/或代谢物的有效方法。
[0025]
这种方法特别应该使相应的bhb前体和/或bhb代谢物以有效的方式获得，特别是以大规模且没有大量有毒副产物的情况下。
[0026]
以完全出人意料的方式，申请人现在发现任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯，特别是聚甘油酯，代表了酮体3
‑
羟基丁酸或其盐的有效且生理学有效或生理学相容的前体和/或代谢物，并且在本文已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，该方法允许直接和有效地、特别是经济和工业上可行地获得这些化合物。
[0027]
为了解决上述问题，根据本发明的第一方面，本发明提出了一种根据权利要求1的用于生产任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0028]
此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及可根据各自权利要求(权利要求44至58)的本发明方法获得的反应产物，或者根据各自权利要求(权利要求59至70)的任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸、bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或者根据各权利要求(权利要求71和72)在这方面可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的至少两种，特别是至少三种多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物；此外，本发明这方面的
特别特殊的和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0029]
同样地，根据本发明的第三方面，本发明涉及根据各独立权利要求(权利要求73)的药物组合物，特别是药物或药品；此外，本发明这一方面的特别特殊的和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0030]
此外，根据本发明的第四方面，本发明涉及根据各自独立权利要求(权利要求75)的本发明的反应产物或本发明的任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或者至少两种、特别是至少三种任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的本发明的混合物，用于预防和/或治疗性治疗或者用于预防和/或治疗人体或动物体的疾病。
[0031]
此外，根据本发明的第五方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求76)的本发明的反应产物或本发明的任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的用途，或者至少两种、特别是至少三种任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的本发明的混合物用于预防和/或治疗性治疗或者生产用于预防和/或治疗人类或动物体疾病药物的用途。
[0032]
此外，根据本发明的第六方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求77)的本发明的反应产物或任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的本发明的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或者至少两种、特别是至少三种任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的本发明的混合物用于预防性和/或治疗性治疗，或用于生产用于预防和/或治疗性治疗的药物或用于分解代谢状态如饥饿、饮食或低碳水化合物营养应用的用途。
[0033]
此外，根据本发明的第七方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求78)的食物和/或食品；更进一步，根据本发明特别特殊的和/或有利的食物和/或食品的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0034]
最后，根据本发明的第八方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求80)的本发明的反应产物或本发明的任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或者至少两种、特别是至少三种任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的本发明的混合物在食物和/或食品中的用途；此外，根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是用途相关从属权利要求的主题。
[0035]
不言而喻，为了避免重复，下文仅针对本发明的一个方面列出的以下特征、实施方式、优点等自然也相应地适用于本发明的其他方面，而不需要单独提及。
[0036]
此外，不言而喻，本发明的各个方面和实施方式也被视为以与本发明的其他方面和实施方式以任意组合公开，特别是因为其源自所有专利权利要求的反向引用，特征和实施方式的任意组合，也被认为是关于所有所得的组合可能性的广泛公开。
[0037]
关于下文提供的所有基于重量的相对或百分比的数据，特别是相对数量或重量数据，还应注意：本发明的范围内，这些将由本领域技术人员选择，使得它们总是加起来分别为100％或100wt％，包括所有组分或成分，特别是如下文所定义的；然而，这对于本领域技术人员来说是不言而喻的。
[0038]
此外，如有必要，本领域技术人员可以在不背离本发明范围的情况下偏离以下范
围说明。
[0039]
此外，适用的是以下规定的所有值或参数等适用于原则上可以用标准化或明确规定的确定方法或其他本领域技术人员熟悉的确定或测量方法确定或识别。
[0040]
基于此，下面将更详细地描述本发明：
[0041]
因此，根据本发明的第一方面，本发明的主题涉及一种用于生产任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸、bhb和/或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法，
[0042]
其中，至少一种通式(i)化合物
[0043]
ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
o
‑
c(o)
‑
ch2‑
ch(or1)
‑
ch3(i)
[0044]
其中，在通式(i)中，基团r1表示选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，
[0045]
与至少一种包含至少两个羟基(oh基)的至少一种多元醇(ii)、特别是聚甘油的反应，任选地随后进行酰基水解，
[0046]
从而，作为反应产物(iii)，获得任选酰化的3
‑
羟基丁酸的一种或多种多元醇酯、特别是聚甘油酯。
[0047]
如上文所述，申请人非常惊讶地发现，由此产生的任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸、bhb或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯是有效的，因为3
‑
羟基丁酸或其盐的生理相容的前体和/或代谢物，也可以大量用于制药或临床应用，因为它们在生理上是相容的。
[0048]
上述任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，可通过根据本发明的生产方法第一次有效地获得，其代表游离3
‑
羟基丁酸或其盐的生理学和药理学相关的替代品。
[0049]
通过常规有机合成方法生产任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，是复杂且昂贵的，因为3
‑
羟基丁酸具有增加的聚合和进行其它不希望的副反应(例如脱水、分解等)的倾向。在本发明的范围内，有可能首次提供一种有效的生产方法，利用该方法，可以生产任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，而不产生不期望的副反应，特别是在单个步骤中。
[0050]
因此，本发明的方法第一次能够从已知的、可商购的且尤其是生理上无害的组分或离析物(起始化合物)提供无毒的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯。所得到的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，可在生理上被分解，特别是在胃和/或肠中，并且释放或产生目标分子“3
‑
羟基丁酸”或其盐作为活性成分或活性组分。
[0051]
此外，上述任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯还包含可接受的味道，以确保即使在较长时间内以较大量口服给药时也具有相容性(例如每天给药50克或更多)。
[0052]
类似地，根据本发明的生产方法使得能够提供不含有毒杂质的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯。
[0053]
此外，在合适的起始材料下，该方法也可以对映选择性地进行。例如，根据本发明，生产方法允许生物相关形式(即(r)
‑
对映体)被富集，以便在口服给药时不会对患者的肾脏系统造成负担(即通过肾脏消除)。然而，原则上，富集(s)
‑
对映异构体也是可能的，并且在某些条件下富集(s)
‑
对映异构体可能是有用的。
[0054]
此外，根据本发明的生产方法，包括可选的进一步处理或纯化步骤，可以经济地操
作并且也可以大规模地实施。
[0055]
特别地，本发明的生产方法使用市售的起始化合物，并且即使在大规模实施的情况下也允许相对简单的方法控制。
[0056]
与传统的现有技术生产方法相比，根据本发明的生产方法不使用复杂的起始材料并且仅使用单个步骤。然而，根据本发明获得优异产率，其中副产物的形成被最小化或避免。
[0057]
另外，本发明方法简单经济。特别地，根据本发明的方法通常在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)；因此，所获得的反应产物不受溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。此外，不会形成有毒副产物。
[0058]
根据本发明的生产方法通常获得任选酰化的3
‑
羟基丁酸的不同多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，即获得任选酰化的3
‑
羟基丁酸的至少两种，特别是至少三种不同的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物。所得到的粗反应产物或粗混合物可通过已知的方法(特别是通过去除任何剩余的起始化合物和/或存在的任何副产物)进行纯化，并且如果需要，还可通过已知的方法进行分离，特别是通过蒸馏和/或色谱法(例如分馏成单个多元醇酯，即任选酰化的3
‑
羟基丁酸的单、二、三等多元醇酯，或分馏成单个多元醇酯的富集部分和耗尽部分等)进行分离。
[0059]
根据本发明的具体实施方式，通式(i)化合物可以外消旋形式或(r)
‑
对映体形式使用。(r)
‑
构型是指通式(i)化合物的两个手性碳原子，即通式(i)化合物中下面标有“*”的碳原子，每个手性中心对应于3
‑
羟基丁酸的3位c原子：
[0060]
ch3‑
c*h(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
o
‑
c(o)
‑
ch2‑
c*h(or1)
‑
ch3(i)。
[0061]
根据本发明，在通式(i)中，优选地，基团r1代表基团
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)。
[0062]
换言之，根据本发明，优选使用式ch3‑
ch(oac)
‑
ch2‑
c(o)
‑
o
‑
c(o)
‑
ch2‑
ch(oac)
‑
ch3的化合物作为通式(i)的化合物，其中ac表示乙酰基。
[0063]
这能够实现特别有效的过程控制和高产量，同时最小化或抑制副产物的形成。此外，通式(i)的起始化合物可容易地从传统的市售反应物制备，并且在经济上也比游离酸(即3
‑
羟基丁酸)更有效地转化。
[0064]
特别地，在本发明方法中，反应在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。即，该反应因此作为质量反应或物质反应或所谓的本体反应进行。这样做的优点是，所获得的反应产物不受溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0065]
根据本发明的具体实施方式，该反应可自催化地或在催化剂(特别是矿物酸)存在下优先自催化地进行。在该具体实施方式中，优选反应以自催化方式进行(即在没有额外催化剂的情况下)。
[0066]
在本发明方法的范围内，反应过程中的温度可以在很宽的范围内变化。特别地，反应可以在20℃至150℃范围内的温度下进行，特别是在50℃至140℃范围内，优选在60℃至130℃范围内，更优选在70℃至125℃的范围内，甚至更优选在75℃至110℃的范围内。然而，根据应用或个别情况，可能有必要在不脱离本发明范围的情况下偏离上述数值。
[0067]
在本发明方法的范围内，反应期间的压力也可以在较宽范围内变化。特别地，反应可以在0.0001巴到10巴的压力范围下进行，特别是在0.001巴到5巴的范围内，优选在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选在约1巴。然而，根据应用或个别情况，可能有必要在不脱离本发明的范围的情况下偏离上述值。
[0068]
就起始材料或起始化合物的数量而言，这也可以在较宽范围内变化。
[0069]
考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于副产物的最小化，如果基于多元醇(ii)，特别是聚甘油的羟基的通式(i)化合物以等摩尔量至200mol％摩尔过量范围内的摩尔量使用，特别是在等摩尔量至150mol％摩尔过量的范围内，优选在等摩尔量至100mol％摩尔过量的范围内。
[0070]
类似地，考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于最小化副产物，如果通式(i)化合物和多元醇(ii)、特别是聚甘油，以通式(i)化合物/多元醇(ii)的摩尔比从1:1到10:1的范围内，特别是在2:1到8:1的范围内，优先在3:1到6:1的范围内使用是有利的。
[0071]
就可在根据本发明的方法中使用的多元醇(ii)而言，特别优选多元醇(ii)包含至少三个羟基(oh基团)。
[0072]
根据本发明方法的特殊实施方式，可以特别提供对应于通式(iia)的多元醇(ii)
[0073]
(ho)
m
‑
(x)
‑
(oh)
n
ꢀꢀꢀ
(iia)
[0074]
其中，在通式(iia)中，
[0075]
·
x代表有机基团，特别是优选包含4到20个碳原子且任选地包含1到9个氧原子的饱和有机基团，优选地选自烷基基团或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基乙二醇基团，更优选选自c4‑
c
20
烷基基团或c4‑
c
20
‑
(聚)烷基醚基团，特别是c4‑
c
20
(聚)亚烷基乙二醇基团；以及
[0076]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数。
[0077]
特别地，根据本发明，在本文中优选的是，多元醇(ii)的羟基位于基团x的任何位置，优选其中至少一个羟基是在末端(即，是初级羟基)。这特别意味着羟基可以位于或提供在有机基团x的任何位置(然而，优选地，条件是至少一个羟基是末端和/或伯羟基)。
[0078]
特别地，可在本发明方法的范围内使用的多元醇(ii)可选自聚醚多元醇和烷烃多元醇及其组合，特别是c4‑
c
20
‑
聚醚多元醇和c4‑
c
20
‑
烷烃多元醇，优选c4‑
c
20
‑
聚醚多元醇和c4‑
c
20
‑
烷烃二醇，更优选聚醚多元醇，甚至更优选c4‑
c
20
‑
聚醚多元醇。
[0079]
根据本发明方法的具体实施方式，多元醇(ii)可选自聚醚多元醇，特别是c4‑
c
20
‑
聚醚多元醇，优选通式(iib)的聚甘油
[0080]
ho
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
[o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2]
p
‑
oh
ꢀꢀꢀ
(iib)
[0081]
其中，在通式(iib)中，变量p表示从1到4的整数，特别是1或2，优选1。
[0082]
根据本发明方法的另一特殊实施方式，多元醇(ii)可以是式(iic)的双甘油
[0083]
ho
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
oh
ꢀꢀꢀ
(iic)
[0084]
根据本发明方法的又一特殊实施方式，多元醇(ii)可选自烷二醇，特别是c4‑
c
20
烷二醇，优选线性或支链烷二醇，优选线性或支链c4‑
c
20
烷二醇，更优选线性c4‑
c
20
烷二醇，甚至更优选具有至少一个末端和/或伯羟基的线性c4‑
c
20
烷二醇，但更优选戊二醇，特别是1,2
‑
戊二醇。
[0085]
根据本发明的优选实施方式，根据本发明的这一方面，本发明涉及一种用于生产
任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸、bhb和/或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法，特别是如上文所定义的方法，
[0086]
其中，至少一种通式(i)化合物
[0087]
ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
o
‑
c(o)
‑
ch2‑
ch(or1)
‑
ch3ꢀꢀꢀ
(i)
[0088]
其中，在通式(i)中，基团r1代表选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，
[0089]
与至少一种多元醇(ii)，特别是聚甘油反应，所述多元醇(ii)包含至少两个羟基(oh基团)，其中所述多元醇(ii)选自聚醚多元醇，特别是c4‑
c
20
‑
聚醚多元醇，优选通式(iib)的聚甘油
[0090]
ho
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
[o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2]
p
‑
oh
ꢀꢀꢀ
(iib)
[0091]
其中，在通式(iib)中，变量p表示1到4的整数，特别是1或2，优选1，
[0092]
任选地随后进行酰基水解，
[0093]
从而，作为反应产物(iii)，获得一种或多种任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯。
[0094]
根据本发明的另一优选实施方式，根据本发明的这一方面，本发明涉及生产任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸、bhb和/或3
‑
bhb)的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法，特别是如上文所定义的方法，
[0095]
其中，至少一种通式(i)化合物
[0096]
ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
o
‑
c(o)
‑
ch2‑
ch(or1)
‑
ch3ꢀꢀꢀ
(i)
[0097]
其中，在通式(i)中，基团r1代表基团
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，
[0098]
与至少一种包含至少两个羟基(oh基团)的多元醇(ii)，特别是聚甘油反应，其中所述多元醇(ii)选自通式(iib)的聚甘油
[0099]
ho
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
[o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2]
p
‑
oh
ꢀꢀꢀ
(iib)
[0100]
其中，在通式(iib)中，变量p表示整数1或2，优选1，
[0101]
任选地随后进行乙酰基水解，
[0102]
从而，作为反应产物(iii)，获得一种或多种任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯。
[0103]
在根据本发明的方法中，在反应期间，根据通式(iv)的化合物
[0104]
r1‑
oh(iv)
[0105]
同时形成，其中，在通式(iv)中，基团r1具有如上文所定义的含义。
[0106]
在本文中特别优选的是，在进行反应之后，特别是通过蒸馏除去的方式，从反应中取出根据通式(iv)的化合物。
[0107]
在根据本发明的生产方法中，反应产物(iii)，特别是反应产物(iii)的组分，特别是任选酰化的3
‑
羟基丁酸的各种多元醇酯，特别是聚甘油酯的存在及其在混合物中的比例，可以通过反应条件，特别是通过选择反应温度(转化温度)和/或通过选择反应压力(转化压力)和/或通过提供催化剂，并根据类型和/或量选择此类催化剂和/或通过选择起始化合物(离析物)的量来控制和/或调节。
[0108]
反应后，可对所得反应产物进行进一步纯化或处理步骤。
[0109]
在这种情况下，所获得的反应产物可以在进行反应之后分馏，特别是通过蒸馏分
馏。
[0110]
此外，未反应的起始化合物(i)和/或(ii)可从反应产物中分离并随后回收利用。
[0111]
如上文结合本发明方法已经解释的，在本发明方法的范围内根据具体实施方式，通式(i)的至少一种化合物与至少一种多元醇(ii)，特别是聚甘油的反应，如上文所述，可任选地随后进行酰基水解。如果反应产物(iii)不含酰基，那么本发明方法的实施方式是优选的。为此，根据本发明，对反应后获得的反应产物中存在的酰基(位于反应后获得的反应产物的3
‑
羟基丁酸部分的3
‑
位置)进行选择性或部分水解。因此，反应产物(iii)定义如下(即，可以获得随后的通式(iiia)、(iiib)和(iiic))，其中r1表示氢原子(即在水解过程中用氢原子替换酰基)。
[0112]
特别地，优选的是，根据本发明方法的实施方式，酰基的水解，特别是乙酰基的水解，在催化剂(优选酶)的存在下进行。这确保了酰基的选择性或部分水解，特别是在温和和经济的条件下，优先避免副产物的形成。
[0113]
特别地，用于酰基，特别是乙酰基水解的酶可选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义地为连接酶)为特别是来自连接酶类的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特别是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别是指能够将酯水解分解成醇和酸(皂化)的酶；因此特别是水解酶，其中脂肪分解酯酶也被称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶特别是能够从诸如甘油酯(脂解作用)的脂质中分裂游离脂肪酸的酶。
[0114]
特别地，用于酰基，特别是乙酰基水解的酶可来自南极假丝酵母(candida antarctica)、米赫毛霉(mucor miehei)(米赫根毛霉)(rhizomucor miehei)、疏绵状嗜热丝孢菌(thermomyces lanuginosus)、皱落假丝酵母(candida rugosa)、米曲霉(aspergillus oryzae)、洋葱假单胞菌(pseudomonas cepacia)、荧光假单胞菌(pseudomonas fluorescen)、戴尔根霉(rhizopus delemar)和假单胞菌(pseudomonas sp.)，及其组合，优选来自南极假丝酵母、米赫毛霉(米赫根毛霉)和疏绵状嗜热丝孢菌。
[0115]
特别地，用于酰基，特别是乙酰基水解的酶可以固定化形式使用，特别是固定在载体上，优先固定在聚合物载体上，优选固定在聚合物有机载体上，更优选具有疏水性，更优选在基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上。
[0116]
特别地，用于酰基，特别是乙酰基水解的酶的用量可基于待水解化合物的总量，在0.001wt％到20wt％的范围内，特别是在0.01wt％到15wt％的范围内，优选在0.1wt％到15wt％的范围内，优选在0.5wt％到10wt％的范围内。
[0117]
在该具体实施方式中，优选用于水解酰基、特别是乙酰基的酶在水解后再循环。
[0118]
任选地进行的酰基、特别是乙酰基的水解，可以特别在10℃至80℃的温度范围内，特别是20℃至80℃的范围内，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内进行。
[0119]
酰基，特别是乙酰基的任选进行的水解可特别在0.0001巴到10巴的压力范围内，特别是在0.001巴到5巴的范围内，优选在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，更优选在约1巴下进行。
[0120]
通常，酰基，特别是乙酰基的水解在水存在下进行。
[0121]
根据本发明方法的该具体实施方式，根据该实施方式，先前描述的通式(i)的至少
一种化合物与至少一种多元醇(ii)、特别是聚甘油的反应之后，进行酰基的水解，上述定义的市售酶可用作先前所述的酶(例如聚合物载体上的calb脂肪酶，来源于南极假丝酵母；例如来自sigma aldrich或merck的435，或来自merck的435)。
[0122]
根据本发明的生产方法的具体实施方式，特别可以这样进行，使在反应进行后仍然存在于反应产物中的羟基至少部分地、优选完全地被官能化，特别是酯化。特别地，反应之后可以对仍然存在的羟基进行部分地、特别是完全地官能化，特别是酯化。
[0123]
在本发明方法的这个具体实施方式中，特别是羟基的官能化，特别是酯化，可以通过与羧酸酐，特别是c2‑
c
30
‑
羧酸酐，优选c2‑
c
10
‑
羧酸酐，优选c7‑
羧酸酐的反应来实现。c2‑
c
30
‑
羧酸酐，优选c2‑
c
10
‑
羧酸酐，优选c7‑
羧酸酐，可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和c2‑
c
30
‑
羧酸酐，优选c2‑
c
10
‑
羧酸酐，优选c7‑
羧酸酐。
[0124]
在本发明方法的另一具体实施方式中，特别是羟基的官能化，特别是酯化，可通过与羧酸酐，特别是与如上文所定义的通式(i)化合物的反应来进行。
[0125]
根据本发明的特别优选方法，其包括在反应(包括酰基的水解)之后仍然存在的羟基的官能化，特别是酯化，通过以下以双甘油为起始多元醇的反应或合成方案来说明(其中，取决于在反应过程中的反应步骤中，获得单个酯或其两种或两种以上的混合物，其中，在以下反应或合成方案中，如果使用c2‑
c
30
‑
羧酸酐进行官能化，基团y表示式ch3‑
(ch2)
x＝0
‑
28
‑
c(o)
‑–
的基团，或者如果使用对应于如上文所定义的通式(i)化合物的羧基酸酐进行官能化，基团y表示式ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
的基团，其中基团r1具有如上文所定义的含义)：
[0126][0127]
就本发明方法中使用的如上文所定义的通式(i)化合物而言，其是可获得的和/或通过与式(v)的羧酸酐反应获得
[0128]
r1‑
o
‑
r1ꢀꢀꢀ
(v)
[0129]
其中，基团r1具有如上文所定义的含义，特别是醋酸酐或丙酸酐，优选醋酸酐和3
‑
羟基丁酸。
[0130]
特别地，式(v)的羧酸酐与3
‑
羟基丁酸的反应可根据反应方程式进行
[0131][0132]
其中，基团r1具有如上文所定义的含义。
[0133]
根据具体实施方式，醋酸酐与3
‑
羟基丁酸可根据反应方程式发生反应
[0134][0135]
其中，基团ac代表乙酰基。
[0136]
如上文所定义，式(v)的羧酸酐与3
‑
羟基丁酸的反应温度可在较宽范围内变化。特别地，如上所定义的式(v)的羧酸酐与3
‑
羟基丁酸的反应可在60到150℃的温度范围内、特别是在70到120℃的范围内、优选在80到100℃的范围内进行。
[0137]
如上文所定义，式(v)的羧酸酐与3
‑
羟基丁酸的反应压力可在宽范围内相等地变化。特别地，如上所定义的式(v)的羧酸酐与3
‑
羟基丁酸的反应可以在从0.0001巴到10巴的压力范围内，特别是在0.001巴到5巴的范围内，优选在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选在约1巴进行。
[0138]
根据本发明方法的具体实施方式，本发明涉及一种用于生产任选酰化的3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸、bhb和/或3
‑
bhb)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法，特别是如上文所定义的方法，其中
[0139]
(a)在第一工艺步骤(a)中，先前定义的式(v)的羧酸酐
[0140]
r1‑
o
‑
r1ꢀꢀꢀ
(v)
[0141]
其中，基团r1具有如上文所定义的含义，特别是乙酸酐或丙酸酐、优选为乙酸酐，与3
‑
羟基丁酸反应，以得到如上文所定义的通式(i)化合物；并随后
[0142]
(b)在第二工艺步骤(b)中，如上所定义的由此获得的通式(i)的化合物，与至少一种多元醇(ii)，特别是聚甘油反应，所述多元醇(ii)包含至少两个羟基(oh基团)，如上文所定义；
[0143]
(c)任选地通过第三工艺步骤(c)，接着进行酰基水解，
[0144]
从而，作为反应产物(iii)，获得一种或多种任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯。
[0145]
在本发明方法的范围内，可以作为反应产物(iii)获得一种或多种通式(iiia)的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯
[0146]
(r2o)
m
‑
(x)
‑
(or2)
n
ꢀꢀꢀ
(iiia)
[0147]
其中，在通式(iiia)中，
[0148]
·
x代表有机基团，特别是优选包含4到20个碳原子且任选地包含1到9个氧原子的饱和有机基团，优选地选自烷基基团或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基乙二醇基团，更优选地选自c4‑
c
20
‑
烷基基团或c4‑
c
20
‑
(聚)烷基醚基团，特别是c4‑
c
20
(聚)亚烷基乙二醇基团，
[0149]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数，
[0150]
·
r2彼此独立地表示：氢、基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少有一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，表示基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0151]
特别地，基团r2o
‑
可以位于基团x的任何位置(优选地，其中至少一个基团r2o
‑
是末
端)。
[0152]
特别地，根据具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0153]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，r1为如上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，不代表氢和/或条件是至少有一个基团r2，特别是至少两个基团r2，表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上所定义的。
[0154]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，r1为如上文所定义的。
[0155]
特别地，在根据本发明的生产方法中，作为反应产物(iii)，可以获得一种或多种通式(iiib)的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，
[0156]
r2o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
[o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2]
p
‑
or2ꢀꢀꢀ
(iiib)，
[0157]
其中，在通式(iiib)中，
[0158]
·
变量p表示1到4之间的整数，特别是1或2，优选1，
[0159]
·
r2彼此独立地表示：氢、基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0160]
特别地，根据具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少有一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0161]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0162]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，r1为如上文所定义的。
[0163]
根据本发明方法的具体实施方式，作为反应产物(iii)，可以获得一种或多种通式(iiic)的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯r2o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
or2ꢀꢀꢀ
(iiic)
[0164]
其中，在通式(iiic)中，r2彼此独立地表示：氢、基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0165]
特别地，根据具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少有一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或
条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0166]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0167]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0168]
根据本发明方法的又一具体实施方式，作为反应产物(iii)，可获得至少两种不同的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，特别是如上文所定义的。
[0169]
根据本发明方法的又一具体实施方式，作为反应产物(iii)，可获得至少三种不同的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，特别是如上文所定义的。
[0170]
如上所述，根据本发明的方法通常在不存在溶剂和/或没有任何溶剂(即作为质量反应或物质反应或所谓的本体反应)的情况下实施。这具有以下优点，即所获得的反应产物不受溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0171]
根据本发明的特别优选方法通过以下反应或合成方案来说明(其中，根据反应程序，获得单个酯或其两种或两种以上的混合物)：
[0172][0173]
如上文所解释，接着上述反应或合成方案可任选地进行任何剩余或仍然游离的oh基团的官能化，如上文所描述的。
[0174]
根据本发明的第二方面，进一步的主题分别是可根据本发明方法获得的反应产物，或者如上文所定义的本发明的反应产物(即一种或多种任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或其混合物)。
[0175]
特别地，可根据本发明方法可获得的反应产物(iii)或本发明反应产物(iii)(即(化学)产物或产物混合物)可包含一种或多种通式(iiia)的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯
[0176]
(r2o)
m
‑
(x)
‑
(or2)
n
ꢀꢀꢀ
(iiia)，
[0177]
其中，在通式(iiia)中，
[0178]
·
x代表有机基团，特别是优选包含4到20个碳原子且任选地包含1到9个氧原子的饱和有机基团，优选地选自烷基基团或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基乙二醇基团，更优选地选自c4‑
c
20
‑
烷基基团或c4‑
c
20
‑
(聚)烷基醚基团，特别是c4‑
c
20
‑
(聚)亚烷基乙二醇基团，
[0179]
·
变量m和n彼此独立地表示1到10之间的整数，
[0180]
·
r2相互独立地表示：氢，基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0181]
特别地，基团r2o
‑
可以位于基团x的任何位置(优选地，其中至少一个基团r2o
‑
是末端)。
[0182]
特别地，在本文中，根据具体实施方式，式(iiia)中r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0183]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0184]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0185]
特别地，反应产物(iii)可包含一种或多种通式(iiib)的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，
[0186]
r2o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
[o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2]
p
‑
or2ꢀꢀꢀ
(iiib)，
[0187]
其中，在通式(iiib)中，
[0188]
·
变量p表示1到4之间的整数，特别是1或2，优选1，
[0189]
·
r2彼此独立地表示：氢、基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0190]
特别地，根据本文中的具体实施方式，通式(iiib)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0191]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0192]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如如上文所定义的。
[0193]
根据本发明的具体实施方式，反应产物(iii)可包含一种或多种通式(iiic)的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，
[0194]
r2o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
or2ꢀꢀꢀ
(iiic)，
[0195]
其中，在通式(iiic)中，r2彼此独立地表示：氢、基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团
ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0196]
特别地，根据本文中的具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，前提条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0197]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0198]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0199]
根据另一具体实施方式，反应产物(iii)特别可包含至少两种不同的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，特别是如上文所定义的(即，作为反应产物(iii)，获得至少两种不同的任选酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，特别是如上文所定义的)。
[0200]
根据另一具体实施方式，反应产物(iii)特别可包含至少三种不同的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，特别是如上文所定义的(即，作为反应产物(iii)，获得至少三种不同的任选酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，特别是如上文所定义的)。
[0201]
本发明的主题还涉及任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，特别是如上文所定义的多元醇酯，
[0202]
其中所述多元醇酯对应于通式(iiia)
[0203]
(r2o)
m
‑
(x)
‑
(or2)
n
ꢀꢀꢀ
(iiia)
[0204]
其中，在通式(iiia)中，
[0205]
·
x代表有机基团，特别是优选包含4到20个碳原子且任选地包含1到9个氧原子的饱和的有机基团，优选选自烷基基团或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基乙二醇基团，更优选地选自c4‑
c
20
‑
烷基基团或c4‑
c
20
‑
(聚)烷基醚基团，特别是c4‑
c
20
‑
(聚)亚烷基乙二醇基团，
[0206]
·
变量m和n彼此独立地表示1到10之间的整数，
[0207]
·
r2相互独立地表示：氢，基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，表示基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0208]
特别地，基团r2o
‑
可以位于基团x的任何位置(优选地，其中至少一个基团r2o
‑
是末端)。
[0209]
特别地，根据具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少一个基团r2、特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2、特别是至少两个基团r2代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0210]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2、特别是至少两个基团r2，不表示氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2，表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
其中r1为如上文所定义的。
[0211]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiia)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0212]
本发明的另一个目的也涉及多元醇酯，特别是任选酰化的3
‑
羟基丁酸的聚甘油酯、特别是如上文所定义的多元醇酯，
[0213]
其中所述多元醇酯对应于通式(iiib)
[0214]
r2o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
[o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2]p
‑
or2ꢀꢀꢀ
(iiib)
[0215]
其中，在通式(iiib)中，
[0216]
·
变量p表示1到4之间的整数，特别是1或2，优选1，
[0217]
·
r2彼此独立地表示：氢、基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0218]
特别地，根据具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0219]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0220]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiib)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0221]
同样，本发明的另一个目的也涉及任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，优选如上文所定义的多元醇酯，
[0222]
其中所述多元醇酯对应于通式(iiic)
[0223]
r2o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
o
‑
ch2‑
ch(or2)
‑
ch2‑
or2ꢀꢀꢀ
(iiic)
[0224]
其中，在通式(iiic)中，r2彼此独立地表示：氢、基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1＝选自
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)或
‑
c(o)
‑
c2h5(丙酰基)的酰基，优选
‑
c(o)
‑
ch3(乙酰基)，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1如上文所定义。
[0225]
特别地，根据具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2代表基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
。
[0226]
此外，根据另一具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示氢或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为上文所定义的，然而，条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不为氢，和/或条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2表示基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1如上文所定义的。
[0227]
此外，根据又一具体实施方式，在通式(iiic)中，r2彼此独立地可表示：基团ch3‑
ch(oh)
‑
ch2‑
c(o)
‑
或基团ch3‑
ch(or1)
‑
ch2‑
c(o)
‑
，其中r1为如上文所定义的。
[0228]
根据本发明的这一方面，根据具体实施方式，本发明的另一个目的涉及包含至少两种不同的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，如上文所定义。
[0229]
同样，根据本发明的这一方面，根据另一具体实施方式，本发明的另一个目的涉及包含至少三种不同的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，如上文所定义。
[0230]
与现有技术相比，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或者本发明如上文所定义的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物，或者本发明如上文所定义的混合物分别具有许多优点和特点：
[0231]
如申请人意外地发现，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或如上文所定义的本发明任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明混合物，适合作为3
‑
羟基丁酸或其盐的前体或代谢物，因为一方面，它是在生理上、特别是在胃肠道中转化为3
‑
羟基丁酸或其盐，另一方面，它同时具有良好的生理相容性或耐受性，特别是在无毒性和可接受的感官特性方面。
[0232]
此外，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯或如上文所定义的本发明任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明混合物，在合成基础上大规模，甚至以商业规模容易得到或获得，并且具有所需的药学或药理学质量。
[0233]
另外，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯或如上文所定义的本发明任选酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明混合物，如果需要的话，可以以对映体纯或对映体富集的形式提供。
[0234]
分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯或如上文所定义的本发明任选酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明混合物，因此在人体或动物
体的酮体疗法中代表了一种有效的药理学药物靶点。
[0235]
在下文中，更详细地解释本发明的其余方面。
[0236]
根据本发明的第三方面，本发明的另一个主题涉及药物组合物，特别是药物或药品，其包括分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯或如上文所定义的本发明任选酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或根据本发明如上文所定义的混合物。
[0237]
特别地，根据本发明的这一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的用途的药物组合物。这可能特别涉及与能量代谢，特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病例如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl
‑
faod和线粒体病例如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症例如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿性疾病例如类风湿性关节炎和关节炎尿毒症，胃肠道疾病例如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体贮积病例如神经鞘脂病，特别是尼曼
‑
皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
[0238]
同样，根据本发明第四方面，本发明的另一主题涉及分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或如上文所定义的本发明任选地酰化3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明混合物，用于预防和/或治疗性治疗，或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病的用途，特别是与能量代谢，特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病例如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl
‑
faod和线粒体病例如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症例如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿性疾病例如类风湿性关节炎和关节炎尿毒症，胃肠道疾病例如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体贮积病例如神经鞘脂病，特别是尼曼
‑
皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
[0239]
同样，根据本发明的第五方面，本发明的另一主题涉及分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或如上文所定义的本发明任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明混合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物的用途，特别是与能量代谢，特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl
‑
faod和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症例如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，
风湿性疾病例如类风湿性关节炎和关节炎尿毒症，胃肠道疾病例如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体贮积病例如神经鞘脂病，特别是尼曼
‑
皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
[0240]
同样地，根据本发明的第六方面，本发明的另一主题涉及分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或如上文所定义的本发明任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明混合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗分解代谢状态例如饥饿、节食或低碳水化合物营养的药物或用于分解代谢状态例如饥饿、节食或低碳水化合物营养的应用的用途。
[0241]
同样地，根据本发明的第七方面，本发明的另一主题是食物和/或食品，其包括分别根据本发明生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯或如上文所定义的本发明任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或分别根据本发明生产方法可获得的混合物或本发明如上文所定义的混合物。
[0242]
根据具体实施方式，食物和/或食品基本上可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0243]
最后，根据本发明的第八方面，本发明的另一个主题涉及分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或分别根据本发明生产方法可获得的任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或如上文所定义的本发明任选酰化的3
‑
羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，和/或如上文所定义的可根据本发明生产方法获得的混合物，在食物和/或食品中的用途。
[0244]
根据本发明的这一方面，食物和/或食品特别可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0245]
本领域技术人员在阅读说明书时，可以容易地识别或实现本发明的其他实施方式、修改和变型，其并不脱离本发明的范围。
[0246]
通过以下实施例说明本发明，这些实施例并不旨在以任何方式限制本发明，而仅解释本发明的示例性和非限制性的实现和配置。
实施例：
[0247]
使用的缩写
[0248]
bhb＝3
‑
bhb＝3
‑
羟基丁酸
[0249]
pg(2)＝双甘油：ho
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
oh
[0250]
pg(3)＝聚甘油：ho
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2‑
[o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
ch2]2‑
oh
[0251]
生产实施例
[0252]
通过以下实施例说明本发明的生产方法。相关的通用反应方案在一般描述部分示出并解释。
[0253]
实施例1
[0254]
以双甘油和乙酰化的3
‑
羟基丁酸酐(＝3
‑
乙酰氧基丁酸酐)生产3
‑
乙酰氧基
‑
bhb
‑
双甘油混合物，随后进行乙酰基的水解
[0255]
在带有分凝器(部分冷凝器)和蒸馏桥的1000ml多颈烧瓶中，向95g乙酸中添加25g(r)/(s)
‑3‑
羟基丁酸。在80℃、氮气气氛下，在1小时内向反应混合物中添加90g乙酸酐。反应混合物在80℃再搅拌4到5个小时。形成3
‑
乙酰氧基丁酸酐(＝乙酰化的3
‑
羟基丁酸酐)。
[0256]
然后，在80℃下向反应混合物中添加3.5g双甘油，搅拌8至10小时。反应产物是3
‑
乙酰氧基丁酸的双甘油酯的混合物(即，也就是，乙酰化的3
‑
羟基丁酸的双甘油酯的混合物)。
[0257]
所形成的副产物(第一阶段的乙酸和第二阶段的3
‑
乙酰氧基丁酸)在真空(<50毫巴)下，在100至120℃下蒸馏。用gc、gpc和gc
‑
ms进行表征。
[0258]
部分反应产物(即3
‑
乙酰氧基丁酸的双甘油酯混合物)随后经历乙酰基的水解(在酶存在下部分或选择性水解)。为此，反应产物在水介质中在固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，第一方案：sigma
‑
aldrich或merck的435，和第二方案：strem chemicals,inc.的435)存在下，在50℃反应8小时。分离酶和随后通过蒸馏纯化后，得到3
‑
羟基丁酸的双甘油酯的混合物，作为水解产物。用gc、gpc和gc
‑
ms进行表征。
[0259]
所获得的3
‑
羟基丁酸的双甘油酯混合物的一部分被色谱分离成单独的双甘油酯(即单双甘油酯、二双甘油酯、三双甘油酯等)，并且单独的双甘油酯均作为纯物质获得。
[0260]
实施例2
[0261]
从双甘油和乙酰化的3
‑
羟基丁酸酐(＝3
‑
乙酰氧基丁酸酐)进一步生产3
‑
乙酰
‑
bhb
‑
双甘油混合物，随后进行乙酰基的水解
[0262]
重复实施例1，然而，在(r)/(s)
‑
3羟基丁酸酐反应后，形成的副产品(乙酸)在真空(<50毫巴)下在100至120℃通过蒸馏去除，得到3
‑
乙酰氧基丁酸酐。用gc、gpc和gc
‑
ms进行表征。
[0263]
随后，纯3
‑
乙酰氧基丁酸酐与双甘油反应，纯化并分析(如实施例1所述)，以产生3
‑
乙酰氧基丁酸的双甘油酯的纯混合物。
[0264]
反应产物的一部分(即3
‑
乙酰氧基丁酸的双甘油酯的混合物)随后如实施例1所述地水解，以得到3
‑
羟基丁酸的双甘油酯的混合物。用gc、gpc和gc
‑
ms进行表征。
[0265]
所获得的3
‑
羟基丁酸的双甘油酯混合物的一部分被色谱分离成单独的双甘油酯(即单双甘酯、二双甘油酯、三双甘油酯等)，并且单独的双甘油酯均作为纯物质获得。
[0266]
实施例3
[0267]
从双甘油和乙酰化的3
‑
羟基丁酸酐(＝3
‑
乙酰氧基丁酸酐)进一步生产3
‑
乙酰
‑
bhb
‑
双甘油混合物，随后进行乙酰基的水解
[0268]
在带有分凝器(部分冷凝器)和蒸馏桥的5000ml多颈烧瓶中，向950g乙酸中添加250g(r)/(s)
‑3‑
羟基丁酸。在80℃、氮气气氛下，在1小时内向反应混合物中添加900g乙酸酐。反应混合物在80℃下再搅拌4到5个小时。形成3
‑
乙酰氧基丁酸酐(＝乙酰化的3
‑
羟基丁酸酐)。所形成的副产物(乙酸)在真空(<50毫巴)下在100至120℃通过蒸馏去除，得到纯3
‑
乙酰氧基丁酸酐。用gc、gpc和gc
‑
ms进行表征。
[0269]
然后，在80℃将35g双甘油添加到纯化的3
‑
乙酰氧基丁酸酐中，搅拌8到10个小时。反应产物是3
‑
乙酰氧基丁酸的双甘油酯的混合物(即，换句话说，乙酰化的3
‑
羟基丁酸的双甘油酯的混合物)。
[0270]
形成的副产物(3
‑
乙酰氧基丁酸)在真空(<50毫巴)下、在100至120℃蒸馏。用gc、gpc和gc
‑
ms进行表征。
[0271]
部分反应产物(即3
‑
乙酰基丁酸的双甘油酯的混合物)随后进行乙酰基的水解(酶存在下部分或选择性水解)。为此，反应产物在水介质中在固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，第一方案：sigma
‑
aldrich或merck的435，和第二方案：strem chemicals,inc.的435)存在下，在50℃反应8小时。分离酶和随后通过蒸馏纯化后，得到3
‑
羟基丁酸的双甘油酯的混合物，作为水解产物。用gc、gpc和gc
‑
ms进行表征。
[0272]
所获得的3
‑
羟基丁酸的双甘油酯混合物的一部分被色谱分离成单独的双甘油酯(即单双甘油酯、二双甘油酯、三双甘油酯等)，并且各单独的双甘油酯均作为纯物质获得。
[0273]3‑
bhb
‑
双甘油酯混合物的进一步生产
[0274]
然而，每次使用不同的多元醇(即分别使用聚甘油pg(3)和1,2
‑
戊二醇)重复上述三个实验。
[0275]
上述多元醇1,2
‑
戊二醇和聚甘油pg(3)被有效地自催化转化为所需产物。得到了与在先实验相当的结果。纯化、分离或分馏和水解以相同的方式进行。
[0276]
以硫酸(h2so4)为催化剂，在75至110℃之间的温度下重复1,2
‑
戊二醇、双甘油和聚甘油pg(3)的实验。得到了可比较的结果。纯化、分离或分馏和水解以相同的方式进行。
[0277]
以盐酸(hcl)为催化剂，在75至110℃之间重复1,2
‑
戊二醇、双甘油和聚甘油pg(3)的实验。得到了可比较的结果。纯化、分离或分馏和水解以相同的方式进行。
[0278]
以磷酸(h3po4)为催化剂，在75至110℃下重复对1,2
‑
戊二醇、双甘油和聚甘油pg(3)的实验。得到了可比较的结果。纯化、分离或分馏和水解以相同的方式进行。
[0279]
由于特别是3
‑
bhb双甘油酯只有轻微的苦味，这些酯特别地是治疗应用的有效产品组。因此，前面的实验是以双甘油为多元醇，以更大规模(2至4kg)以自催化方式进行的。
[0280]
首先，将先前实验的化学计量反应条件应用于2kg(40mol％过量的3
‑
乙酰氧基丁酸酐)。15小时后，移除部分反应混合物(约200g)以供进一步分析。这是一种单/二双甘油酯混合物。然后再添加约2kg 3
‑
乙酰氧基丁酸酐。该量相当于100mol
‑
％过量，以(r)
‑
对映体计算。我们的目标是生产一个完整的酯。结果表明，经过约20至30小时之后，得到含量稳定的二pg(2)酯；单双甘油酯含量降低，三双甘油酯含量增加。进一步的分析(gpc)表明，还形成了四
‑
双甘油酯。
[0281]
蒸馏多余的3
‑
乙酰氧基丁酸后，乙酰基的水解(在酶存在下的部分或选择性水解)在水介质中在固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，第一方案：sigma
‑
aldrich或merck的435，和第二方案：strem chemicals,inc.的435)存在下，在50℃反应8小时。在分离酶并随后通过蒸馏纯化后，获得3
‑
羟基丁
酸的双甘油酯的混合物作为水解产物。3羟基丁酸的双甘油酯的混合物只有轻微的苦味，在感官上是可接受和相容的。
[0282]
官能化实验
[0283]
在先前实验中获得的单/二/三/四双甘油酯混合物或其酰化衍生物，和从色谱分离的纯形式的单独的双甘油酯或其酰化类似物，随后通过与c7酸酐反应而官能化，以获得在所有剩余的、即仍然游离的oh基团上完全酯化的产物。在一般描述部分中示出并解释了这方面的通用反应方案。
[0284]
实验表明，通过与c7酸酐的反应进行预期的官能化，可得到所需的产物(即游离oh基的酯化)，如适当的分析所证实的。
[0285]
进行更高级羧酸酐(分别含有c
10
‑
、c
20
‑
和c
28
羧酸酐)的可比较的官能化实验，并获得类似结果(即游离oh基的酯化)，如相应分析所证实。
[0286]
进一步的官能化尝试
[0287]
在先前实验中获得的单/二/三/四双甘油酯混合物或其酰化衍生物，以及从色谱分离的纯形式的单独的双甘油酯或其酰化类似物，随后通过与3
‑
乙酰氧基丁酸酐反应来官能化，以获得在所有剩余的、即仍然游离的oh基团上完全酯化的产物。
[0288]
实验表明，通过与3
‑
乙酰氧基丁酸酐的反应进行预期的官能化可得到所需的产物(即游离oh基的酯化)，如适当的分析所证实的。
[0289]
生理应用试验：体外消化试验
[0290]
本发明3
‑
bhb
‑
双甘油酯混合物的消化实验(分裂或裂解实验)
[0291]
通过裂解实验表明，3
‑
bhb
‑
pg(2)酯或其混合物，包括根据本发明产生的反应副产物，例如二聚体等，可在人类胃肠道中裂解。
[0292]
使用的起始混合物为：
[0293]
·
通过本发明方法获得的3
‑
bhb单双甘油酯、3
‑
bhb二双甘油酯、3
‑
bhb三双甘油酯和3
‑
bhb四双甘油酯的纯化混合物(样品1)
[0294]
·
通过本发明方法获得的酰化的3
‑
羟基丁酸(＝3
‑
乙酰氧基丁酸)的单双甘油酯、二双甘油酯、三双甘油酯和四双甘油酯的纯化混合物(样品2)
[0295]
·3‑
bhb单双甘油酯(样品3)
[0296]
·3‑
bhb二双甘油酯(样品4)
[0297]
·3‑
bhb三双甘油酯(样品5)
[0298]
·
酰化的3
‑
羟基丁酸(＝3
‑
乙酰氧基丁酸)的单双甘油酯(样品6)。
[0299]
·
酰化的3
‑
羟基丁酸(＝3
‑
乙酰氧基丁酸)的二双甘油酯(样品7)。
[0300]
·
酰化的3
‑
羟基丁酸(＝3
‑
乙酰氧基丁酸)的三双甘油酯(样品8)。
[0301]
·3‑
bhb单双甘油酯、3
‑
bhb二双甘油酯、3
‑
bhb三双甘油酯和3
‑
bhb四双甘油酯的c7酸酐官能化混合物(样品9)。
[0302]
·3‑
bhb单双甘油酯、3
‑
bhb二双甘油酯、3
‑
bhb三双甘油酯和3
‑
bhb四双甘油酯的3
‑
乙酰氧基丁酸酐官能化混合物(样品10)。
[0303]
对于近似身体条件下的裂解实验，研究了两种培养基：
[0304]
·
fassgf，模拟胃
[0305]
·
fassif，模拟肠道
[0306]
两种培养基均来自英国ltd.公司。此外，在一些实验中添加了猪胰腺(40,000,fa.allergan)。
[0307]
在使用和不使用(均为35℃，24小时)的fassgf或fassif培养基中的裂解实验结果表明，样品在使用和不使用的fassgf条件下水解；这主要是由于培养基的低ph值(ph＝1.6)。在fassif条件下，使用的转化率较低。
[0308]
在所有的实验中，可以看到级联(四酯变成三酯，三酯变成二酯等)一直持续，直到获得所需的游离酸3
‑
bhb或3
‑
bhb
‑
fs。
[0309]
本发明3
‑
bhb
‑
pg(2)酯混合物的进一步消化实验(裂解实验)
[0310]
胰酶裂解实验
[0311]
将2g上述样品1至10溶解于50g水中，并添加0.5g(1wt％)胰酶。所使用的胰酶为allergan公司的市售产品40000。整个混合物在50℃的热板上搅拌；通过连续记录酸值来确定和监控反应过程。酸值在观察期间增加(3
‑
bhb双甘油酯混合物裂解为游离酸)。通过胰酶，根据本发明的酯混合物的水裂解的转化/时间过程，包括酸值随时间的增加，证明离析混合物到游离酸的所需分解。这一点通过适当的分析证实。实验证明，根据本发明的起始混合物是适合用于相应酮体疗法的3
‑
羟基丁酸的生理前体。
[0312]
前面描述的裂解实验证明3
‑
羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯是游离羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是就其预期效果而言，它们存在生理上是相容的或以生理相容的形式存在。