用于骨髓恶性肿瘤诊断的突变钙网蛋白的制作方法

用于骨髓恶性肿瘤诊断的突变钙网蛋白1.本技术是申请日为2014年9月15日的题为“用于骨髓恶性肿瘤诊断的突变钙网蛋白”的中国专利申请no.201480062698.8的分案申请。
技术领域：
2.本发明涉及一种用于诊断骨髓恶性肿瘤的方法，包含确定钙网蛋白基因的突变等位基因的存在。另外，突变钙网蛋白的基因组序列、cdna序列、mrna序列以及蛋白质序列也是本发明的目的。再者，本发明涉及突变钙网蛋白的抑制剂的医疗用途。
背景技术：
：3.原发性骨髓纤维化(pmf)、原发性血小板增多症(et)和真性红细胞增多症(pv)是属于经典bcr‑abl阴性骨髓增殖性肿瘤(mpn)的单克隆血液系统异常(campbell&green、2006)。自从2005年在jak2激酶基因中发现了体细胞突变，已经在mpn的分子诊断、临床管理、治疗和分子理解上取得了巨大的进步。缬氨酸至苯丙氨酸(v617f)的突变组成性地激活jak2激酶，导致其底物(stat5、stat3、erk等)的磷酸化作用增加并且引起骨髓细胞的细胞因子的响应性增加(baxteretal,2005；jamesetal,2005；kralovicsetal,2005；levineetal,2005)。紧随其后的是额外的突变的鉴定，诸如在pv中的jak2外显子12中(scottetal,2007)以及在pmf和et中的血小板生成素受体基因mpl中(pardananietal,2006；pikmanetal,2006)。尽管所述三种mpn疾病实体在它们的临床表现上不同，但是它们共享了许多分子特征以及临床特征。分别在约95％pv病例、60％pmf以及50％et病例中存在jak2‑v617f突变。jak2外显子12中的突变对于约3％的pv病例是特异的，而mpl突变被限制于pmf(5％)和et(3％)。所有三种mpn实体均以不同程度易患血栓形成、出血和白血病转化(sverdlowetal、2008)。尽管患者可能在mpn的慢性期中保持多年，但是疾病进展在pv和et中以继发性骨髓纤维化的形式发生，加速期的发展具有不同程度的全血细胞减少，随后是白血病转化，这影响全部三种mpn实体(sverdlowetal,2008)。4.在mpn造血干细胞的整个克隆演变过程中，体细胞突变积累。这些获得性基因改变可能是点突变、染色体损伤和外遗传性缺陷，并且它们全部均可能促进不断发展的克隆的适合度(klampfletal,2011；kralovics,2008)。这些突变可能通过各种方式加速增殖、随低祖细胞的分化潜能或使得它们对细胞凋亡更不敏感。在不同类型的骨髓恶性肿瘤(包括mpn)中(milosevic&kralovics,2013)的基因诸如tet2(delhommeauetal,2009)、ezh2(ernstetal,2010)、dnmt3a(stegelmannetal,2011)、asxl1(steinetal,2011)和tp53(harutyunyanetal,2011)中，已经评估了影响这些机制的突变。然而，到目前为止，jak2和mpl突变被认为是强烈mpn相关的并且它们代表了mpn的最有用的分子标记物。5.尽管在mpn的分子发病机制的理解中已经取得了进展，但是约一半的患有pmf和et的患者缺少用于诊断的分子标记物，因为这些患者的jak2和mpl突变均呈阴性。6.因此，本发明所基于的技术问题是提供用于诊断骨髓恶性肿瘤的工具和方法。技术实现要素：7.因此，本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：8.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和9.‑当所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因存在时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。10.通过提供本发明表征的实施方式解决了所述技术问题。11.如下文以及所附的实施例中所记载的，本发明解决了以上确定的技术问题，因为惊奇地发现，患有骨髓恶性肿瘤(优选原发性骨髓纤维化(pmf)和原发性血小板增多症(et))的患者在钙网蛋白(calr)基因中具有体细胞突变。另一个惊人的发现是，患有mpn的患者中的calr基因中的这些骨髓细胞特异性体细胞突变，与jak2和mpl突变(前面所述的mpn中的致病突变)均是阴性的那些患者强烈相关。如本文所示的，在88％的pmf病例中发现了calr突变，并且在68％的et病例中，jak2和mpl为双阴性。因此，本发明提供了一种骨髓恶性肿瘤的可靠诊断。对于不存在可靠标记物的患者，诸如jak2和mpl突变均为阴性的患者，本发明是特别有用的。12.另外，本文中发现，本文提供的钙网蛋白(calr)基因中的体细胞突变产生了钙网蛋白蛋白质的c‑末端，这种钙网蛋白蛋白质与野生型钙网蛋白蛋白质相比具有完全不同的特性。可以相似的是，这些不同的特性引起或促进骨髓恶性肿瘤的发展，优选引起或促进原发性骨髓纤维化(pmf)和原发性血小板增多症(et)的发展。13.所有本文确定的calr的突变均处在编码所述蛋白质的c‑末端氨基酸的末尾外显子9中并且主要是插入/缺失突变。多数的突变以杂合状态存在并且它们导致移码至替代性的阅读框(替代性框1示于图3a中)。这种移码导致钙网蛋白的c‑末端带负电荷的氨基酸(富含天冬氨酸和谷氨酸)被主要富含精氨酸和甲硫氨酸的带正电荷的多肽替换。另外，钙网蛋白的末尾4个氨基酸(kdel(seqidno:1331))含有内质网保留信号。突变钙网蛋白不存在这种信号，表明与野生型蛋白质相比，突变蛋白质在er中占比较少。由于钙网蛋白的带负电荷的c‑末端是一种低亲和力高容量ca2 结合结构域，所以可以相信的是，突变蛋白质丧失了ca2 结合功能。本文已经证明，calr的主要突变是如本文中定义的1型和2型突变；参见图3e。因此，根据本发明所述的这些突变体以及它们的用途是优选的。编码所述c‑末端以及1型和2型calr突变的c‑末端的氨基酸序列的核酸序列示于seqidno:5～12。本文中公开了进一步的1型和2型calr的核酸。14.本发明涉及以下各项：15.1.一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：16.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和17.‑当所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因存在时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。18.2.根据项1所述的方法，19.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸。20.3.根据项2所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下组成的组：21.(a)由具有seqidno:1、2或3中所描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；22.(b)包含seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；23.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；24.(d)由编码包含seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子编码的蛋白质；25.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸所编码的氨基酸序列的蛋白质；26.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和27.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。28.4.根据项2或3所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下组成的组：29.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；30.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；31.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；32.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；33.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸所编码的氨基酸序列的蛋白质；34.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和35.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。36.5.根据项2～4任一项所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下组成的组：37.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；38.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；39.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；40.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；41.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸所编码的氨基酸序列的蛋白质；42.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和43.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。44.6.根据项2～5任一项所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下组成的组：45.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；46.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；47.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；48.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；49.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸所编码的氨基酸序列的蛋白质；50.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和51.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。52.7.根据项1～6任一项所述的方法，其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因处在包含钙网蛋白基因的外显子9的区域中。53.8.根据项1～7任一项所述的方法，其中所述突变等位基因与野生型钙网蛋白基因相比具有移码突变(frameshiftmutation)。54.9.根据项8所述的方法，其中所述移码突变处在钙网蛋白基因的外显子9中。55.10.根据项8或9所述的方法，其中所述移码突变是缺失一个核苷酸或者添加两个核苷酸。56.11.根据项8或9任一项所述的方法，其中从所述钙网蛋白基因中缺失(1 (3×n0))核苷酸。57.12.根据项8、9和11任一项所述的方法，其中缺失了1、4、19、22、31、34、46、52个核苷酸。58.13.根据项8、9、11和12任一项所述的方法，59.其中缺失了1个核苷酸并且其中插入了6个核苷酸；60.其中缺失了2个核苷酸并且其中插入了4个核苷酸；61.其中缺失了3个核苷酸并且其中插入了5个核苷酸；62.其中缺失了12个核苷酸并且其中插入了5个核苷酸；63.其中缺失了18个核苷酸并且其中插入了11个核苷酸；64.其中缺失了18个核苷酸并且其中插入了14个核苷酸；65.其中缺失了20个核苷酸并且其中插入了1个核苷酸；66.其中缺失了28个核苷酸并且其中插入了6个核苷酸；67.其中缺失了35个核苷酸并且其中插入了1个核苷酸；或者68.其中缺失了36个核苷酸并且其中插入了2个核苷酸。69.14.根据项8或9所述的方法，其中(2 (3×n0))个核苷酸被插入到所述钙网蛋白基因中。70.15.根据项14所述的方法，其中插入了5个核苷酸。71.16.根据项1～15任一项所述的方法，其中所述钙网蛋白基因包含选自于由以下组成的组中的序列：72.(a)编码包含在seqidno:290中所描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；73.(b)包含在seqidno:289中所描绘的核苷酸序列的核酸；74.(c)在严格条件下杂交到如(a)或(b)中所定义的核酸的互补链的核酸；75.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和76.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列简并的核苷酸序列的核酸。77.17.根据项10～16任一项所述的方法，其中所述核苷酸(多个核苷酸)被从所述钙网蛋白基因的外显子9缺失和/或被插入到所述钙网蛋白基因的外显子9中。78.18.根据项9～17任一项所述的方法，其中所述钙网蛋白基因的外显子9包含选自于由以下组成的组中的序列：79.(a)编码包含在seqidno:436中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；80.(b)包含在seqidno:435中描绘的核苷酸序列的核酸；81.(c)在严格条件下杂交到如(a)或(b)中所定义的核酸的互补链的核酸；82.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和83.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列简并的核苷酸序列的核酸。84.19.根据项1～18任一项所述的方法，其中所述突变等位基因包含选自于由以下组成的组中的核酸：85.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；86.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；87.(c)在严格条件下杂交到(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；88.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和89.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列简并的核苷酸序列的核酸。90.20.根据项1～19任一项所述的方法，其中所述突变等位基因是dna，优选基因组dna。91.21.根据项20所述的方法，其中通过测序来确定所述dna的存在。92.22.一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：93.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和94.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。95.23.根据项22所述的方法，96.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸。97.24.根据项23所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下组成的组：98.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；99.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；100.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；101.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子编码的蛋白质；102.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；103.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和104.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。105.25.根据项23或24所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下组成的组：106.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；107.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；108.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；109.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；110.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；111.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和112.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。113.26.根据项23～25任一项所述的方法，其中所述钙网蛋白蛋白质选自于由以下组成的组：114.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；115.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；116.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；117.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；118.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；119.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和120.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。121.27.根据项23～26任一项所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：122.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；123.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；124.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；125.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；126.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；127.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和128.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。129.28.根据项22～27任一项所述的方法，其中所述等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：130.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；131.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；132.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；133.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和134.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。135.29.根据项22～28任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：136.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；137.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸；138.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；139.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和140.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。141.30.根据项22～29任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：142.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；143.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸；144.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；145.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和146.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。147.31.根据项22～30任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：148.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；149.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸；150.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；151.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和152.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。153.32.根据项22～31任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：154.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；155.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸；156.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；157.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和158.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。159.33.根据项22～28任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：160.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；161.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；162.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；163.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子编码的蛋白质；164.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；165.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和166.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。167.34.根据项22～28和33任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：168.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；169.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；170.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；171.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；172.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；173.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和174.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。175.35.根据项22～28、33和34任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：176.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；177.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；178.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；179.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；180.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；181.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和182.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。183.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和184.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。185.36.根据项22～28和33～35任一项所述的方法，其中所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：186.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；187.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；188.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；189.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；190.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；191.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和192.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。193.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和194.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。195.37.根据项22～36任一项所述的方法，其中所述基因产物是mrna。196.38.根据项37所述的方法，其中通过实时pcr、逆转录酶pcr、全转录组鸟枪法测序(rnaseq)、原位杂交或微阵列来确定所述mrna的存在或量。197.39.根据项38所述的方法，其中通过实时pcr或逆转录酶pcr的确定进一步包含步骤：198.(i)使样品中的核酸接触一种或多种寡核苷酸；199.(ii)产生含有所述靶序列的扩增产物。200.40.根据项22～28和33～36任一项所述的方法，其中所述基因产物是蛋白质。201.41.根据项40所述的方法，其中通过免疫组织化学(ihc)、通过基于免疫测定、凝胶或印记(杂交，blot)的方法、ihc、质谱测定法、流式细胞术或facs来确定所述蛋白质的存在或量。202.42.根据项1～41任一项所述的方法，其中所述患者是人类患者。203.43.根据项1～42任一项所述的方法，其中所述样品是骨髓样品。204.44.根据项1～42任一项所述的方法，其中所述样品是血液样品。205.45.根据项43或44所述的方法，其中所述骨髓样品是通过活组织检查获得的。206.46.根据项1～45任一项所述的方法，进一步包含向所述患者给药突变钙网蛋白的抑制剂。207.47.一种核酸，其选自于由以下各项组成的组：208.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；209.(b)包含在seqidno:2中描绘的核苷酸序列的核酸；210.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；211.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和212.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。213.48.根据项47所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：214.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；215.(b)包含在seqidno:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138或142中描绘的核苷酸序列的核酸；216.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；217.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和218.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。219.49.根据项47或48所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：220.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；221.(b)包含在seqidno:292、296、300、304、308、312、316、320、324、328、332、336、340、344、348、352、356、360、364、368、372、376、380、384、388、392、396、400、404、408、412、416、420、424、428或432中描绘的核苷酸序列的核酸；222.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；223.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和224.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。225.50.根据项47～49任一项所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：226.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；227.(b)包含在seqidno:146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226、230、234、238、242、246、250、254、258、262、266、270、274、278、282或286中描绘的核苷酸序列的核酸；228.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；229.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和230.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。231.51.根据项47～50任一项所述的核酸，其中所述核酸是cdna。232.52.一种核酸，其选自于由以下各项组成的组：233.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；234.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸；235.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；236.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和237.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。238.53.根据项52所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：239.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；240.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸；241.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；242.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和243.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。244.54.根据项52或53所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：245.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；246.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸；247.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；248.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和249.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。250.55.根据项52或54所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：251.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；252.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸；253.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；254.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和255.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。256.56.根据项52～55任一项所述的核酸，其中所述核酸是mrna。257.57.一种核酸，其选自于由以下各项组成的组：258.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；259.(b)包含在seqidno:1中描绘的核苷酸序列的核酸；260.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；261.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和262.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。263.58.根据项57所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：264.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；265.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137或141中描绘的核苷酸序列的核酸；266.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；267.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和268.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。269.59.根据项57或58所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：270.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；271.(b)包含在seqidno:291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；272.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；273.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和274.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。275.60.根据项57～59任一项所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：276.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；277.(b)包含在seqidno:145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281或285中描绘的核苷酸序列的核酸；278.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；279.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和280.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。281.61.根据项57～60任一项所述的核酸，其中所述核酸是基因组dna。282.62.一种蛋白质，其选自于由以下各项组成的组：283.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；284.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；285.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；286.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；287.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；288.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和289.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。290.63.根据项62所述的蛋白质，其中所述蛋白质选自于由以下各项组成的组：291.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；292.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；293.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；294.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；295.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；296.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和297.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。298.64.根据项62或63所述的蛋白质，其中所述蛋白质选自于由以下各项组成的组：299.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；300.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；301.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；302.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；303.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；304.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和305.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。306.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和307.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。308.65.根据项62～64任一项所述的蛋白质，其中所述蛋白质选自于由以下各项组成的组：309.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；310.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；311.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；312.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；313.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；314.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和315.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。316.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和317.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。318.66.一种疫苗，其包含根据项62或63所述的蛋白质。319.67.一种抗体，其特异性结合项62～65任一项的蛋白质。320.68.一种sirna，其特异性靶向项52～56任一项的核酸。321.69.根据项68所述的sirna，其中所述sirna由包含至少十个连续碱基的核酸分子组成。322.70.根据项68或69所述的sirna，其中多达10％的连续碱基是非互补的。323.71.根据项68～70任一项所述的sirna，其中所述sirna进一步在5’末端包含至少一个碱基和/或在3’末端包含至少一个碱基。324.72.一种突变钙网蛋白的抑制剂，其用于治疗骨髓恶性肿瘤。325.73.用于治疗骨髓恶性肿瘤患者的方法，包含向所述患者给药有效量的突变钙网蛋白的抑制剂。326.74.根据项72所述的抑制剂或根据项46或73所述的方法，其中所述突变钙网蛋白是如项62～65任一项中定义的突变钙网蛋白蛋白质。327.75.根据项72或74所述的抑制剂或者根据项56、73或74任一项所述的方法，其中所述抑制剂是抗体。328.76.根据项72或74所述的抑制剂或者根据项56、73或74任一项所述的方法，其中所述抑制剂选自于由细胞外结合伴侣、小结合分子、适配体和内适体(intramer)组成的组。329.77.根据项72所述的抑制剂或者根据项46或73所述的方法，其中所述突变钙网蛋白是如项52～56任一项中定义的核酸。330.78.根据项72或77所述的抑制剂或者根据项46、73和77任一项所述的方法，其中所述抑制剂选自于由sirna、mirna、dsrna、shrna、strna和反义分子组成的组。331.79.根据项72和74～78任一项所述的抑制剂或者根据项1～46和73～78任一项所述的方法，其中所述骨髓恶性肿瘤是骨髓增殖性肿瘤。332.80.根据项79所述的抑制剂或者根据项79所述的方法，其中所述骨髓增殖性肿瘤是原发性骨髓纤维化(pmf)。333.81.根据项79所述的抑制剂或者根据项79所述的方法，其中所述骨髓增殖性肿瘤是原发性血小板增多症(et)。334.82.根据项72和74～78任一项所述的抑制剂或者根据项1～46和73～78任一项所述的方法，其中所述骨髓恶性肿瘤是骨髓发育异常综合征。335.83.根据项82所述的抑制剂或者根据项82所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征是难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)。336.84.根据项72和74～83任一项所述的抑制剂或者根据项73～83任一项所述的方法，其中根据项1～46任一项来评估待治疗的患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。337.85.根据项62或63所述的蛋白质、根据项67所述的抗体、根据项68～71所述的sirna或者根据项72～78任一项中定义的突变钙网蛋白的抑制剂用作药物。338.86.一种载体(vector)，其包含根据项47～51和57～61任一项所述的核酸。339.87.一种宿主细胞，其包含根据项47～51和57～61任一项所述的核酸或者根据项86所述的载体。340.88.一种用于生产根据项62～65所述的多肽的方法，所述方法包含在允许所述多肽的表达的条件下培养根据项87所述的宿主细胞以及从培养物中回收所生产的多肽。341.在基因组dna、rna、cdna和蛋白质的水平上对本文所提供的calr突变的检测有用于诊断骨髓恶性肿瘤，例如患者是否具有骨髓恶性肿瘤、何种类型的骨髓恶性肿瘤以及疾病的具体特征。342.如本文中所使用的，“诊断”尤其是指疾病的性质鉴定或者潜在症状的生理或病理问题的鉴定。因此，“骨髓恶性肿瘤的诊断”是指确定：(a)患者是否具有骨髓恶性肿瘤和/或(b)何种类型的骨髓恶性肿瘤和/或(c)具体骨髓恶性肿瘤的特征。诊断可以例如基于症状的检查和/或互补测试(例如细胞遗传学或分子测试)来进行。343.术语“评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤”和“诊断骨髓恶性肿瘤”在本文中可以互换使用。诊断还可以包含或者涉及评估患者是否易于患有骨髓恶性肿瘤，即患者是否有发展骨髓恶性肿瘤的风险。344.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：345.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和346.‑当所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因存在时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。347.本文所提供的方法包含从所述患者获取样品的步骤。“获取”涵盖接收由第三方提供的样品。例如，可以从患者抽取血液或骨髓，置于适合的接受器中，然后提供用于分析。348.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：349.‑从所述患者获取样品；350.‑确定来自所述患者的样品中钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在；和351.‑当所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因存在时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患是骨髓恶性肿瘤。352.根据本发明，如果在来自患者的样品(优选血液样品)中存在钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因，则将该患者评定为骨髓恶性肿瘤“阳性”。353.如本文中所使用的术语“骨髓恶性肿瘤”是指影响髓血谱系的克隆性血液系统疾病，包括具有慢性临床发病病程的那些以及具有急性临床发病病程的那些。骨髓恶性肿瘤包括骨髓增殖性肿瘤、骨髓发育异常综合征和急性骨髓性白血病。本文中优选的是，骨髓恶性肿瘤是骨髓增殖性肿瘤，特别是原发性骨髓纤维化(pmf)或原发性血小板增多症(et)，或者骨髓发育异常综合征，特别地是难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)。354.因此，骨髓恶性肿瘤的诊断可以进一步诊断疾病的亚型。在进一步的实施方式中，所述诊断利用追加试验结合诸如血液化学、细胞学和基因分析。取决于骨髓增殖性肿瘤的性质，追加诊断试验可以包括红细胞质量测定(对于红细胞增多症)、骨髓穿刺和环钻活检、动脉血氧饱和度和碳氧血红蛋白水平、中性粒细胞碱性磷酸酶水平、维生素b12(或b12结合能力)和血清尿酸。基因测试已被证明在诊断中越来越重要。355.传统上进行下列测试来诊断下列疾病。参见例如vardiman,etal.(2009)."the2008revisionoftheworldhealthorganization(who)classificationofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchanges".blood114(5):937–51。356.慢性粒性白血病(cml)357.具有定义的移位t(9；22)；费城染色体，bcr‑abl移位具有三个断点：358.·u‑bcr‑abl(p230)：导致具有通常的中性粒细胞增多和嗜碱性增多的cml359.·较小的‑bcr‑abl(minor‑bcr‑abl)(p190)：导致具有变成急性淋巴母细胞性白血病(all)通常前体ball和很少前体tall倾向的cml360.·较大的‑bcr‑abl(major‑bcr‑abl)(p210)：通常正常断点361.原发性血小板增多症(et)362.et在多达55％病例中与jak2v617f突变相关并且在5％病例中与mpl(血小板生成素受体)相关：363.·细胞阶段‑增加的大巨核细胞伴纤维化并且在其它骨髓元素上几乎没有增加364.·纤维化阶段‑胶原纤维化，缺乏骨髓元素365.这些疾病仍在根据更具体的基因突变和患者结束纤维化骨髓事件的频率来进行修订。366.真性红细胞增多症(pv)367.pv在大于95％病例中最常见与jak2v617f突变相关，而其余的具有jak2外显子12突变：368.·细胞阶段–增加的聚簇、网状纤维化、后期三色纤维化的巨核细胞以及增加的髓和红细胞前体369.·纤维化阶段‑胶原纤维化，缺乏骨髓元素370.原发性骨髓纤维化(pmf)371.pmf在高达50％病例中与jak2v617f突变有关，在1‑2％病例中与jak2外显子12突变有关，并且在高达5％病例中与mpl(血小板生成素受体)有关：372.·细胞阶段–增加的聚簇、网状纤维化、后期三色(胶原)纤维化的巨核细胞以及增加的髓前体373.·纤维化阶段–胶原纤维化，缺乏骨髓元素374.与显著性血小板增多有关的难治性贫血伴环形铁粒细胞增多(rars‑t)经常被认为是骨髓恶性肿瘤。rars‑t的诊断传统上可涉及血液学和细胞学、骨髓的分析，并且缺乏染色体组型异常诸如del(5q)、t(3；3)(q21；q26)或inv(3)(q21；q26)。参见broseusetal.，，clinicalfeaturesandcourseofrefractoryanemiawithringsideroblastassociatedwithmarkedthrombocytosis“haematologica9(7):1036‑1041(2012).375.虽然骨髓恶性肿瘤的类型指引着诊断和治疗，但是个体恶性肿瘤可以具有特异性突变，其进一步决定了预后和治疗过程。遗传标记物特别有用，因为它们经常阐明了疾病的潜在发病机理。376.如本文所描述的确定钙网蛋白基因的一个(或多个)突变等位基因或其基因产物的存在可以作为独立分析来进行。替代地，这种分析可以在骨髓恶性肿瘤的其它标记物(诸如jak2和mpl突变)分析之后或之前。例如，怀疑患有骨髓恶性肿瘤诸如骨髓增殖性肿瘤(并且特别是原发性骨髓纤维化(pmf)或原发性血小板增多症(et))的患者可以首先测试jak2突变(特别是v617f突变)。如果测试他们的jak2突变呈阴性，那么测试他们的突变钙网蛋白。如果测试他们的突变钙网蛋白呈阴性，那么他们可以测试mpl突变，例如mpl基因的外显子10中的突变。当然，还可以测试其它标记物。同时，本文还设想了测试jak2突变、突变钙网蛋白和/或mpl突变以及任选的其它标记物的不同顺序或模式。例如，阳性jak2突变测试随后可以是测试突变钙网蛋白(且反之亦然)，以进一步诊断或预后评估骨髓恶性肿瘤。同时，还设想了同时测定此类标记物，如同时测试jak2突变(多个)和突变钙网蛋白(和任选的其它标记物)，或者同时测试jak2突变(多个)、突变钙网蛋白和mpl突变(多个)(和任选的其它标记物)。优选地，患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤患者(或来自患者的样品)的jak2和mpl突变均呈阴性，即在根据本发明评定患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的患者中不存在jak2和mpl的突变。换言之，根据本发明评定患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的患者(或来自患者的样品)优选存在野生型jak2和mpl。为了进一步的诊断，设想了进一步标记物/测试的使用。例如，可以使用常规骨髓测试。此类进一步的标记物/测试如骨髓测试可以用来验证例如阳性突变钙网蛋白测试或者可以跟踪例如阴性突变钙网蛋白测试。377.jak2和mpl的野生型核酸序列和氨基酸序列是已知的并且可以从各自的据库诸如ncbi推断出。示例性的野生型jak2的核酸序列以及氨基酸序列分别示于nm_004972.3(jak2cdna)和np_004963.1(jak2蛋白质)中。示例性的野生型mpl的核酸序列以及氨基酸序列分别示于nm_005373.2(mplcdna)和np_005364.1(mpl蛋白质)中。378.上文中已经描述了骨髓恶性肿瘤中的jak2和mpl的突变。此类突变例如jak2的v617f突变(在jak2的氨基酸序列的617位由缬氨酸至苯丙氨酸的突变)、编码jak2的核酸序列的外显子12中的突变和/或mpl的外显子10中的突变。379.在baxteretal,2005；jamesetal,2005；kralovicsetal,2005；levineetal,2005)中公开了缬氨酸至苯丙氨酸(v617f)的突变。scottetal,2007和pardananietal,2006；pikmanetal,2006中已经分别公开了pv中jak2外显子12中的突变以及pmf和et中血小板生成素受体基因mpl中的突变。所有这些参考文献均通过引用以它们的整体并入本文。380.jak2和mpl突变的存在可以通过用于jak2‑v614f(ref)等位基因特异性pcr以及通过jak2的外显子12和mpl外显子10的sanger测序来排除。在这种背景下可以使用的示例性协议公开于kralovicsr,teoss,lis,theocharidesa,buseras,tichellia,skodarc中。jak2的v617f突变的获得是患有骨髓增殖性疾病的患者子集中的晚期基因事件。blood.2006aug15；108(4):1377‑80.2006年5月4日电子出版，其通过引用并入本文。381.因此，本发明提供一种新型骨髓恶性肿瘤患者群，其被评估为突变钙网蛋白呈阳性并且突变jak2和突变mpl呈阴性(或者换言之，所述新型骨髓恶性肿瘤患者群被评估为突变钙网蛋白呈阳性并且野生型jak2和野生型mpl呈阳性)。382.在一个优选的实施方式中，本发明的方法包含：383.‑确定野生型jak2蛋白质或野生型jak2核酸在来自所述患者的样品中的存在的步骤；和/或384.‑确定野生型mpl蛋白质或野生型mpl核酸在来自所述患者的样品中的存在的步骤。385.在一个特别优选的实施方式中，本发明的方法包含：386.‑确定野生型jak2蛋白质或野生型jak2核酸在来自所述患者的样品中的存在的步骤；和387.‑确定野生型mpl蛋白质或野生型mpl核酸在来自所述患者的样品中的存在的步骤。388.确定野生型jak2蛋白质或野生型jak2核酸在来自患者的样品中的存在、和/或确定野生型mpl蛋白质或野生型mpl核酸在来自患者的样品中的存在的上述步骤，可以在如本文提供并定义的确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所这患者的样品中的存在步骤之前或之后进行。389.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：390.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；391.‑确定野生型jak2蛋白质或野生型jak2核酸在来自所述患者的样品中的存在；和392.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。393.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：394.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；395.‑确定野生型mpl蛋白质或野生型mpl核酸在来自所述患者的样品中的存在；和396.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。397.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：398.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；399.‑确定野生型jak2蛋白质或野生型jak2核酸在来自所述患者的样品中的存在；400.‑确定野生型mpl蛋白质或野生型mpl核酸在来自所述患者的样品中的存在；和401.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。402.优选地，本发明的方法只涉及评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤。403.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：404.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和405.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤。406.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：407.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和408.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化。409.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：410.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和411.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症。412.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多的方法，所述方法包含：413.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和414.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多。415.本文所提供的方法包含确定钙网蛋白基因的优选仅一种突变等位基因在来自患者的样品中的存在。优选地，所述方法是体外法。本文提供并且公开的钙网蛋白基因的突变是体细胞突变。这些突变可以纯合状态或杂合状态存在，优选以杂合状态存在。416.钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因可以包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸。本文公开和提供的突变钙网蛋白蛋白质的特征在于共同的c‑末端氨基酸序列。例如从实施例中表2可显而易见的看到，突变钙网蛋白蛋白质的c‑末端具有共同的最小序列。所述共同的最小序列由seqidno:4中描绘的氨基酸序列示出并且是由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的。417.因此，欲根据本发明进行使用的突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：418.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；419.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；420.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；421.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；422.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；423.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和424.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。425.在一个实施方式中，根据本发明待使用的突变钙网蛋白蛋白质是：426.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；或427.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。428.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：429.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和430.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患原发性骨髓纤维化，431.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，432.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：433.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；434.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；435.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；436.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；437.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；438.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和439.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。440.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或者易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：441.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和442.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患原发性骨髓纤维化，443.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，444.其中所述突变钙网蛋白蛋白质是：445.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；或446.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。447.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：448.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和449.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患原发性血小板增多症，450.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，451.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：452.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；453.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；454.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；455.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子编码的蛋白质；456.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；457.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和458.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。459.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：460.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和461.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患原发性血小板增多症，462.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，463.其中所述突变钙网蛋白蛋白质是：464.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；或465.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。466.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：467.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和468.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，469.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，470.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：471.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；472.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；473.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；474.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；475.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；476.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和477.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。478.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：479.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和480.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，481.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，482.其中所述突变钙网蛋白蛋白质是：483.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；或484.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。485.本文中提供的并且欲在本文中使用的突变钙网蛋白蛋白质具有特征性的c‑末端，它们示于seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140和144中。这些c‑末端包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列。486.根据上述的突变钙网蛋白蛋白质可以选自于由以下各项组成的组：487.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；488.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；489.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；490.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；491.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；492.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和493.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。494.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：495.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和496.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，497.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，498.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：499.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；500.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；501.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；502.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；503.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；504.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和505.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。506.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：507.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和508.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，509.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，510.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：511.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；512.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；513.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；514.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；515.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；516.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和517.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。518.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：519.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和520.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，521.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，522.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：523.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；524.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；525.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；526.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；527.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；528.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和529.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。530.在一个实施方式中，所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：531.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和532.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。533.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：534.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和535.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，536.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，537.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：538.(a)由具有如下seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和539.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。540.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性no.4中所示的)而统一。所述突变钙网蛋白蛋白质的全长序列示于seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284和288中。555.因此，本文提供的并且欲在本文中使用的突变钙网蛋白蛋白质可以选自于由以下各项组成的组：556.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中所描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；557.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；558.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；559.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；560.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；561.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和562.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。563.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：564.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和565.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，566.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，567.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：568.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；569.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；570.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；571.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；572.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；573.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和574.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。575.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：576.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和577.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，578.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，579.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：580.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；581.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；582.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；583.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；584.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；585.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和586.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。587.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：588.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和589.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，590.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，591.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：592.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；593.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；594.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；595.(d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；596.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；597.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和598.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。599.在一个实施方式中，本文提供并且欲在本文中使用的突变钙网蛋白蛋白质可以选自于由以下各项组成的组：600.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和601.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质。602.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：603.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和604.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，605.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，606.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：607.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和608.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质。609.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：610.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和611.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，612.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，613.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：614.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和615.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质。616.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：617.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和618.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，619.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，620.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：621.(a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和622.(b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质。623.本文中已经证明，所确定的突变发生在钙网蛋白基因的外显子9中。因此，下文涉及野生型钙网蛋白基因中及其外显子9中的突变。624.野生型钙网蛋白基因是众所周知的。其核酸序列和氨基酸序列可以从数据库如ncbi以登录号ng_029662.1(基因)和np_004334.1(蛋白质)获得。625.野生型钙网蛋白基因的示例性核酸序列示于seqidno:289中。相应的氨基酸序列示于seqidno:290中。626.因此，野生型钙网蛋白基因可以包含选自于由以下各项组成的组中的序列：627.(a)编码包含在seqidno:290中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；628.(b)包含在seqidno:289中描绘的核苷酸序列的核酸；629.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；630.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和631.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。632.所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因可以处于涵盖上述钙网蛋白基因的外显子9的区域中。钙网蛋白基因的外显子9的野生型核酸序列示出于seqidno:435中。相应的野生型氨基酸序列示出于seqidno:436中。633.根据上文，野生型钙网蛋白基因的外显子9可以包含选自于由以下各项组成的组中的序列：634.(a)编码包含在seqidno:436中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；635.(b)包含在seqidno:435中描绘的核苷酸序列的核酸；636.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；637.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和638.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。639.如本文所示(参见例如表2)，本文提供的钙网蛋白基因的突变等位基因与野生型钙网蛋白基因相比具有移码突变。所述移码突变可以处于野生型钙网蛋白基因的外显子9中。由于移码突变，野生型钙网蛋白基因的开放阅读框不再使用，而是使用替代性框1，这导致生成特征性的突变钙网蛋白蛋白质的c‑末端(seqidno.4中示出的突变蛋白质的共同最小氨基酸序列)。640.移码突变可能由一个或多个核苷酸的缺失、两个或多个核苷酸的插入或者一个或多个核苷酸的插入与缺失的组合而引起，前提条件是突变蛋白质包含特征性的c‑末端(在seqidno:4所示)或其片段。641.例如，所述移码突变是(或起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)中缺失一个核苷酸或者将两个核苷酸插入到野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是插入到其外显子9中)。642.例如，可以从钙网蛋白基因(或其外显子9)中缺失(1 (3×n0))个核苷酸，借此n0可以是包括0的任何自然数。为产生编码本文提供的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，可以从钙网蛋白基因(或从其外显子9)中缺失的核苷酸的数目的非限制性例子是1、4、19、22、31、34、46、52个核苷酸。643.同样地，移码突变可以是(或可以起因于)在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是其外显子9)中插入两个核苷酸。因此，可以将(2 (3×n0))个核苷酸插入到钙网蛋白基因(或其外显子9)中，借此n0可以是包含0的任何自然数。例如，可以将5个核苷酸插入到钙网蛋白基因(或其外显子9)中，以产生编码本文提供的突变钙网蛋白蛋白质的核酸。644.移码突变还可以起因于在野生型钙网蛋白基因(或其外显子9)中插入一个或多个核苷酸/从野生型钙网蛋白基因(或其外显子9)中缺失一个或多个核苷酸的组合，前提条件是所得到的突变蛋白质包含特征性的c‑末端(在seqidno:4所示)或其片段。645.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失一个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入六个核苷酸。646.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失两个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入四个核苷酸。647.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失三个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入五个核苷酸。648.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失12个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入5个核苷酸。649.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失18个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入11个核苷酸。650.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失18个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入14个核苷酸。651.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失20个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入1个核苷酸。652.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失28个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入6个核苷酸。653.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失35个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入1个核苷酸。654.例如，移码突变可以是(或可以起因于)从野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是从其外显子9)缺失36个核苷酸以及在野生型钙网蛋白基因的编码序列(特别是在其外显子9)中插入2个核苷酸。655.导致生成突变钙网蛋白蛋白质的特征性c‑末端(seqidno.4中示出的突变蛋白质的共同最小氨基酸序列)或其片段的插入/缺失发明的进一步组合可以容易地被想到。656.由于上述的插入、缺失以及插入/缺失的组合，在野生型钙网蛋白基因(的编码序列)并且特别是其外显子9中引入了移码。因此，本文所公开的以及欲根据本发明进行使用的突变钙网蛋白蛋白质包含由这些突变外显子9序列编码的突变氨基酸伸展序列(stretch)。657.因此，所述突变钙网蛋白蛋白质可以选自于由以下各项组成的组：658.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；659.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；660.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；661.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；662.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；663.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和664.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。665.本发明涉及一种用于评估忠者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：666.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和667.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，668.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，669.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：670.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；671.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；672.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；673.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；674.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；675.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和676.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。677.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：678.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和679.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，680.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，681.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：682.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中所描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；683.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；684.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；685.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；686.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；687.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和688.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。689.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：690.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和691.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，692.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，693.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：694.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；695.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；696.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；697.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；698.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；699.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和700.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。701.在一个实施方式中，所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：702.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和703.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。704.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所这方法包含：705.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和706.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，707.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，708.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：709.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和710.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。711.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：712.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和713.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，714.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，715.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：716.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和717.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。718.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：719.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和720.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，721.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，722.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：723.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和724.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。725.可以在基因组水平、mrna水下或蛋白质水平上评估所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在。726.如果欲在基因组水平上评估所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在，所述突变等位基因可以包含或由dna组成，优选基因组dna。727.例如，所述突变等位基因可以包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：728.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；729.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；730.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；731.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和732.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。733.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：734.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和735.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，736.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码如上文定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，737.其中所述突变等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：738.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；739.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；740.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；741.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和742.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。743.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：744.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和745.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，746.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码如上文定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，747.其中所述突变等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：748.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；749.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；750.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；751.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和752.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。753.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：754.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和755.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，756.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码如上文定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，757.其中所述突变等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：758.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；759.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；760.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；761.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和762.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。763.在一个实施方式中，所述突变等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：764.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和765.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸。766.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：767.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和768.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，769.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码如上文定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，770.其中所述突变等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：771.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和772.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸。773.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：774.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和775.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，776.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码如上文定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，777.其中所述突变钙网蛋白等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：778.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和779.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸。780.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：781.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和782.‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或者易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，783.其中所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因包含编码如上文定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，784.其中所述突变等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：785.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和786.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸。787.常规用于突变分析的任何方法均可以根据本发明进行使用。突变等位基因在基因组水平上的存在，可以例如通过测序(诸如sanger测序，例如双向sanger测序)和/或基于pcr的检测策略诸如pcr大小测试(即pcr随后是片段分析，例如通过琼脂糖凝胶电泳(如高密度琼脂糖凝胶电泳))来确定。788.核酸中的突变的检测可以通过本领域中已知的方法来进行，包括直接测序、基因组dna的限制性片段长度多态性鉴定(rflpi)、随机扩增多态性检测(rapd)、扩增片段长度多态性检测(aflpd)、聚合酶链反应(pcr)、dna测序、等位基因特异性寡核苷酸(aso)探针、到dna微阵列或珠的杂交、高分辨率熔解(hrm)、和taqman探针原则。所述核酸可以是基因组dna、扩增的基因组dna、mrna、cdna或扩增的cdna。789.测序典型地是在特异扩增的核酸上进行的。片段尺寸分析典型地使用pcr之后的扩增子的尺寸的差异。高分辨率熔解(hrm)通过精确地测量双链dna的熔点来检测dna中的突变。gundryetal.,“ampliconmeltinganalysiswithlabeledprimers:aclosed‑tubemethodfordifferentiatinghomozygotesandheterozygotes”clinicalchemistry49:396‑406(2003)。典型地，用户将使用pcr以扩增其中存在有目标突变的dna区域。然后将经扩增的dna精确地从约50℃加热到高达约95℃，直到链分离。该过程典型地使用荧光染料来监测。790.可以在本文中采用的一个方式使用片段尺寸分析，随后进行或不进行测序。如上所述的，使用例如突变钙网蛋白的基因组dna作为模板的pcr试验可以被用于dna的扩增。随后，经扩增的dna可以经受片段分析，例如通过琼脂糖凝胶电泳。791.下文进一步描述了用于在mrna水平或蛋白质水平上确定突变等位基因的存在的方法。792.对于mrna，在逆转录以产生cdna之后，可以使用与dna相同的方法来进行。其它方法包括实时pcr、逆转录酶pcr、全转录组鸟枪法测序(rnaseq)、原位杂交或微阵列。实时pcr同时扩增和检测目标序列。特异性引物和荧光标记的使用可以区别野生型和突变。793.通过包括免疫组织化学(ihc)、免疫测定法、基于凝胶或印迹的方法、质谱测定法、流式细胞术或荧光激活细胞分选(facs)的方法来分析蛋白质。许多方法监测抗体或抗体集与目标蛋白质的结合，以检测野生型和突变形式之间的差异。质谱测定法检测蛋白质及其片段的尺寸的差异，从而揭示潜在序列的信息。例如可以使用特异性结合到突变钙网蛋白蛋白质的多克隆抗体，如实施例2所示。794.本发明还利用钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物存在的确定，以诊断骨髓恶性肿瘤。795.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：796.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和797.‑当存在所述基因产物时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。798.本文所提供的方法可以包含从患者获取样品的步骤。799.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：800.‑从所述患者获取样品；801.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和802.‑当存在所述基因产物时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。803.本文提供的方法包含确定钙网蛋白基因的优选单独一个突变等位基因的基因产物在来自患者的样品中的存在。优选地，所述方法是体外方法。804.优选地，本发明的方法仅涉及评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤。805.本发明涉及一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：806.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和807.‑当存在所述基因产物时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤。808.骨髓恶性肿瘤包括骨髓增殖性肿瘤和骨髓发育异常综合征。本文中优选的是，骨髓恶性肿瘤是骨髓增殖性肿瘤，特别是原发性骨髓纤维化(pmf)或原发性血小板增多症(et)，或骨髓发育异常综合征，特别是难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)。809.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：810.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和811.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化。812.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：813.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和814.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症。815.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：816.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和817.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)。818.所述一种或多种突变等位基因可以包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸。819.所述突变钙网蛋白蛋白质可以选自于由以下各项组成的组：820.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；821.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；822.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；823.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子编码的蛋白质；824.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；825.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和826.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与如(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。827.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：828.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和829.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，830.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，831.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：832.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；833.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；834.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；835.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；836.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；837.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和838.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与如(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。839.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：840.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和841.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，842.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，843.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：844.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和845.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。846.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：847.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和848.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，849.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，850.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：851.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子的蛋白质；852.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；853.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；854.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子编码的蛋白质；855.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；856.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和857.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。858.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：859.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和860.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，861.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，862.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：863.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和864.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。865.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：866.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和867.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，868.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，869.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：870.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；871.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；872.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；873.(d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；874.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；875.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和876.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。877.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：878.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和879.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，880.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，881.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：882.(a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和883.(b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。884.所述突变钙网蛋白蛋白质可以选自于由以下各项组成的组：885.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；886.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；887.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；888.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；889.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；890.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和891.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。892.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：893.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和894.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，895.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，896.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：897.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；898.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；899.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；900.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；901.(e)包含由在严格条件下杂交到(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；902.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和903.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。904.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：905.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和906.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，907.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，908.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：909.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和910.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。911.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：912.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和913.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，914.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，915.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：916.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；917.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；918.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；919.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；920.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；921.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和922.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。923.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：924.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和925.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，926.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，927.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：928.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和929.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。930.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：931.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和932.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，933.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，934.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：935.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；936.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；937.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；938.(d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；939.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；940.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和941.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。942.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：943.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和944.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，945.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，946.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：947.(a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和948.(b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。949.所述突变钙网蛋白蛋白质可以选自于由以下各项组成的组：950.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；951.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；952.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；953.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；954.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；955.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和956.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。957.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：958.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中存在；和959.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，960.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，961.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：962.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；963.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；964.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；965.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；966.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；967.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和968.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。969.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：970.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和971.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，972.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，973.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自由于以下蛋白质组成的组：974.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和975.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。976.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：977.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和978.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，979.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，980.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：981.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；982.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；983.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；984.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；985.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；986.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和987.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。988.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：989.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和990.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，991.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，992.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：993.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和994.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。995.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：996.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和997.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，998.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，999.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：1000.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；1001.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；1002.(c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；1003.(d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；1004.(e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；1005.(f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和1006.(g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。1007.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1008.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的在来自所述患者的样品中的存在；和1009.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1010.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1011.其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下蛋白质组成的组，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：1012.(a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和1013.(b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。1014.所述突变等位基因可以包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：1015.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1016.(b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；1017.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1018.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1019.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1020.所述基因产物可以是mrna。例如，所述基因产物可以是编码本文提供的突变钙网蛋白蛋白质的c‑末端氨基酸序列的mrna。1021.因此，所述基因产物包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：1022.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1023.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸；1024.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1025.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1026.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1027.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1028.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1029.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1030.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1031.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1032.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1033.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸；1034.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1035.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1036.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1037.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1038.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1039.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1040.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1041.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1042.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1043.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸。1044.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1045.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1046.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1047.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1048.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1049.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1050.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸；1051.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1052.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1053.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1054.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1055.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1056.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1057.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1058.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1059.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1060.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸。1061.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1062.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1063.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1064.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1065.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1066.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1067.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸；1068.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1069.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1070.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1071.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1072.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1073.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1074.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1075.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1076.(a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1077.(b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸。1078.所述基因产物可以包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：1079.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1080.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸；1081.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1082.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1083.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1084.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1085.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1086.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1087.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1088.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1089.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1090.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸；1091.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1092.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1093.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1094.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1095.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1096.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1097.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1098.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1099.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1100.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸。1101.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1102.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1103.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1104.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1105.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1106.(a)编码在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1107.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸；1108.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1109.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1110.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1111.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1112.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1113.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1114.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1115.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1116.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1117.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸。1118.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1119.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1120.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1121.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1122.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1123.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1124.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸；1125.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1126.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1127.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1128.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1129.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1130.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1131.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1132.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1133.(a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1134.(b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸。1135.所述基因产物可以包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：1136.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1137.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸；1138.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1139.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1140.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1141.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1142.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1143.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1144.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1145.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1146.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1147.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸；1148.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1149.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1150.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1151.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1152.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1153.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1154.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1155.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1156.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1157.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸。1158.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1159.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1160.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1161.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1162.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1163.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1164.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸；1165.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1166.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1167.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1168.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1169.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1170.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1171.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1172.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1173.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1174.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸。1175.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1176.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1177.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1178.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1179.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1180.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1181.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸；1182.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1183.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1184.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1185.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1186.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1187.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1188.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1189.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1190.(a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1191.(b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸。1192.所述基因产物可以包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：1193.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1194.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸；1195.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1196.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1197.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1198.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1199.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1200.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1201.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1202.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1203.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1204.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸；1205.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1206.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1207.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1208.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：1209.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1210.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，1211.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1212.其中所述基因产物选自于由核酸组成的组：1213.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1214.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描述的核苷酸序列的核酸。1215.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1216.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1217.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1218.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1219.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1220.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1221.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸；1222.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1223.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1224.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1225.本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：1226.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1227.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，1228.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1229.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1230.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1231.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸。1232.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1233.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1234.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1235.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1236.其中所述基因产物选自于由如下核酸组成的组：1237.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；1238.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸；1239.(c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；1240.(d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和1241.(e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。1242.本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：1243.‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和1244.‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，1245.其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，1246.其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：1247.(a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；和1248.(b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸。1249.如果所述基因产物是mrna，所述mrna的存在或量可以通过常规技术(诸如实时pcr、逆转录酶pcr、全转录组鸟枪法测序(rnaseq)、sanger测序、原位杂交或微阵列)来确定。1250.因此，通过pcr技术(诸如实时pcr或逆转录酶pcr)的确定包含步骤：1251.(i)使样品中的核酸与一种或两种寡核苷酸接触；和1252.(ii)生成含有靶序列的扩增产物。1253.本文提供并且使用了示例性的突变特异性探针和引物。1254.欲根据本发明使用的示例性寡核苷酸(引物)是：1255.正向：acaacttcctcatcaccaacg(seqidno:437)1256.和/或1257.反向：ggcctcagtccagccctg(seqidno:438)1258.正向：ggcaaggccctgaggtgt(seqidno:439)1259.和/或1260.反向：ggcctcagtccagccctg(seqidno:438)1261.用于在本发明中使用的进一步适合的突变特异性探针和引物可以例如源自于突变钙网蛋白基因的cdna序列。下文提供并描述了此类cdna序列。可以在这种背景下使用的示例性cdna序列示于seqidno:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226、230、234、238、242、246、250、254、258、262、266、270、274、278、282或286；292、296、300、304、308、312、316、320、324、328、332、336、340、344、348、352、356、360、364、368、372、376、380、384、388、392、396、400、404、408、412、416、420、424、428或432中。1262.可以被用于设计突变特异性探针和引物的进一步示例性cdna描绘于下表中：1263.用于设计突变特异性探针或pcr引物的calr的cdna序列中的突突连接(mutationjunction)的序列。[1264][1265][1266]粗体字母指示缺失事件的边界；加下画线的字母指示插入的序列；粗体且斜体字母指示单个核苷酸变体[1267]以下涉及其中基因产物是蛋白质/多肽的实施方式。[1268]所述基因产物可以包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：[1269](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1270](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1271](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1272](d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1273](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1274](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1275](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1276]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1277]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中；和[1278]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1279]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1280]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1281](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1282](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1283](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1284](d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1285](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1286](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1287](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1288]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1289]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1290]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1291]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1292]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1293](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1294](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1295]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1296]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1297]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1298]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1299]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1300](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1301](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1302](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1303](d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1304](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1305](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1306](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1307]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1308]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1309]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1310]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1311]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1312](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1313](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1314]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1315]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1316]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1317]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1318]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1319](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子所编码的蛋白质；[1320](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1321](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1322](d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1323](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1324](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1325](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1326]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1327]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1328]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1329]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1330]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1331](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1332](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1333]所述基因产物可以包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：[1334](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1335](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1336](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1337](d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1338](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1339](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1340](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1341]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1342]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1343]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1344]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如中所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1345]其中所述基因产物是选自于由以下各项组成的组中的多肽：[1346](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1347](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1348](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1349](d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1350](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1351](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1352](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1353]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1354]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1355]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1356]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1357]其中所述基因产物是选自于由以下各项组成的组中的多肽：[1358](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1359](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1360]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1361]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1362]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1363]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1364]其中所述基因产物是选自于由以下各项组成的组：[1365](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1366](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1367](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1368](d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1369](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1370](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1371](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1372]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1373]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1374]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1375]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1376]其中所述基因产物是选自于由以下各项组成的组中的多肽：[1377](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1378](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1379]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1380]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1381]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1382]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1383]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1384](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1385](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1386](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1387](d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1388](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1389](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1390](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1391]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1392]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1393]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1394]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1395]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1396](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1397](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1398]所述基因产物可以包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：[1399](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1400](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸的蛋白质；[1401](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1402](d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1403](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1404](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1405](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1406](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1407](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1408]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1409]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1410]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1411]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1412]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1413](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1414](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1415](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1416](d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1417](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1418](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1419](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1420](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1421](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1422]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1423]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1424]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1425]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1426]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1427](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1428](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1429](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；和[1430](d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质。[1431]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1432]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1433]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1434]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1435]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1436](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1437](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1438](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1439](d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1440](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1441](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1442](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1443](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1444](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1445]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1446]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1447]‑当所述基因产物时，评定所述患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1448]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1449]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1450](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1451](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1452]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1453]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1454]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1455]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1456]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1457](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1458](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1459](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1460](d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1461](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1462](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1463](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1464](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1465](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1466]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1467]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1468]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1469]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1470]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1471](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1472](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1473]所述基因产物可以包含选自于由以下各项组成的组中的多肽：[1474](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1475](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1476](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1477](d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1478](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1479](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1480](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1481](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1482](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1483]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1484]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1485]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1486]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1487]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1488](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1489](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1490](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1491](d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1492](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1493](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1494](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1495](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1496](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1497]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化的方法，所述方法包含：[1498]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1499]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性骨髓纤维化或易于患有原发性骨髓纤维化，[1500]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1501]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1502](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1503](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1504]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1505]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1506]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1507]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1508]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1509](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1510](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1511](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1512](d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1513](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1514](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1515](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1516](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1517](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1518]本发明涉及一种用于评估患者是否患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症的方法，所述方法包含：[1519]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1520]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有原发性血小板增多症或易于患有原发性血小板增多症，[1521]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1522]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1523](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1524](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1525]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1526]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1527]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1528]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1529]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1530](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1531](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1532](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1533](d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1534](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1535](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1536](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1537](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1538](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1539]本发明涉及一种用于评估患者是否患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的方法，所述方法包含：[1540]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1541]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)或易于患有难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)，[1542]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸，[1543]其中所述基因产物选自于由以下各项组成的组：[1544](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；和[1545](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质。[1546]如果所述基因产物是蛋白质，所述蛋白质的存在或量可以通过常规技术来确定，诸如通过免疫组织化学(ihc)、通过基于免疫测定、凝胶或印记的方法、ihc、质谱测定法、流式细胞术或facs。[1547]由于calr突变导致经翻译的多肽的移码，其为本文所描述并提供的钙网蛋白蛋白质中存在的一种特征性的c‑末端氨基酸序列。这种和特征性的氨基酸序列改变蛋白质的总电荷。其还改变蛋白质电泳过程中突变钙网蛋白的迁移。人们可以利用电荷和/或迁移行为的这种差异，从而确定突变钙网蛋白蛋白质的存在。例如，特异于突变钙网蛋白蛋白质的抗体可以被用来鉴别所述突变蛋白质，例如通过蛋白质免疫印迹。任选地，还可以使用特异于野生型钙网蛋白蛋白质的抗体(另外的)用作对照。此类抗体可以包括多克隆抗体和单克隆抗体，它们可以通过常规技术来制备。[1548]优选地，所述患者是人类患者。所述患者被怀疑患有骨髓恶性肿瘤或者他/她可被怀疑易于患有骨髓恶性肿瘤。[1549]以下涉及欲根据本发明进行使用的样品。所述样品可以是骨髓样品、血液样品或者唾液样品。优选所述样品为血液样品。血液样品优选包含外周粒细胞。所述样品可以通过常规技术(例如活组织检查)从患者获得。[1550]上文提供的方法可以进一步包含向所述患者给药如上文所定义的突变钙网蛋白的抑制剂。[1551]以下涉及编码本文提供的突变钙网蛋白蛋白质的cdna。[1552]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1553](a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1554](b)包含在seqidno:2中描绘的核苷酸序列的核酸；[1555](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1556](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1557](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1558]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1559](a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1560](b)包含在seqidno:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138或142中描绘的核苷酸序列的核酸；[1561](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1562](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1563](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1564]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1565](a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1566](b)包含在seqidno:146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226、230、234、238、242、246、250、254、258、262、266、270、274、278、282或286中描绘的核苷酸序列的核酸；[1567](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1568](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1569](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1570]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1571](a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1572](b)包含在seqidno:292、296、300、304、308、312、316、320、324、328、332、336、340、344、348、352、356、360、364、368、372、376、380、384、388、392、396、400、404、408、412、416、420、424、428或432中描绘的核苷酸序列的核酸；[1573](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1574](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1575](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1576]优选地，以上定义的核酸是cdna。[1577]以下涉及编码本文提供的突变钙网蛋白蛋白质的mrna。[1578]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1579](a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1580](b)包含在seqidno:3中描绘的核苷酸序列的核酸；[1581](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1582](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1583](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1584]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1585](a)编码包含如中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144；[1586](b)包含在seqidno:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139或143中描绘的核苷酸序列的核酸；[1587](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1588](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1589](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1590]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1591](a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1592](b)包含在seqidno:147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、271、275、279、283或287中描绘的核苷酸序列的核酸；[1593](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1594](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1595](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1596]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1597](a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1598](b)包含在seqidno:293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429或433中描绘的核苷酸序列的核酸；[1599](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1600](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1601](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1602]以上定义的核酸优选为mrna。[1603]以下涉及编码本文提供的突变钙网蛋白蛋白质的基因组dna。[1604]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1605](a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1606](b)包含在seqidno:1中描绘的核苷酸序列的核酸；[1607](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1608](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1609](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1610]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1611](a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1612](b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137或141中描绘的核苷酸序列的核酸；[1613](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1614](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1615](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1616]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1617](a)编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1618](b)包含在seqidno:145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281或285中描绘的核苷酸序列的核酸；[1619](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1620](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1621](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1622]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1623](a)编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1624](b)包含在seqidno:291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；[1625](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1626](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1627](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1628]以上定义的核酸优选为基因组dna。[1629]以下涉及本文提供的突变钙网蛋白蛋白质。[1630]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的蛋白质：[1631](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1632](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1633](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1634](d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1635](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1636](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1637](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1638]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的蛋白质：[1639](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1640](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1641](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1642](d)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1643](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1644](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1645](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1646]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的蛋白质：[1647](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286或287中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1648](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1649](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1650](d)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284或288中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1651](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1652](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1653](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1654](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1655](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1656]本发明涉及一种选自于由以下各项组成的组中的蛋白质：[1657](a)由具有在seqidno:291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1658](b)包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1659](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1660](d)由编码包含在seqidno:294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1661](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1662](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1663](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1664](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1665](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1666]术语“多肽”、“蛋白质”和“核酸序列/分子”的含义在本领域中是众所周知的并因此根据本发明的背景进行使用。例如，如本文中所使用的“核酸序列/分子”是指所有形式天然产生的或重组生成类型的核酸和/或核酸序列/分子并且涉及化学合成的核酸序列/分子。这一术语还涵盖核酸类似物以及核酸衍生物。术语“核酸序列/分子”可以指代脱氧核糖核酸(dna)和核糖核酸(rna)。“核酸序列/分子”可以通过本领域普通技术人员已知的合成的化学方法来制得或者通过使用重且技术来制得或可以从天然源分离制得或通过它们的组合来制得。dna和rna可以任选地包含非天然核苷酸并且可以是单链或双链的。“核酸序列/分子”还指代义和反义dna和rna，即，与dna和/或rna中的核苷酸的特定序列互补的核苷酸序列。另外，术语“核酸序列/分子”可以是指dna或rna或它们的杂合物或在现有技术状态中已知的它们的任何修饰物(对于修饰的例子，参见例如us5525711、us4711955、us5792608或ep302175)。核酸分子可以是单链的或双链的、直链的或环状的、天然的或合成的，并且没有任何尺寸限制。例如，核酸分子可以是基因组dna、cdna、mrna、反义rna、或编码此种rna或嵌合原生质(chimeroplasts)的dna(colestrauss,science(1996),1386‑1389)。所述核酸分子可以是质粒的形式或病毒dna或rna的形式。“核酸序列/分子”还可以是指寡核苷酸，其中可以包含现有技术状态中的任何修饰，诸如硫代磷酸酯或肽核酸(pna)。[1667]本领域技术人员使用本领域中已知的方法能够鉴定与本文提供的人类序列具有一定水平同一性的核酸序列，例如通过使用杂交检测或通过使用对比(可以通过手动地或通过使用计算机程序，诸如下文连同术语“杂交”的定义以及同源性程度所提及的那些)。[1668]核酸序列可以与如seqidno.1中示出的核酸序列具有至少70％的同一性。更优选地，所述核酸序列与如seqidno.1中示出的核酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的同一性，其中优选较高的值。最优选地，所述核酸序列与如seqidno.1中示出的核酸序列具有至少99％的同一性。[1669]所述核酸序列可以与如seqidno.2中示出的核酸序列具有至少70％的同一性。更优选地，所述核酸序列与如seqidno.2中示出的核酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的同一性，其中优选较高的值。最优选地，所述核酸序列与如seqidno.2中示出的核酸序列具有至少99％的同一性。[1670]所述核酸序列可以与如seqidno.3中示出的核酸序列具有至少70％的同一性。更优选地，所述核酸序列与如seqidno.3中示出的核酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的同一性，其中优选较高的值。最优选地，所述核酸序列与如seqidno.3中示出听核酸序列具有至少99％的同一性。[1671]所述核酸序列可以与如seqidno.1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中示出的核酸序列具有至少70％的同一性。[1672]更优选地，所述核酸序列与如seqidno.1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中示出的核酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的同一性，其中优选较高的值。[1673]最优选地，所述核酸序列与如seqidno.1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中示出的核酸序列具有至少99％的同一性。[1674]用于表征与本文提供的核酸序列具有一定水平同一性的核酸的杂交检测在本领域中是众所周知的；参见例如sambrook,russell"molecularcloning,alaboratorymanual",coldspringharborlaboratory,n.y.(2001)；ausubel,"currentprotocolsinmolecularbiology",greenpublishingassociatesandwileyinterscience,n.y.(1989)。如本文中使用的术语“杂交(hybridization)”或“杂交(hybridize)”可以涉及在严格条件下或非严格条件下杂交。如果没有进一步说明，所述条件优选非严格条件。所述杂交条件可以根据常规协议来确定，例如sambrook(2001)loc.cit.；ausubel(1989)loc.cit.或higginsandhames(eds.)"nucleicacidhybridization,apracticalapproach"irlpressoxford,washingtondc,(1985)中所描述的协议。条件的设置在技术人员的技能范围内并且可以根据本领域中描述的协议来确定。因此，只有特异性杂交序列的检测会通常需要严格条件和洗涤条件，诸如例如0.1xssc,0.1％sds在65℃或者2xssc,60℃,0.1％sds的高严格杂交条件。用于检测同源性或不完全互补序列的低严格杂交条件可以例如设定为6xssc,1％sds在65℃。如众所周知的，探针的长度和等测定的核酸的组成构成了杂交条件的进一步的参数。在本文中可以设想的是，核酸可以是引物或探针，例如，如上文所定义并提供的，在严格条件下杂交到突变钙网蛋白的核酸(或如本文中定义的其片段)的互补链、或者编码突变钙网蛋白蛋白质(或编码其c‑末端)的核酸的互补链、或者突变钙网蛋白的外显子9的互补链的核酸。引物和探针经常处于10‑30个核苷酸的范围内。因此，本发明涉及一种在严格条件下杂交到上文所定义并提供的核酸突变钙网蛋白的互补链的核酸(如引物或探针)，其中所述杂交核酸小于50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20个核苷酸并且大于5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个核苷酸。优选地，所述核酸具有10～35个核苷酸的长度，更优选15～25个核苷酸，特别优选10～21个核苷酸的长度，例如18、19、20或21个核苷酸。[1675]根据本发明，在两个或多个核酸序列背景下的术语“同源性”或“百分比同源性”或“同一性”或“百分比同一性”或“百分率同一性”或“序列同一性”，是指当使用本领域中已知的序列比对算法或通过手工比对和目测进行测量时，在对比窗口内(优选在全长范围内)或指定区域内以最大对比进行比较和比对，相同的两个或多个序列或子序列，或者具有指定相同核苷酸百分比(至少70％、75％、80％、85％、最优选至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的同一性，最优选至少99％的同一性)的两个或多个序列或子序列。具有例如75％～90％或更大序列同一性的多个序列可以被认为是基本上相同的。此种定义也适用于测试序列的补体。优选地，所描述的同一性存在于至少约15～25个核苷酸长度的区域内，更优选存在于至少约50～100个核苷酸长度的区域内，并且最优选存在于全长范围内。使用例如诸如本领域中已知的基于clustalw计算机程序(thompsonnucl.acidsres.2(1994),4673‑4680)或fastdb(brutlagcomp.app.biosci.6(1990),237‑245)的算法，本领域技术人员将了解如何确定序列之间的百分比同一性。[1676]虽然fastdb算法在其计算中典型地不考虑序列中内部非匹配缺失或插入(即间隙)，但是这可以手动校正以避免％同一性的高估。然而，clustalw在其同一性计算中的确将序列间隙考虑在内。本领域技术人员还可以获得的是blast和blast2.0算法(altschul,(1997)nucl.acidsres.25:3389‑3402；altschul(1993)j.mol.evol.36:290‑300；altschul(1990)j.mol.biol.215:403‑410)。用于核酸序列的blastn程序使用字长(w)11、预期值(e)10、m＝5、n＝4、和两条链的比较作为缺省值。blosum62评分矩阵(henikoff(1989)pnas89:10915)使用比对(b)50、预期值(e)10、m＝5、n＝4和两条链的比较。[1677]为了确定核酸序列中的核苷酸残基是否对应于例如在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432和433各自的核苷酸序列中的某一位置，本领域技术人员可以使用本领域中众所周知的手段和方法，例如比对，这可以是手动的或通过使用计算机程序(诸如本文中提及的那些计算机程序)。例如，代表碱基局部比对搜索工具blast(altschul(1997),loc.cit.；altschul(1993),loc.cit.；altschul(1990),loc.cit.)的blast2.0，可以被用来搜索局部序列比对。如上所讨论的，blast产生核苷酸序列的比对以确定序列相似性。由于比对的局部特性，blast在确定精确匹配或鉴别类似序列中特别有用。blast算法输出的基本单位是高得分节段对(hsp)。hsp由随机但相等长度的两个序列片段组成，它们的比对是局部最大的，并由此该比对的得分达到或超过用户设定的阈值或截止分数。blast方式用于寻找查询序列和数据库序列之间的hsp，从而评价所发现的任何匹配的统计显著性，并且仅报告满足了用户选定显著性阈值的那些匹配。参数e建立了用于报告数据库序列匹配的统计显著性阈值。e被解释为在整个数据库搜索的范围内，hsp(或hsp集)偶然发生的预期频率。匹配满足e的任何数据库序列均被报告在程序输出中。[1678]使用blast(altschul(1997),loc.cit.；altschul(1993),loc.cit.；altschul(1990),loc.cit.)的模拟计算机技术被用于搜索核苷酸数据库(诸如genbank或embl)中的相同或相关分子。这种分比远快于基于多个膜的杂交。另外，可以修改计算机搜索的灵敏度以确定是否将任何特定的匹配归类为精确的或类似的。搜索的基础是产品得分，其被定义为：[1679][1680]并且其同时考虑了两个序列之间相似性的程度以及序列匹配的长度。例如，产品得分40，在1‑2％误差范围内，匹配将是精确的；而为70时，匹配是精确的。通常通过选择显著处于15和40之间的产品得分的那些来鉴别类似分子，但是更低的得分也可鉴别相关分子。能够生成序列比对的程度的另一个例子是如本领域已知的clustalw计算机程序(thompson(1994)nucl.acidsres.2:4673‑4680)或fastdb(brutlag(1990)comp.app.biosci.6:237‑245)。[1681]如下文所说明的，上文关于“核酸序列的同源性/同一性”的解释和定义加以必要的变更(mutatismutandis)适用于本文提供的在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别描绘的突变钙网蛋白蛋白质的“氨基酸序列”。[1682]欲根据本发明使用的多肽可以与分别具有例在seqidno:4中描绘氨基酸序列的蛋白质具有至少70％的同一性/相似性。更优选地，所述多肽与seqidno:4中描绘的蛋白质分别具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的同一性/类似性，其中优选较高的值。最优选地，所述多肽与4中描绘的蛋白质具有至少99％的同源性。[1683]欲根据本发明使用的多肽可以与具有例在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别描绘的氨基酸序列的蛋白质具有至少70％的同一性/类似性。更优选地，所述多肽与seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别描绘的蛋白质具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的同一性/类似性，其中优选较高的值。最优选地，所述多肽与4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别描绘的蛋白质具有至少99％的同源性。[1684]在不脱离本发明要旨的情况下，可以使用本文提供的多肽或蛋白质的(功能性)片段或(功能性)衍生物，例如，如seqidno.4中示出的突变钙网蛋白的最小c‑末端的(功能性)片段或(功能性)衍生物。另外，可以使用本文进一步提供的突变钙网蛋白多肽或蛋白质的(功能性)片估段或(功能性)衍生物，例如，在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别示出的多肽的(功能性)片段或(功能性)衍生物。[1685]因此，本文提供且欲根据本发明进行使用的上述多肽/蛋白质的(功能性)片段可以是在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434任一项中分别示出的上述特定多肽的任一者，其中缺失了一个或多个氨基酸。[1686]本文提供且欲根据本发明进行使用的上述多肽/蛋白质的(功能性)衍生物可以是在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别示出的上述特定多肽的任一者，其中插入、添加或取代了一个或多个氨基酸。[1687]优选地，所述一个或多个氨基酸的缺失、插入、添加和/或取代处在本文提供的突变钙网蛋白的c‑末端内，即处在在seqidno:4中示出的多肽的氨基酸序列内。[1688]优选地，所述一个或多个氨基酸的缺失、插入、添加和/或取代处于本文提供的突变钙网蛋白的c‑末端内，即处于在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144中分别示出的多肽的氨基酸序列内。[1689]优选地，在本文提供的突变钙网蛋白的c‑末端中(即在seqidno:4中示出的多肽的氨基酸序列中)，可以缺失、插入、添加或取代1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个氨基酸。[1690]优选地，可以从本文提供的突变钙网蛋白的c‑末端(即从在seqidno:4中示出的多肽的氨基酸序列)缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个氨基酸。[1691]优选地，在本文提供的突变钙网蛋白的c‑末端中(即在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144中分别示出的多肽的氨基酸序列中)，可以缺失、插入、添加和/或取代1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个氨基酸。[1692]术语“缺失一个或多个氨基酸”涉及本文提供的特异性突变钙网蛋白蛋白质的(功能性)片段。[1693]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的优选(功能性)片段由15～25个连续氨基酸组成。因此，本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段优选由15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续氨基酸组成。[1694]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段优选地由seqidno:4中示出的氨基酸序列的15～25个连续氨基酸组成。[1695]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段优选地由seqidno:4中示出的氨基酸序列的15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续氨基酸组成。[1696]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段优选地由在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144中分别示出的多肽的15～25个连续氨基酸组成。[1697]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段优地由在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144中分别示出的多肽的15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续氨基酸组成。[1698]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:4中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41并且多达42个连续氨基酸组成。[1699]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:32或112中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42且多达43个连续氨基酸组成。[1700]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:8、128、132或144中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43且多达44个连续氨基酸组成。[1701]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:12、44、136或140中示出听氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44且多达45个连续氨基酸组成。[1702]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:16或124中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45且多达46个连续氨基酸组成。[1703]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:24、40、76、100或120中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46且多达47个连续氨基酸组成。[1704]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:28、36、72、84、96或116中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47且多达48个连续氨基酸组成。[1705]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段由seqidno:20、48、60、64、68或80中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48且多达49个连续氨基酸组成。[1706]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:52或56中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49且多达50个连续氨基酸组成。[1707]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:92中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47,48、49、50、51且多达52个连续氨基酸组成。[1708]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:88或104中示出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52且多达53个连续氨基酸组成。[1709]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的(功能性)片段可以由seqidno:108中增添出的氨基酸序列的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53且多达54个连续氨基酸组成。[1710]所述片段或衍生物优选与衍生其的全长多肽具有相同(或基本上相同)的生物活性，所述全长多肽具有在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中示出的氨基酸序列。在这个意义上，所述片段或衍生物是欲在本文中使用的“功能性”片段或衍生物。[1711]本文提供的多肽(如例在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别示出的)可以具有缺失、插入、添加和/或取代的一个或多个氨基酸，前提条件是所述多肽基本上保持了衍生其的多肽的特征性的生物活性。[1712]优选地，任何此类缺失、插入、添加和/或取代(在这种背景下，特别是取代)是保守的，即氨基酸被具有相同或类似特性的氨基酸取代。例如，疏水性氨基酸优选被另一个疏水性氨基酸取代等。[1713]本文提供的多肽的“生物活性”特性，可以被认为是引起(发展)如本文定义的骨髓恶性肿瘤诸如骨髓增殖性肿瘤(特别是原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症)的活性。[1714]本发明还提供突变钙网蛋白的抑制剂。这些抑制剂可以被用作药物。[1715]术语“突变钙网蛋白的拮抗剂”或“突变钙网蛋白的抑制剂”在本发明的背景下是指能够完全或部分地防止或降低突变钙网蛋白的生理活性和/或表达水平的化合物。术语“拮抗剂”或“抑制剂”在本文中可互换使用。[1716]因此，在本发明的背景下，在将所述化合物/物质(即抗拮剂/抑制剂)结合到突变钙网蛋白后，所述拮抗剂可以防止、降低、抑制或失活所述突变钙网蛋白的生理活性。如本文所使用的，术语“拮抗剂”还涵盖竞争性拮抗剂、(可逆的)非竞争性拮抗剂或不可逆的拮抗剂，尤其如mutschler,"arzneimittelwirkungen"(1986),wissenschaftlicheverlagsgesellschaftmbh,stuttgart,germany中所描述的。此种抑制可以通过确定底物周转率来测量。[1717]突变钙网蛋白的“拮抗剂”或“抑制剂”可能还能够通过防止/降低编码突变钙网蛋白的核酸分子的表达而防止所述突变钙网蛋白的功能。因此，突变钙网蛋白的拮抗剂/抑制剂可能导致突变钙网蛋白表达水平的降低(例如，突变钙网蛋白mrna和/或突变钙网蛋白蛋白质的水平降低)；这可能反映在降低的突变钙网蛋白活性。所述降低的活性和/或表达水平可以通过已知的方法来测量/检测，所述方法也在本文进行了描述。[1718]“突变钙网蛋白的拮抗剂/抑制剂”可以例如干扰突变钙网蛋白基因的转录、基因产物(未拼接或部分拼接的mrna)的加工(例如，拼接、从核的输出等)和/或基因产物(例如成熟mrna)的翻译。“突变钙网蛋白的拮抗剂/抑制剂”还可以干扰由突变钙网蛋白基因编码的多肽/蛋白质的进一步修饰(如糖基化或磷酸化)，并因此完全地或部分地抑制如上文所描述的突变钙网蛋白蛋白质的活性。另外，“突变钙网蛋白的拮抗剂/抑制剂”可以干扰突变钙网蛋白蛋白质与其它蛋白质的相互作用(因此，例如，干扰涉及突变钙网蛋白蛋白质的复合物的活性)，或者一般而言，干扰其合成，例如通过干扰突变钙网蛋白表达的上游步骤或其中涉及突变钙网蛋白的信号路径。取决于作用方式，此类拮抗剂可以例如被指示为“螯合拮抗剂”或“信号拮抗剂”。[1719]因此，总而言之，本文提供的突变钙网蛋白拮抗剂/抑制剂能够导致突变钙网蛋白表达水平和/或活性的减少或降低，并因此降低基对如本文所定义的骨髓恶性肿瘤的发展或增殖的贡献。[1720]所述拮抗剂可以是shrna(小发夹rna)、sirna(小干扰rna)、mirna(微rna)、dsrna(双链rna)、strna(小临时rna)、反义分子、细胞外结合伴侣、小(结合)分子、适配体、内适体、或抗体分子(诸如全抗体(免疫球蛋白)、f(ab)‑片段、f(ab)2‑片段、单链抗体、嵌合抗体、cdr‑接枝抗体、二价抗体‑构建体、合成抗体、双特异性单链抗体或交叉克隆抗体)。[1721]本发明涉及一种sirna或shrna，其特异性地靶向编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，借此所述核酸尤其是如本文所定义的mrna。[1722]本文提供的sirna或shrna的连续碱基的多达10％可以是非互补的。所述sirna可以进一步在5’末端包含至少一个碱基和/或在3’末端包含至少一个碱基。[1723]使用例如以下的靶序列，通过已知的技术可以容易地制备作为核酸(诸如sirna、shrna、反义分子等)的拮抗剂/抑制剂。例如，欲在本文中采用的sirna、shrna等可以包含对应于以下靶序列之一的rna序列或由该rna序列组成。术语“对应于……的rna序列”在这种背景中是指所述rna序列同一于以下靶序列之一，不同之处在于靶序列的胸腺嘧啶(t)残基被替换为尿嘧啶(u)残基。所述sirna可以由包含至少十个连续碱基的核酸分子组成。例如，所述sirna、shrna等可以包含对应于如上定义的以下靶序列之一的rna序列的至少十个连续碱基。所述sirna、shrna等可以由对应于如上所定义的以下靶序列之一的rna序列的十个连续碱基组成。[1724]所述sirna、shrna等可以靶向以下靶序列之一。这些序列涉及seqidno:476至seqidno:1309。[1725][1726][1727][1728][1729][1730][1731][1732][1733][1734][1735][1736][1737][1738][1739][1740][1741][1742][1743][1744][1745]本文预期的是特异性地结合上文提供的突变钙网蛋白蛋白质的抗体。根据本发明，此类抗体可以用于诊断目的和治疗目的。例如，针对突变钙网蛋白的c‑末端独特多肽而产生的抗体赋予了用于骨髓恶性肿瘤的诊断试验。同时，通过质谱测定法对衍生自这种独特c‑末端的肽的检测赋予了用于骨髓恶性肿瘤的诊断试验。优选地，此类抗体是突变钙网蛋白的抑制剂。[1746]例如，欲在本文中使用的抗体能够特异地结合下列seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别示出的突变钙网蛋白蛋白质。特别地，此类抗体能够特异性地结合突变钙网蛋白蛋白质的c‑末端，例如结合在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144中分别示出的蛋白质。[1747]在本文中可以设想的是，所述抗体能够特异性地结合如本文中定义的突变钙网蛋白蛋白质的(功能性)片段或(功能性)衍生物，例如，还结合与本文提供的突变钙网蛋白蛋白质具有至少70％以上同一性的多肽。[1748]因此，本发明涉及这些抗体在本发明的方法中的用途。所以，本发明涉及上文描述的抗体(antibody/antibodies)的用途，所述抗体特异性地结合或特异性地识别一种或多种本文描述并提供的突变钙网蛋白蛋白质多肽，从而评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。[1749]本发明还涉及上文所定义的抗体或包含所述抗体的上述组合物，其用于制备以本发明的方法中使用的诊断试剂盒。[1750]所述抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、完全抗体(免疫球蛋白)、f(ab)‑片段、f(ab)2‑片段、单链抗体、嵌合抗体、cdr‑接枝抗体、二价抗体‑构建体、双特异性单链抗体、合成抗体或交叉克隆抗体等。[1751]尤其是使用标准免疫协议可以常规地制备多克隆或单克隆抗体或其它抗体(衍生自前述多克隆或单克隆抗体)；参见edharlow,davidlane,(1988年12月),antibodies:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratory；或edharlow,davidlane,(1998年12月),portableprotocols(usingantibodies):alaboratorymanual第2版,coldspringharborlaboratory。[1752]例如，免疫可能涉及如本文定义的突变钙网蛋白蛋白质/多肽(和/或片段、同种型、同系物等)向哺乳动物(例如，啮齿动物诸如小鼠、大鼠、仓鼠等)的腹腔内或皮下给药。优选地，使用突变蛋白质/多肽的片段，其中所述片段优选携带了如本文所定义的c‑末端(或其片段)。[1753]本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽(即突变钙网蛋白蛋白质/多肽)的优选片段由15～25个连续氨基酸组成。因此，本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的片段优选由15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续氨基酸组成。本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的片段优选由seqidno:4中示出的氨基酸序列的15～25个连续氨基酸组成。本文提供并且欲根据本发明进行使用的上述多肽的片段优选由seqidno:4中示出的氨基酸序列的15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续氨基酸组成。[1754]作为原则的证明，使用片段(rrkmsparprtscreaclqgwtea)生成特异性地结合突变钙网蛋白抗体的多克隆抗体；参见实施例2。这种片段由seqidno:4中示出的氨基酸序列的24个连续氨基酸组成。这些多克隆抗体可以用作研究工具和/或在本文提供的诊断方法中使用。突变钙网蛋白蛋白质的这种片段(或本文提供并且定义的其它片段)也可以用作疫苗，如下文中进一步描述的。[1755]用于制备和筛选特异性地结合或特异性地识别突变多肽的方法在本领域中是已知的。例如，可以亲和纯化识别突变蛋白质的抗体。elisa通常被用于筛选血清和/或检测亲和柱馏分。蛋白质印迹可以被用于证明所述抗体可以检测实际的目的蛋白并且用于评价所述抗体是否仅识别目的蛋白，或其与其它蛋白质交叉反应。[1756]本领域技术人员在其地位上应用和改编这些文献的教导，以生成并且确认特异性地结合或特异性地识别在本发明的背景下如本文定义的多肽的抗体。[1757]以下涉及本文提供的突变钙网蛋白蛋白质作为疫苗的用途。因此，所述突变钙网蛋白蛋白质充当抗原。因此，术语“突变钙网蛋白蛋白质”和“突变钙网蛋白蛋白质抗原”等在下文中可以互换使用。[1758]根据上文，本文提供的突变钙网蛋白蛋白质可以用作疫苗。换言之，本文提供的突变钙网蛋白蛋白质可以用在自动免疫法中使用。因此，本发明涉及用作疫苗的如本文定义并提供的突变钙网蛋白蛋白质(或编码如本文定义并提供的突变钙网蛋白蛋白质的核酸(或包含该核酸的载体))。上文非常详细地描述了突变钙网蛋白蛋白质、其片段和衍生物。这些解释和定义加以必要的变更在这一背景下也适用。作为疫苗有用的特别是包含本文提供的在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144中分别示出的突变钙网蛋白蛋白质的c‑末端及其片段的蛋白质，或由前述c‑末端及其片段组成。在这一背景下特别有用的是突变钙网蛋白蛋白质，其包含在seqidno:4中示出的最小c‑末端或其片段，或者由所述最小c‑末端或其片段组成。[1759]本发明涉及一种用作疫苗的蛋白质，其中所述蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1760](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1761](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1762](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1763](d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1764](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1765](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1766](g)包含由以下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1767]本发明涉及一种用作疫苗的蛋白质，其中所述蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1768](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描述的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1769](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1770](c)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的核酸分子所编码的蛋白质；[1771](d)包含由在严格条件下杂交到如(a)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1772](e)与(a)～(d)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1773](f)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，该核酸由于遗传密码而与(a)、(c)或(d)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1774]本发明涉及一种用作如上文所定义的疫苗的蛋白质，其中所述蛋白质由在seqidno:4中示出的蛋白质的15～25个连续氨基酸组成。[1775]优选地，seqidno:4中示出的蛋白质的片段包含在seqidno:4中示出的蛋白质的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个氨基酸或者由它们组成，其被用作疫苗。特别优选的是，seqidno:4中示出的蛋白质的片段包含在seqidno:4中示出的蛋白质的15～25个连续氨基酸或者由在seqidno:4中示出的蛋白质的15～25个连续氨基酸组成，其被用作疫苗。因此，seqidno:4中示出的蛋白质的片段包含在seqidno:4中示出的蛋白质的15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续氨基酸或由在seqidno:4中示出的蛋白质的15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续氨基酸组成，其被用作疫苗。[1776]seqidno:4中示出的蛋白质的此类片段或衍生物可以被偶联到诸如锁孔淋巴细胞血蓝蛋白(klh)、牛血清清蛋白(bsa)或细菌毒素(例如破伤风类毒素、白喉类毒素)等蛋白质并用于免疫。[1777]所述疫苗可以在如本文中定义的骨髓恶性肿瘤的治疗中使用。[1778]因此，本发明涉及一种用于预防性治疗或治疗性治疗如本文定义的骨髓恶性肿瘤的方法，包含向患者给药有效量的如上文所定义的疫苗。换言之，本发明涉及一种用于预防性治疗或治疗性治疗如本文定义的骨髓恶性肿瘤的方法，包含向患者给药有效量的如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质。[1779]例如，虽然患者由于自身耐受性而通常不会对calr起反应，但是calr的许多外显子9突变导致移码，使得突变calr的c‑末端部分不同于野生型，并因此不受自身耐受性影响。使用突变多肽的免疫会产生针对突变calr的免疫反应。因此，疫苗可以被治疗性地用来靶向现存的癌症。[1780]还可以预防性地使用疫苗。例如，已知的是，癌症能够产生突变并且发展成避开宿主免疫反应和抗癌治疗。因此，患有骨髓恶性肿瘤但具有calr突变或具有单一calr突变的患者，随后可以发展额外的calr突变。因此，针对其它calr突变形式的免疫可以选择性的抵抗此类calr突变体。[1781]calr突变体还可以用来在体外或在另一动物中产生抗体以用于在患者的治疗中使用。此种方式是特别有用的，因为所述抗体可以针在患者中耐受的表位进行生产。此类抗体也有用于治疗，因为可以精确地控制滴定度(titre)，并且所述抗体还可以被偶联到用于靶向治疗的毒素或放射性核素。[1782]下文描述了用于进行自动免疫(或上文提供的疫苗的用途)的示列性协议：[1783]例如，在移植表达突变型或野生型钙网蛋白的骨髓细胞之前，可以用疫苗(例如，衍生自seqidno:4中示出听肽的肽、或是seqidno:4中示出听肽的片段的肽，其中所述肽与klh或bsa偶合)免疫小鼠。可以将经免疫的受者小鼠经受亚致死或致死照射以促进植入或者完全不经受照射。所述移植的细胞可以是表达突变钙网蛋白或野生型钙网蛋白的细胞的混合物。在移植之后是经免疫的小鼠。如果引出了针对突变钙网蛋白表达细胞的免疫反应，则野生型钙网蛋白表达细胞会优选地发生所述植入。还使用未经免疫的对照小鼠。替代地，可以在使用50:50(或其它比率)的野生型/突变钙网蛋白表达细胞的混合物对小鼠进行植入之后，进行免疫。如果引出了针对突变钙网蛋白表达细胞的免疫反应，那么50:50(或其它)比率会朝向有利于野生型钙网蛋白表达细胞的方向改变。将未免疫的对照小鼠用于比较。[1784]本发明涉及如本文提供和本文定义的突变钙网蛋白蛋白质作为抗原以及任选地佐剂用于制造疫苗组合物的用途，所述疫苗组合物用于治疗或预防如本文定义的骨髓恶性肿瘤。[1785]可以重组(即在适合的突主细胞中生产)或合成(即化学合成)生产突变钙网蛋白蛋白质。本文中描述了突变钙网蛋白蛋白质的重组生产。例如，重组生产可以使用本领域中已知的分子克隆和重组表达技术的任何一种来实现。例如，可以将编码突变钙网蛋白蛋白质核酸分子引入到突主细胞中，诸如细菌、酵母细胞(例如毕赤酵母细胞)、昆虫细胞或哺乳动物细胞(例如cho细胞)。编码核酸分子可以放置在可操作连接中，从而连接到能够影响突变钙网蛋白蛋白质抗原在宿主细胞中的表达的启动子。由突主细胞表达的突变钙网蛋白蛋白质可以使用常规蛋白质纯化技术而容易地纯化。[1786]例如，seqidno:1、2或3中陈述的核苷酸序列或者编码seqidno:4中示出的突变钙网蛋白蛋白质抗原或编码其片段(诸如由seqidno:4中示出的蛋白质的15～25个连续氨基酸组成的蛋白质)的核酸序列，可以在表达载体中进行克隆并且放置在可操作的连接中以连接到温度敏感性启动子。所述表达载体可以被引入到大肠杆菌中并且在热感应后可以表达所述抗原。可以将所述细胞裂解并且通过离心分离累积了抗原的内含体。使用sds或本领域中已知的其它增溶剂(诸如尿素、胍盐酸盐、胆酸钠、牛磺胆和脱氧胆酸钠)将内含体中的重组蛋白溶解。根据本发明，将纯化的重组突变钙网蛋白蛋白质与药学可接受的载体结合，以形成疫苗组合物。[1787]本发明提供了一种用于赋予患者防范骨髓恶性肿瘤的免疫原性组合物，所述组合物包含突变钙网蛋白蛋白质。所述组合物可以被配制为用于体内向患者给药的疫苗。所述组合物可以包含佐剂，诸如氢氧化铝或磷酸铝。[1788]进一步的，本发明提供了一种用作药物的免疫原性组合物，其包含如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质。包含如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的组合物可以用于制造药物，该药物用于免疫宿主或患者抵抗疾病骨髓恶性肿瘤。[1789]本发明涉及一种疫苗组合物，其含有如本文所定义的突变钙网蛋白蛋白质抗原(或“突变钙网蛋白蛋白质疫苗”)，适于向患者给药并且能够保护患者免受骨髓恶性肿瘤的影响。[1790]术语“药学可接受的载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣剂、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂、吸附延迟剂等。稀释剂可以包括水、盐水、右旋糖、乙醇、甘油等。等渗剂可以包括氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖等。稳定剂包括白蛋白等。[1791]适合于在根据本发明所述的疫苗组合物中使用的佐剂包括但不限于诸如以下几种佐剂类：矿盐，例如明矾、氢氧化铝、磷酸铝和磷酸钙；表面活性剂和微粒，例如非离子型嵌段共聚物表面活性剂(例如胆固醇)、病毒体、皂苷(例如quila、qs‑_21和gpi‑_0100)、蛋白酶体、免疫刺激复合物、螺卷(cochleate)、季胺(二甲基双十八烷基溴化铵(dda))、阿夫立定、维生素a、维生素e；细菌性产品，诸如ribi佐剂体系(ribiinc.)、草分枝杆菌的细胞壁骨架胞壁酰二肽(mdp)和胞壁酰三肽(mtp)、单磷酰基脂质a、卡介苗杆菌‑_卡介苗、热不稳定的大肠杆菌肠毒素、霍乱毒素、海藻糖二霉菌酸酯、cpg寡脱氧核苷酸；细胞因子和激素，例如白细胞介素(il‑_1、il‑_2、il‑_6、il‑_12、il‑15、il‑_18)、粒细胞‑_巨噬细胞集落刺激因子、脱氢表雄酮、1,25‑_二羟基维生素d3；聚阴离子，例如右旋糖酐；聚丙烯酸类(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、卡波姆934p)；载体，例如破伤风类毒素、白喉类毒素、霍乱毒素b亚单位、产肠毒素的大肠杆菌的突变型热不稳定肠毒素(rmlt)、热休克蛋白；水包油乳液，例如(hydronics,usa)；和油包水乳液，诸如例如freund氏完全和不完全佐剂。[1792]本文提供的突变钙网蛋白蛋白质抗原和药学上可接受的载体可以任何方便和实用的方式进行结合，从而形成疫苗组合物，例如通过混合、溶液、悬浮液、乳化、包封、吸附等，并且可以制成制剂如适于注射、植入、吸入、食入等的片剂、胶囊、粉末、糖浆、悬浮剂。优选地，所述疫苗经配制，以便其可以通过注射以约0.1～5ml或优选地约0.5～2.5ml或甚至更优选地以约1ml的剂量注射向患者给药。当适合时，本发明的药物组合物应当通过众所周知的程序制成无菌的。[1793]本文中提供的疫苗中的突变钙网蛋白蛋白质抗原的量应当是免疫有效的并且通常处于每剂量为0.5‑1000pg的范围内。[1794]适合于在所述疫苗中使用的佐剂的量取决于所使用的佐剂的性质。例如，当将quila和胆固醇用作佐剂，quila一般的量为每剂量约1‑1000pg；并且胆固醇的量一般为每剂量约1‑1000pg。[1795]根据本公开，可以通过任何已知的途径(包括口服、鼻内、粘膜、局部，透皮和肠胃外(例如静脉内、腹膜内、皮内、皮下或肌肉内))给药疫苗。使用无针输送装置也可以实现给药。使用多个途径的组合来实现给药，例如使用非肠道途径的第一给药和使用粘膜途径的随后的给药。优选的给药途径包括皮下和肌肉注射给药。[1796]本发明提供组合疫苗以及通过给药此种组合疫苗用于保护患者的方法。[1797]本发明提供免疫原性剂，其中所述免疫原性剂是上文定义且提供的突变钙网蛋白蛋白质。所述剂有效于在患者中诱发针对突变钙网蛋白蛋白质的免疫原性反应。因此，免疫原性剂可以用于治疗或预防如本文定义的骨髓恶性肿瘤。[1798]进一步的，本发明提供一种偶联物，其包含连接到载体蛋白质的免疫原性剂。所述免疫原性剂是上文定义且提供的突变钙网蛋白蛋白质。所述载体蛋白质(诸如尤其是血清白蛋白)可以增强免疫反应。所述偶联物可以是融合蛋白，其包含融合至载体蛋白质的免疫原性剂(即，如上文所定义且提供的突变钙网蛋白蛋白质)。所述剂可以通过化学交联而连接至载体蛋白质。所述剂可以连接或融合至载体蛋白质的氨基酸末端。所述剂可以连接或融合到载体蛋白质的羧基。所述剂可以内部地连接或融合至载体蛋白质。所述剂的多个重复或多聚体可以存在于偶联物诸如融合蛋白质中。所述剂可以是更长的多肽的一部分，所述多肽包括所述剂与其它氨基酸。所述剂可以是颗粒的组分。所述颗粒可以是脂质体或微粒。所述剂可以乳化或封装于所述颗粒中，诸如脂质体或微粒。[1799]如本文提供的突变钙网蛋白蛋白质中独特c‑末端多肽的存在提供了靶向突变蛋白质的机会，而使野生型蛋白质保持完整。由于衍生自钙网蛋白外显子9的‑1阅读框的氨基酸序列编码不显示与任何其它脊椎动物蛋白质的同源性的肽，所以可以生成针对它具有治疗效果的如上定义的抑制剂(如抗体(优选抑制性抗体)、irna、shrna或小分子药物)。例如，所述突变钙网蛋白蛋白质c‑末端氨基酸序列(诸如衍生自外显子9的替代性阅读框的突变蛋白质)可以用于生成多克隆抗体和单克隆抗体(优选抑制性抗体)。因此，如本文提供的突变钙网蛋白是一种有价值的骨髓恶性肿瘤免疫治疗用靶。替代地，使用突变肽或重组突变蛋白质对患者的免疫可以在骨髓恶性肿瘤的治疗性干预中使用。[1800]已经证明，钙网蛋白由细胞分泌并且可以在血清中检测到。钙网蛋白也可以运输(traffick)到细胞表面，在细胞表面上其提供凋亡细胞吞噬用的“吃掉我信号(eatmesignal)”。[1801]因此，本发明提供一种用作药物的突变钙网蛋白的抑制剂。进一步的，本发明涉及用作药物的如本文提供的突变钙网蛋白蛋白质，特异性地与其结合的抗体(优选抑制性抗体)、如本文提供的核酸(特别是编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸)、本文提供的sirna。术语“药物”和“药物组合物”在本文可互换使用。因此，本文关于“药物组合物”提交的定义和解释加以必要的变更适用于术语“药物”。[1802]本发明涉及一种突变钙网蛋白的抑制剂，其用于在骨髓恶性肿瘤的治疗中使用。[1803]本发明提供一种用于治疗骨髓恶性肿瘤患者的方法，包含向患者给药有效量的突变钙网蛋白的抑制剂。[1804]待治疗的患者可以是根据本发明评定为“阳性”的患者，即这样的患者，来自该患者的样品被确定为存在钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因。[1805]因此，本发明涉及一种突变钙网蛋白的抑制剂，其用于在骨髓恶性肿瘤的治疗中使用，借此待治疗的患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤，借此确定在来自所述患者的样品中存在钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因(或其基因产物)。[1806]上文关于钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因(或其基因产物)在来自所述患者的样品中的存在的确定所给出的所有定义和解释，加以必要的变更在这种背景下适用。[1807]本发明提供一种用于治疗骨髓恶性肿瘤患者的方法，包含向所述患者给药有效量的突变钙网蛋白的抑制剂，所述方法进一步包含评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤，包含：[1808]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因(或其基因产物)在来自所述患者的样品中的存在；和[1809]‑当所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因(或其基因产物)存在时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。[1810]上文关于钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因(或其基因产物)在来自所述患者的样品中的存在的确定所给出的所有定义和解释，加以必要的变更在这种背景下使用。[1811]所述突变钙网蛋白可以是如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质。如果所述突变钙网蛋白是突变钙网蛋白蛋白质，所述抑制剂可以是抗体(优选抑制性抗体)、细胞外结合伴侣、小结合分子、适配体或内适体。[1812]所述突变钙网蛋白可以是编码如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质的核酸。如果突变钙网蛋白是这样的核酸(优选以上提供并定义的mrna)，所述抑制剂可以是sirna、mirna、dsrna、shrna、strna和反义分子。[1813]如上所述，骨髓恶性肿瘤包含骨髓增殖性肿瘤或骨髓发育异常综合征。示例性骨髓增殖性肿瘤是原发性骨髓纤维化(pmf)。本文优选地是骨髓增殖性肿瘤的疗法，特别是原发性骨髓纤维化(pmf)或原发性血小板增多症(et)的疗法。根据本发明经受治疗干预的示例性骨髓发育异常综合征是难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)。[1814]本文中使用术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等来大体地指代获得所需的药理和/或生理效应。所述效应可以是应完全或部分地预防疾病或其症状而言的预防性效应和/或可以是应部分或完全治愈疾病和/或归因于疾病的副作用的治疗性效应。如本文中使用的术语“治疗”覆盖了在受试者中的任何治疗并且包括：(a)预防易患所述疾病的受试者中相关的疾病；(b)抑制所述疾病，即阻止其发展；或(c)减轻所述疾病，即导致所述疾病的消退。[1815]用于本发明目的的“个体”、“患者”或“受试者”同时包括人类和其它动物(特别是哺乳动物)以及其它有机体。因此，所述方法同时适用于人类疗法和兽医应用。优选地，所述“个体”、“患者”或“受试者”是哺乳动物，并且最优选地，所述“个体”、“患者”或“受试者”是人类。[1816]突变钙网蛋白的抑制剂可以作为单药剂(即在单药疗法的形式)或为组合疗法的形式，例如常规疗法如羟基脲或干扰素疗法。[1817]可以与良好医疗实践一致的方式，并且考虑个体患者的临床病况、药物组合物的递送位点、给药方法、给药的日程安排以及医师已知的其它因素，来配制和给药所述药物组合物。因此，通过此种考虑来确定对于本文目的的药物组合物的“有效量”[1818]本领域技术人员了解，向个体给药的药物组合物的有效量尤其取决于化合物的性质。[1819]例如，如果所述抑制剂是小分子，抑制剂在口服每剂药物组合物中的总(药学)有效量将处于每患者约50mg抑制剂/天至约1000mg抑制剂/天的范围内，尽管如上所述，这将受限于治疗判断。更优选地，这种剂量为至少50mg抑制剂/天，并且最优选地，对于人类，为约50mg～600mg抑制剂/天。例如，可以每天为15mg/kg体重的剂量给药抑制剂。如果连续地给药，典型地以约50mg/天至约600mg/天的剂量率给药抑制剂。还可以采用静脉袋溶液。为观察变化所需的治疗长度以及治疗后反应发生的时间间隔似乎依赖于所需的效果而变化。具体的量可以通过常规测试来确定，所述常规测试为本领域技术人员众所周知。为观察变化所需的治疗长度以及治疗后反应发生的时间间隔似乎依赖于所需的效果而变化。具体的量可以通过常规测试来确定，所述常规测试为本领域技术人员众所周知。[1820]本文提供的组合物的给药尤其包括给药每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次等。[1821]例如，如果所述化合物是(多)肽或蛋白质，每剂量胃肠外给药的药物组合物的总药学有效量将处于1μg蛋白质/kg/天至15mg蛋白质/kg/天患者体重的范围内，尽管如上所述，这将受限于治疗判断。更优选地，这种剂量为至少0.01mg蛋白质/kg/day，并且最优选地，对于人类，为约0.01～1mg蛋白质/kg/day。如果连续给药，典型地所述药物组合物以约1μg/kg/小时至约50μg/kg/小时的剂量率给药，或者每天注射1‑4次，或通过连续皮下输注(例如使用小型泵)。还可以采用静脉袋溶液。为观察变化所需的治疗长度以及治疗后反应发生的时间间隔似乎依赖于所需的效果而变化。具体的量可以通过常规测试来确定，所述常规测试为本领域技术人员众所周知。[1822]本发明的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、滴剂或透皮贴剂)、颊内、或作为口腔或鼻喷雾剂进行给药。[1823]本发明的药物组合物优选包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的辅助制剂。如本文中使用的术语“肠胃外”是指给药模式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。[1824]所述药物组合物还适合通过缓释系统给药。缓释组合物的适合例子包括半渗透性聚合物基质，例如膜或微胶囊。缓释基质包括聚交酯(美国专利no.3,773,919、ep58,481)、l‑谷氨酸和伽马甲基‑l‑谷氨酸的共聚物(sidman,u.etal.,biopolymers22:547‑556(1983))、聚(甲基丙烯酸2‑羟基乙酯)(r.langeretal.,j.biomed.mater.res.15:167‑277(1981)和r.langer,chem.tech.12:98‑105(1982))、乙烯乙酸乙烯酯(r.langeretal.,id.)或聚‑d‑(‑)‑3‑羟基丁酸(ep133,988)。缓释药物组合物还可以包括脂质体包埋化合物。含有所述药物组合物的脂质体通过本身已知的方法制备：de3,218,121；epsteinetal.,proc.natl.acad.sci.(usa)82:3688‑3692(1985)；hwangetal.,proc.natl.acad.sci.(usa)77:4030‑4034(1980)；ep52,322；ep36,676；ep88,046；ep143,949；ep142,641；日本专利申请83‑118008；美国专利no.4,485,045和no.4,544,545；以及ep102,324。通常，所述脂质体是小(约200～800埃)单层型，其中脂质含量大于约30mol百分比胆固醇，所述选择的比例可以调整以获得最佳治疗。[1825]对于肠胃外给药，所述药物组合物一般可以通过以可注射形式的单位剂量(溶液、悬浮液或乳液)在所需程度的纯度与药学上可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对接受者无毒并且可与配方中的其它成分相容的载体)混合来配制。[1826]通常，通过使药物组合物的组分均匀且亲密地与液体载体或细碎的固体载体或所述两者接触来制备所述配方。随后，必要时，将所述产品成形为所需的配方。优选地，载体是肠胃外载体，更优选地，溶液与接受者的血液是等渗的。此类载体赋形药的例子包括水、盐水、ringer氏溶液和右旋糖溶液。非水性赋形药诸如固定油类和油酸乙酯以及脂质体在本文中也是有用的。所述载体适合地含有少量的添加剂，诸如增强等渗性和化学稳定性的物质。此类材料是在所采用的剂量和浓度下对于接受者是无毒的，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸和其它有机酸或它们的盐；抗氧化剂，诸如抗坏血酸；低分子量(少于约十个残基)的(多)肽，例如聚精氨酸或三肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；单糖，二糖或其它碳水化合物包括纤维素及其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；平衡离子，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如聚山梨酯、泊洛沙姆或peg。[1827]欲用于治疗给药的药物组合物的组分必须是无菌的。无菌性通过无菌过滤膜(例如，0.2微米膜)的过滤可以容易地实现。通常，将所述药物组合物的治疗性组分放置在具有无菌进入孔的容器中，例如具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉注射溶液袋或小瓶。[1828]所述药物组合物的组分通常作为含水溶液或作为用于重构的冻干制剂存储在单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿瓶或小瓶)中。作为冻干制剂的例子，使10‑ml小瓶装入5ml无菌过滤的1％(w/v)含水溶液，并且将得到的混合物冻干。输注液是通过使用注射用抑制菌水重构冻干的化合物而制备的。[1829]治疗真性红细胞增多症的目的是降低额外血细胞的数量。真性红细胞增多症的治疗可以包括放血法、化疗加或不加放血、使用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α和低剂量阿司匹林的生物疗法。[1830]在不具有病征或症状的患者中原发性骨髓纤维化的治疗通常是观察性等待。患有原发性骨髓纤维化的患者可能具有贫血的病征或症状。贫血通常使用红细胞输血来进行治疗，从而缓解症状并改善和生命质量。此外，贫血可以使用红细胞生成生长因子、强的松、达那唑、沙利度胺、来那度胺或泊马度胺(pomalidomide)进行治疗。在具有其它病征或症状的患者中治疗原发性骨髓纤维化可以包括使用星熠艾克(ruxolitinib)(一种jak1和jak2抑制剂)的靶向疗法，化学疗法，供体干细胞移植，沙利度胺，来那度胺，泊马度胺，脾切除术，对脾脏、淋巴结和骨髓外侧形成了血细胞的区域进行放射治疗，用干扰素或红细胞生长因子的生物治疗，或者其他靶向治疗药物临床试验中的内含物。[1831]在年龄小于60岁的不具有病重或症状且具有可接受血小板计数的患者中对原发性血小板增多症的治疗通常是观察性等待。在一些病例中，患者可以服用阿司匹林以协助防止血凝块。其它患者的治疗可以包括化学疗法、羟基脲、阿那格雷治疗、使用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α的生物疗法、血小板单采。[1832]jak‑结合抑制剂星熠艾克显示了用于治疗和支持性治疗的前景。在2011年，食品与药物管理局已经批准了星熠艾克在高和中级风险骨髓纤维化的治疗中使用；参见tefferimarch22,2012；blood:119(12)。另外，ostojic报道了在骨髓纤维化的治疗中使用星熠艾克；参见ostojictherapeuticsandclinicalriskmanagement2012:895–103。[1833]当前临床试验中用于骨髓增殖性肿瘤的jak抑制剂，除了星熠艾克之外，还包括sar302503、cyt387、来他替尼(lestaurtinib)、sb1518、azd1480、bms911543、ly2784544、ns‑018和xl019；参见tefferimarch22,2012；blood:119(12)。[1834]星熠艾克((3r)‑3‑环戊基‑3‑[4‑(7h‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)吡唑‑1‑基]丙腈；商品名jakafi,jakavi)的示例性化学式如下所示：[1835][1836]难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多可能需要输血和其它支持性疗法以弥补贫血，包括高剂量的吡哆醇(维生素b6)。骨髓移植也是一种选择。rars‑t还可能发展为白血病。[1837]设想了上述疗法用于根据本发明诊断突变钙网蛋白的存在为阳性或阴性的患者，其可以单独使用或与特异性靶向突变钙网蛋白的疗法(例如抗体)进行组合使用。因此，如果用作单一疗法或与其它疗法进行组合，靶向突变calr的疗法(例如抗体)在治疗中同样是有用的。例如，干扰素α疗法可以用来治疗根据本发明诊断突变钙网蛋白的存在为阳性的患有mpn的患者(如原发性血小板增多症患者)。[1838]例如，如果测试患者突变钙网蛋白和(多种)jak突变的存在呈阳性，本文预期了使用jak抑制剂(如星熠艾克)。取决于临床参数(例如年龄、患者的预后)，其它疗法(如干细胞移植)也可以用来治疗例如测试突变钙网蛋白的存在呈阳性的患者。[1839]本文中描述并且提供了根据本发明进行使用的抑制剂。在本发明的背景下，还设想了尚未生成的抑制剂或待测试抑制活性的已知化合物的用途。[1840]因此，本发明提供了一种用于评估被怀疑为本文定义和提供的突变钙网蛋白的抑制剂的候选分子的活性的方法，包含步骤：[1841](a)使包含突变钙网蛋白的细胞、组织或非人类动物与所述候选分子接触；[1842](b)检测所述突变钙网蛋白的活性的降低；和[1843](c)选择降低所述突变钙网蛋白的活性的候选分子；[1844]其中所述活性的降低指示了所选择的分子用于治疗如本文定义的骨髓恶性肿瘤的能力。[1845]另外，(表达)水平的降低也能够指示有用的抑制剂。[1846]本发明涉及一种用于评估被怀疑为如本文定义和提供的突变钙网蛋白的抑制剂的候选分子的活性的方法，包含步骤：[1847](a)使包含突变钙网蛋白的细胞、组织或非人类动物接触所述候选分子；[1848](b)检测所述突变钙网蛋白的(表达)水平的降低；和[1849](c)选择降低所述突变钙网蛋白的(表达)水平的候选分子；[1850]其中所述(表达)水平的降低指示了所选择的分子用于治疗如本文定义的骨髓恶性肿瘤的能力。[1851]所述突变钙网蛋白可以是如上文所定义的突变钙网蛋白蛋白质/多肽的任何一种或者如本文定义的核酸(特别是mrna)的任何一种，所述核酸编码所述突变钙网蛋白蛋白质/多肽。[1852]所述突变钙网蛋白蛋白质可以包含4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430和434中分别示出的多肽的氨基酸序列或者由所述多肽的氨基酸序列组成。在这种背景下还设想了如上文所定义的这些蛋白质的片段或衍生物的用途。[1853]所述突变钙网蛋白核酸可以包含1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432和433中分别示出的核酸或由所所述核酸组成。[1854]进一步的，本发明提供了能够检测如本文所定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量的核酸(例如，寡核苷酸，如上文所定义引物/引物对或探针)或抗体用于本发明的方法的用途，即用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。[1855]所述寡核苷酸可以为约15～100个核苷酸的长度。基于公知常识以及本文提供的教导，本领域技术人员在其位置上，可容易地鉴别和/或制备能够检测如本文所定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量的寡核苷酸或多核苷酸。这些寡核苷酸或多核苷酸可以在本文提供的方法中被用作探针或引物。通常，引物和/或探针具有10～30个核苷酸的长度。因此，本发明涉及一种能够检测如本文定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量的核酸(特别是引物或探针)，其中所述核酸小于50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20个核苷酸并且大于5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个核苷酸。优选地，所述核酸具有10～35个核苷酸的长度，更优选15～25个核苷酸，特别优选18～21(例如18、19、20或21)个核苷酸的长度。这些核酸可以在严格条件下杂交到如上文定义和提供的核酸突变钙网蛋白的互补链。[1856]例如，本领域技术人员将了解可以用来鉴别欲在本文中使用的相应探针/引物的计算机程序。例如，在这种背景下，可以使用如本文所公开的示例性编码序列(分别为seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432和433)的核酸序列。[1857]另外，下表中公开的序列也可以在这种背景下使用：[1858]用于设计突变特异性探针或pcr引物的calr的cdna序列中的突变结的序列。[1859][1860][1861]粗体字母指示缺失事件的边界；下画线字母指示插入的序列；粗体且斜体字母指示单个核苷酸变体[1862]本文提供并且欲根据本发明进行使用的示例性寡核苷酸(引物)为：[1863]正向：acaacttcctcatcaccaacg(seqidno:437)[1864]和/或[1865]反向：ggcctcagtccagccctg(seqidno:438)[1866]正向：ggcaaggccctgaggtgt(seqidno:439)[1867]和/或[1868]反向：ggcctcagtccagccctg(seqidno:438)[1869]在一个实施方式中，本发明涉及具有本文所描述和说明的核酸(或包含所述核酸的载体)的转基因细胞或转基因非人类动物，所述核酸为例如包含如本文所定义的钙网蛋白基因的至少一种或多种突变等位基因的核酸。此类转基因细胞或转基因非人类动物可以被用于筛选和/或确认骨髓恶性肿瘤治疗用的药物。[1870]如在这种背景下使用的术语“细胞”还可以包含多个细胞以及处于组织中的细胞。欲在筛选或确认方法中使用的细胞可以获自于来自患有骨髓恶性肿瘤的(转基因)非人类动物或人类的样品。肿瘤细胞或细胞还可以获自患者样品(例如活组织检查)，特别是来自患者骨髓恶性肿瘤的患者/受试者的活组织检查。因此，所述细胞可以是人类细胞。再次，欲在本发明筛选或确认方法中使用的此种细胞可以被包含在组织或组织样品中，如在活组织检查样品中。[1871]所使用的非人类动物或细胞可以是转基因的或非转基因的。“转基因”在这种背景下特别地是指，本文所描述或定义的突变钙网蛋白的至少一种被(过)表达和/或存在(或提高了)所述突变钙网蛋白的至少一种的活性。[1872]在本发明的背景下优选的(转基因)非人类动物或(转基因)细胞患有骨髓恶性肿瘤。[1873]如本文中使用的术语“转基因非人类动物”或“转基因细胞”是指包含与相应野生型动物/细胞的遗传物质不同的遗传物质的非人类动物或细胞(不是人类)。在这种背景下使用的“遗传物质”可以是任何种类的核酸分子或其类似物，例如如本文所定义的核酸分子或其类似物。“不同”在这种背景下是指相对于野生型动物/细胞的基因组是更多或更少的遗传物质和/或重排的遗传物质(即相对于野生型动物/细胞的基因组以不同的基因座存在的遗传物质)。欲用于生成转基因细胞/动物的不同表达系统的例子的综述载列于(例如)methodsinenzymology153(1987),385‑516；bitteretal.(methodsinenzymology153(1987),516‑544)；和sawersetal.(appliedmicrobiologyandbiotechnology46(1996),1‑9)；billman‑jacobe(currentopinioninbiotechnology7(1996),500‑4)；hockney(trendsinbiotechnology12(1994),456‑463)；griffithsetal.,(methodsinmolecularbiology75(1997),427‑440)中。[1874]在一个优选的实施方式中，所述(转基因)非人类动物或(转基因)细胞是或来源于哺乳动物。所述(转基因)非人类动物或衍生的(转基因)细胞的非限制性例子选自于由小鼠、大鼠、兔子和豚鼠组成的组。[1875]本发明还涉及一种载体，其包含本发明的核酸分子。[1876]许多适合的载体为分子生物学领域的技术人众所周知，它们的选择取决于所需要的功能并且包括质粒、粘粒、病毒、噬菌体和基因工程中常规使用的其它载体。本领域技术人员众所周知的方法可以被用来构件各种质粒和载体；参见例如sambrooketal.(loccit.)和ausubel,currentprotocolsinmolecularbiology,greenpublishingassociatesandwileyinterscience,n.y.(1989),(1994)中描述的技术。另外，本发明的多核苷酸和载体可以被重构到脂质体中以递送到靶细胞。如下文进一步详细讨论的，使用克隆载体分离dna的个别序列。在需要表达特定多肽的情况下，相关序列可以转移到表达载体中。典型的克隆载体包括pbluescriptsk、pgem、puc9、pbr322和pgbt9。典型的表达载体包括ptre、pcal‑n‑ek、pesp‑1、pop13cat。[1877]优选地，所述载体包含核酸序列，该核酸序列是一种可操作地连接到本文定义的核酸的调控序列。[1878]术语“调控序列”是指dna序列，它们对于实现它们连接的编码序列的表达是必需的。此类控制序列的性质要根据宿主生物体的不同而不同。在原核生物中，控制序列一般包括启动子、核糖体结合位点和终止子。在真核生物中，控制序列一般包括启动子、终止子和在一些情况下的增强子、反式活化子或转录因子。术语“控制序列”旨在在最小的限度上包括所有组分，它们的存在对于表达是必需的，并且还可以包括额外的有利组分。[1879]术语“可操作地连接”是指并置(juxtaposition)，其中如此描述的组分处于允许它们以它们预定的方式发挥作用的关系。“可操作地连接”到编码序列的控制序列是以在可与所述控制序列相容的条件下实现所述编码序列的表达的方式连接的。在控制序列是启动子的情况下，对于本领域技术人员显而易见的是，优选使用双链核酸。[1880]因此，所引述的载体优选是表达载体。“表达载体”是一种构建体，其可以用来转化选择的宿主并且在所述选择的宿主中提供编码序列的表达。例如，表达载体可以是克隆载体、二元载体或整合载体。表达包含将核酸分子优选地转入到可翻译的mrna中。确保在原核和/或真核细胞中表达的调控元件对于本领域技术人员是众所周知的。在真核细胞的情况下，它们通常包含确保转录初始化的启动子和优选地确保转录终止和转录物稳定性的poly‑a信号。允许在原核宿主细胞中表达的可能调控元件包含例如大肠杆菌的pl、lac、trp或tac启动子，并且允许在真核宿主细胞中表达的调控元件的例子是酵母中的aox1或gal1启动子或的cmv‑启动子、sv40启动子、rsv‑启动子(rous肉瘤病毒)、cmv‑增强子、sv40‑增强子或哺乳动物及其它动物细胞中球蛋白内含子。[1881]除了担负转录起始化的元件之外，此类调控元件还可以包含转录终止信号，诸如多核苷酸下游的sv40‑poly‑a位点或tk‑poly‑a位点。另外，基于所使用的表达系统，可以向所述核酸序列的编码序列添加能够将所述多肽导向到细胞室或者将所述多肽分泌到介质中的前导序列，并且所述前导序列在本领域中是众所周知的；还参见所附的实施例。所述前导序列(并且优选地是能够引导翻译蛋白的分泌的前导序列或其部分)在适合的阶段与翻译序列、起始序列和终止序列一起装配到周质空间或细胞外介质中。任选地，异源序列可以编码融合蛋白，所述融合蛋白包括赋予所需的特性(例如表达重组产物的稳定性或简化的纯化)的n‑末端标识肽；见上文。在这种背景下，适合的表达载体在本领域中是已知的，诸如okayama‑bergcdna表达载体pcdv1(pharmacia)、pcdm8、prc/cmv、pcdna1、pcdna3(in‑vitrogene)、pef‑dhfr、pef‑ada或pef‑neo(macketal.pnas(1995)92,7021‑7025和raumetal.cancerimmunolimmunother(2001)50(3),141‑150)或psport1(gibcobrl)。[1882]优选地，所述表达控制序列将是在载体中能够转化或转染真核宿主细胞的真核启动子系统，但是还可以使用的原核宿主的控制序列。一旦将载体并入到适合的宿主中，所述宿主即可保持在适合于高水平表达所述核苷酸序列的条件，并且如果需要，随后可以进行本发明多肽的收集和纯化；参见例如随附的实施例。[1883]可以用来表达细胞周期互动蛋白质的替代表达系统是昆虫系统。在一个此类系统中，使用桃木菌属(autographacalifornica)核多面体病毒(acnpv)作为载体以在草地夜蛾(spodopterafrugiperda)细胞或在夜蛾(trichoplusia)幼虫中表达外源基因。所述核酸分子的编码序列可以被克隆到病毒的非必需区中，诸如多角体蛋白基因，并且放置在多角体启动子的控制之下。所述编码序列的成功插入会使得多角体蛋白基因失活并且产生缺乏衣壳蛋白质衣壳的重组病毒。然后，使用所述重组病毒感染草地夜蛾细胞或夜蛾幼虫，其中表达了本发明的蛋白质(smith,j.virol.46(1983),584；engelhard,proc.nat.acad.sci.usa91(1994),3224‑3227)。[1884]附加的调控元件可以包括转录增强子以及翻译增强子。有利地是，本发明的上述载体包含可选择的和/或可评分的标记物。[1885]有用于选择转化细胞和例如植物组织和植物的可选择标记基因是本领域技术人员众所周知的，并且包含例如作为dhfr、npt和hygro选择基础的抗代谢物抗性，dhfr赋予对氨甲喋呤的抗性(reiss,plantphysiol.(lifesci.adv.)13(1994),143‑149)；npt，其赋予对氨基糖苷类新霉素、卡那霉素和巴龙霉素的抗性(herrera‑estrella,emboj.2(1983),987‑995)；和hygro，其赋予对潮霉素的抗性(marsh,gene32(1984),481‑485)。已经描述了附加的可选择基因，即trpb，其允许细胞利用吲哚替代色氨酸；hisd，其允许细胞利用组氨醇替代组氨酸(hartman,proc.natl.acad.sci.usa85(1988),8047)；甘露糖‑6‑磷酸酯异构酶，其允许细胞利用甘露糖(wo94/20627)；和odc(鸟氨酸脱羧酶)，其赋予对鸟氨酸脱羧酶抑制剂、2‑(二氟甲基)‑dl‑鸟氨酸、dfmo的抗性(mcconlogue,1987,in:currentcommunicationsinmolecularbiology,coldspringharborlaboratoryed.)；或来自土曲霉的脱氨酶，其赋予对杀稻瘟菌素的抗性(tamura,biosci.biotechnol.biochem.59(1995),2336‑2338)。[1886]有用的可评分标记物也是本领域技术人员已知的并且可商业获得。有利地时，所述标记物是编码莹光素酶(giacomin,pl.sci.116(1996),59‑72；scikantha,j.bact.178(1996),121)、绿色荧光蛋白质(gerdes,febslett.389(1996),44‑47)或β‑葡萄糖醛酸酶(jefferson,emboj.6(1987),3901‑3907)的基因。这一实施方式对于简单且快速筛选含有所述载体的细胞、组织和生物体是特别是用的。[1887]如上所述，所述的核酸分子可以被单独地使用或者作为载体的一部分使用以在细胞中表达本发明的多肽，例如用于纯化，但还用于基因疗法的目的。将含有表达本发明上述多肽任何一种的dna序列的核酸分子或载体导入到细胞中，所述细胞反过来生产目的多肽。以通过离体或体内技术将治疗性基因导入到细胞中为基础的基因疗法是基因转移最重要的应用之一。用于体外或体内基因疗法的适合载体、方法或基因递送系统在文献中有描述并且为本领域技术人员所已知；参见例如giordano,naturemedicine2(1996),534‑539；schaper,circ.res.79(1996),911‑919；anderson,science256(1992),808‑813；verma,nature389(1994),239；isner,lancet348(1996),370‑374；muhlhauser,circ.res.77(1995),1077‑1086；onodera,blood91(1998),30‑36；verma,genether.5(1998),692‑699；nabel,ann.n.y.acad.sci.811(1997),289‑292；verzeletti,hum.genether.9(1998),2243‑51；wang,naturemedicine2(1996),714‑716；wo94/29469；wo97/00957,us5,580,859；us5,589,466；或schaper,currentopinioninbiotechnology7(1996),635‑640。所述核酸分子和载体可以被设计为直接导入到细胞中或通过脂质体或病毒载体(例如腺病毒、逆转录病毒)导入到细胞中。优选地，所述细胞是生殖细胞、胚胎细胞、或卵细胞或者是来源于前述细胞的细胞，最优选地，所述细胞是干细胞。胚胎干细胞的例子尤其可以是nagy,proc.natl.acad.sci.usa90(1993),8424‑8428中描述的干细胞。[1888]本发明还提供了一种使用本发明的载体转化或转染的宿主。所述宿主可以通过将本发明上述的载体或本发明上述的核酸分子导入到所述宿主中来生产。至少一种载体或至少一种核酸分子在所述宿主中的存在可以介导编码所述单链抗体构建体的基因的表达。[1889]导入到所述宿主中的本发明所述的核酸分子或载体可以整合到所述宿主的基因组中或其可以维持在染色体外。[1890]所述宿主可以是任何原核细胞或真核细胞。[1891]术语“原核生物”是指包括所有的细菌，其可以使用用于表达本发明的蛋白质的dna或rna分子转化或转染。原核宿主可以包括格兰氏阴性细菌以及革兰氏阳性菌，诸如例如大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、粘质沙雷氏菌和枯草杆菌。术语“真核”是指包括酵母、高等植物、昆虫和优选的哺乳动物细胞。取决于在重组生产工序中采用的宿主，由本发明的多核苷酸编码的蛋白质可以是糖基化的或可以是非糖基化的。尤其优选地是使用含有基因上融合有n‑末端flag‑标志和/或c‑末端his‑标志的本发明多肽的编码序列的质粒或病毒。优选地，所述flag‑标志的长度为约4～8个氨基酸，最优选8个氨基酸。使用本领域普通技术人员众所周知的任何技术，可以将上述多核苷酸用来转化或转染宿主。另外，用于制备融合的、可操作连接的基因的方法以及在例如哺乳动物细胞或细胞中表达所述基因的方法在本领域中是众所周知的(sambrook,loccit.)。[1892]优选地，所述宿主是细菌或昆虫、真菌、植物或动物细胞。[1893]特别地可以设想的是，所述宿主可以是哺乳动物细胞。特别优选的宿主细胞包含cho细胞、cos细胞、骨髓瘤细胞系如sp2/0或ns/0。如在随附实施例中所描述的，特别优选的是cho细胞作为宿主。[1894]更优选地，所述宿主细胞是人类细胞或人类细胞系，例如per.c6(kroos,biotechnol.prog.,2003,19:163‑168)。[1895]因此，在进一步的实施方式中，本发明涉及一种用于生产本发明的多肽的方法，所述方法包含在允许表达本发明的多肽的条件下培养本发明的宿主，和从培养物中回收所产生的多肽。[1896]所转化的宿主可以生长于发酵罐中并且根据本领域中已知的技术进行培养，从而实现最佳的细胞生长。然后，可以从生长培养基、细胞裂解液或细胞膜级分分离本发明的多肽。例如微生物表达的本发明多肽的分离和纯化，可以通过任何常规手段(诸如例如制备色谱分离和免疫分离，诸如涉及使用针对本发明的多肽的标志的单克隆或多克隆抗体的那些免疫分离)或如所附实施例中所述的来进行。[1897]允许所述表达的用于培养宿主的条件在本领域中是已知的，其取决于在此种方法中使用的宿主系统以及表达系统/载体。为了实现允许重组多肽的表达的条件而要修改的参数在本领域中是已知的。因此，本领域技术人员在没有进一步创造性投入的情况下可以确定适合的条件。[1898]一旦表达，本发明的多肽即可以根据本领域的标准工序来纯化，包括硫酸铵沉淀、亲和柱、柱层析、凝胶电泳等；参见scopes,"proteinpurification",springer‑verlag,n.y.(1982)。优选至少约90～95％同质性的基本纯的多肽，并且最优选98～99％或更高的同质性，以用于药物用途。一旦纯化(部分地或)至所需的同质性，然后，可以将本发明的多肽进行治疗性使用(包括在体外使用)或用于开发和进行检测工序。另外，用于从培养物回收本发明的多肽的方法的例子详细地描述于所附的实施例中。[1899]另外，本发明提供了一种用于实施本发明的方法的试剂盒，所述试剂盒包含能够检测如本文定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量的核酸或抗体。本文中还设想了使用本文描述的试剂盒用于实施本文提供的方法。[1900]例如，所述试剂盒包含用于特异性确定如本文定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量所需的化合物。另外，本发明还涉及化合物用于制备试剂盒的用途，所述化合物是特异性确定如本文定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量所需要的，所述试剂盒用于实施本发明的方法。在本发明教导的基础上，本领域技术人员了解哪种化合物是特异性确定如本文定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量所需要的。例如，此类化合物可以是“结合分子”，如例如抗体。特别地，此类化合物可以是对如本文定义的钙网蛋白基因的至少一种突变等位基因或者所述钙网蛋白基因的至少一种突变等位基因的基因产物具有特异性的(核苷酸)探针、引物(对)、抗体和/或适配体。(欲在本背景下制备的)本发明的试剂盒可以是诊断试剂盒。如上所述的，如本文所描述的钙网蛋白基因的一种(或多种)突变等位基因或其基因产物的存在的确定可以作为独立的分析来进行。替代地，这种分析之后或之前可以是骨髓恶性肿瘤的其它标志物的分析，诸如jak2和mpl突变。同时设想了此类标志物的同时确定，如同时测试jak2突变和突变钙网蛋白(和任选地其它标志物)，或者同时测试jak2突变、突变钙网蛋白和mpl突变(和任选地其它标志物)。因此，本文还设想了为此种顺次测试或同时测试提供工具的试剂盒(或此类试剂盒的用途)。例如，除了特异性确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因(或其基因产物)的存在(或量)所需的化合物之外，所述试剂盒还可以包含特异性确定jak2和/或mpl突变(和任选地进一步的标志物)的存在所需的化合物，例如允许特异性地检测jak2和mpl突变(和任选的进一步的标志物)的特异性抗体、(核苷酸)探针、引物(对)、抗体和/或适配体。[1901](欲在本背景下制备的)本发明的试剂盒还进一步包含或提供有使用说明书。例如，所述使用说明书可以指导本领域技术人员(如何)确定如本文定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量、和/或(如何)诊断骨髓恶性肿瘤。所述使用说明书可以包含使用或应用本文提供的方法或用途的指南。(欲在本背景下制备的)本发明的试剂盒可以进一步包含实施本发明的方法和用途适用的/所需的物质/化学品和/或设备。例如，此类物质/化学品和/或设备是溶剂、稀释剂和/或缓冲剂，它们用于稳定和/或存储特异性地确定如本文定义的钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的存在或者所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物的存在或量所需要的化合物。[1902]如本文中使用的，术语“包含(comprising)”和“包括(including)”或其语法变型应被视为具体指定所述的特征、整数、步骤或组分，但是不排除添加一个或多个附加特征、整数、步骤、组分或它们的组。这种术语还涵盖了术语“由……组成(consistingof)”和“基本上由……组成(consistingessentiallyof)”。[1903]因此，术语“包含”/“包括”/“具有”是指可以存在任何其它组分(或同样地，特征、整数、步骤等)。[1904]术语“由……组成”是指无其它组分(或同样地，特征、整数、步骤等)。[1905]术语“基本上由……组成”或其语法变型当在本文中使用时应被视为具体指定所述的特征、整数、步骤或组分，但是不排除添加一种或多种附加特征、整数、步骤、组分或它们的组，但只是所述附加特征、整数、步骤、组分或它们的组不实质上改变所要求保护的组合物、装置或方法的基本且新颖的特性。[1906]因此，术语“基本上由……组成”是指可以存在具体进一步的组分(或同样地，特征、整数、步骤等)，即那些不会实质上影响所述组合物、装置或方法的本质特征的组分。换言之，术语“基本上由……组成”(其可在本文中可与术语“基本上包含”互换使用)允许在组合物、装置或方法中存在除了强制性组分的其它组分(或同样地，特征、整数、步骤等)，前提供条件是所述装置或方法的本质特性不会实质上受到存在的其它组分的影响。[1907]术语“方法”是指用于完成给定的任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、生物和生物物理领域的专业人员已知的或由从已知方式、手段、技术和程序容易开发的那些方式、手段、技术和程序。[1908]如本文中使用的，术语“分离的(isolated)”是指已经从其体内位置取出的组合物。优选地，本发明的分离的组合物或化合物基本上不含在它们的体内位置存在的其它物质(例如，其它蛋白质或其它化合物)(即纯化的或半纯化的组合物或化合物)。[1909]如本文中所使用的，术语“约”是指±10％。[1910]本发明涉及以下项目：[1911]1.一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：[1912]‑确定所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因在来自所述患者的样品中的存在；和[1913]‑当存在所述钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。[1914]2.根据项目1所述的方法，其中所述骨髓恶性肿瘤选自于由原发性骨髓纤维化(pmf)、原发性血小板增多症(et)、以及难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)组成的组。[1915]3.根据项目1或2所述的方法，[1916]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1917](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1918](b)包含在seqidno:4中示出的核酸序列的蛋白质；[1919](c)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1920](d)包含由在严格条件下杂交到如(a)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1921](e)具有与(a)～(d)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1922](f)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，该核酸由于遗传密码而与如(a)、(c)或(d)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1923]4.根据项目3所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1924](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142,143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432、433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1925](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430、434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1926](c)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430、434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1927](d)包含由在严格条件下杂交到如(a)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1928](e)具有与(a)～(d)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1929](f)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，该核酸由于遗传密码而与如(a)、(c)或(d)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1930]5.根据项目1～4任一项所述的方法，其中所述突变等位基因与野生型钙网蛋白基因相比在钙网蛋白基因的外显子9中具有移码突变，其中所述移码突变是缺失一个核苷酸或者添加两个核苷酸。[1931]6.根据项目1～5任一项所述的方法，其中所述突变等位基因包含选自于由以下各项组成的组中的核酸：[1932](a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288；294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1933](b)包含在seqidno:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、399、403、407、411、415、419、423、427或431中描绘的核苷酸序列的核酸；[1934](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1935](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1936](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸；[1937]其中所述突变等位基因是dna，优选基因组dna。[1938]7.一种用于评估患者是否患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤的方法，所述方法包含：[1939]‑确定钙网蛋白基因的一种或多种突变等位基因的基因产物在来自所述患者的样品中的存在；和[1940]‑当所述基因产物存在时，评定所述患者患有骨髓恶性肿瘤或易于患有骨髓恶性肿瘤。[1941]8.根据项目7所述的方法，[1942]其中所述一种或多种突变等位基因包含编码突变钙网蛋白蛋白质的核酸，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1943](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列核酸分子编码的蛋白质；[1944](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1945](c)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1946](d)包含由在严格条件下杂交到如(a)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1947](e)与(a)～(d)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1948](f)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，该核酸由于遗传密码而与如(a)、(c)或(d)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1949]9.根据项目7或8所述的方法，其中所述突变钙网蛋白蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1950](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1951](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1952](c)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1953](d)包含由在严格条件下杂交到如(a)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1954](e)具有与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1955](f)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，该核酸由于遗传密码而与如(a)、(c)或(d)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1956]10.根据项目7～9任一项所述的方法，其中所述基因产物是mrna或蛋白质。[1957]11.一种核酸，其选自于由以下各项组成的组：[1958](a)编码包含在seqidno:4中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1959](b)包含在seqidno:1、2或3中描绘的核苷酸序列的核酸；[1960](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1961](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1962](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1963]12.根据项目11所述的核酸，其中所述核酸选自于由以下各项组成的组：[1964](a)编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中描绘的氨基酸序列的多肽的核酸；[1965](b)包含在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142、143、145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核苷酸序列的核酸；[1966](c)在严格条件下杂交到在(a)或(b)中定义的核酸的互补链的核酸；[1967](d)包含与(a)～(c)任一项的核酸的核苷酸序列具有至少70％同一性的核苷酸序列的核酸；和[1968](e)包含由于遗传密码而与(a)～(d)任一项的核酸的核苷酸序列是简并的核苷酸序列的核酸。[1969]13.一种蛋白质，其选自于由以下各项组成的组：[1970](a)由具有在seqidno:1、2或3中描绘的核酸序列的核酸分子的蛋白质；[1971](b)包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1972](c)在(a)或(b)中定义的蛋白质，其中缺失、插入、添加或取代了一个或多个氨基酸；[1973](d)由编码包含在seqidno:4中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1974](e)包含由在严格条件下杂交到在(a)或(c)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1975](f)具有与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1976](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，所述核酸由于遗传密码而与在(a)、(d)或(e)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1977]14.根据项目13所述的蛋白质，其中所述蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1978](a)由具有在seqidno:1、2、3、5、6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、19、21、22、23、25、26、27、29、30、31、33、34、35、37、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、58、59、61、62、63、65、66、67、69、70、71、73、74、75、77、78、79、81、82、83、85、86、87、89、90、91、93、94、95、97、98、99、101、102、103、105、106、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、121、122、123、125、126、127、129、130、131、133、134、135、137、138、139、141、142或143中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1979](b)包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1980](c)由编码包含在seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140或144中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1981](d)包含由在严格条件下杂交到如(a)中定义的核酸分子的互补链的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质；[1982](e)与(a)～(d)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1983](f)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，该核酸由于遗传密码而与如(a)、(c)或(d)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1984]15.根据项目13或14所述的蛋白质，其中所述蛋白质选自于由以下各项组成的组：[1985](a)由具有在seqidno:145、146、147、149、150、151、153、154、155、157、158、159、161、162、163、165、166、167、169、170、171、173、174、175、177、178、179、181、182、183、185、186、187、189、190、191、193、194、195、197、198、199、201、202、203、205、206、207、209、210、211、213、214、215、217、218、219、221、222、223、225、226、227、229、230、231、233、234、235、237、238、239、241、242、243、245、246、247、249、250、251、253、254、255、257、258、259、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278、279、281、282、283、285、286、287、291、292、293、295、296、297、299、300、301、303、304、305、307、308、309、311、312、313、315、316、317、319、320、321、323、324、325、327、328、329、331、332、333、335、336、337、339、340、341、343、344、345、347、348、349、351、352、353、355、356、357、359、360、361、363、364、365、367、368、369、371、372、373、375、376、377、379、380、381、383、384、385、387、388、389、391、392、393、395、396、397、399、400、401、403、404、405、407、408、409、411、412、413、415、416、417、419、420、421、423、424、425、427、428、429、431、432或433中描绘的核酸序列的核酸分子编码的蛋白质；[1986](b)包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质；[1987](c)由编码包含在seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430或434中示出的氨基酸序列的蛋白质的核酸分子所编码的蛋白质；[1988](d)包含由在严格条件下杂交到如(a)中定义的核酸分子的互补链的核酸所编码的氨基酸序列的蛋白质；[1989](e)与(a)～(d)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1990](f)与(a)～(e)任一项的蛋白质具有至少70％同一性的蛋白质；和[1991](g)包含由如下核酸编码的氨基酸序列的蛋白质，该核酸由于遗传密码而与如(a)、(c)或(d)中定义的核酸的核苷酸序列是简并的。[1992]16.根据项目13或14所述的蛋白质，诸如由在seqidno:4中示出的蛋白质的15～25个连续氨基酸组成的蛋白质，其用作疫苗。[1993]17.一种抗体，其特异性地结合项目13或14的蛋白质。[1994]18.一种突变钙网蛋白的抑制剂，其用于在原发性骨髓纤维化(pmf)、原发性血小板增多症(et)、或难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的治疗中使用，其用于原发性骨髓纤维化(pmf)、原发性血小板增多症(et)、或难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)的治疗中使用；或[1995]根据项目16所述的用作疫苗的蛋白质用于治疗原发性骨髓纤维化(pmf)、原发性血小板增多症(et)、或难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多(rars‑t)；[1996]其中所述突变钙网蛋白是如项目12～14任一项中定义的突变钙网蛋白蛋白质。[1997]19.根据项目18所述的抑制剂，其中所述抑制剂是抑制性抗体。附图说明[1998]通过参考下列非限制性的附图和实施例来进一步说明本发明。[1999]附图显示了：[2000]图1[2001]通过sanger测序确认患者191和296中的calr基因突变[2002]所描绘的是sanger测序迹线。序列字母周围的方框标记了由于缺失事件导致丢失的碱基。图1显示seqidno:1324～1327。[2003]图2a‑图2c[2004]calr突变在骨髓恶性肿瘤中的频率[2005]a：jak2、mpl和calr突变在三种经典mpn疾病实体中的分布。b：暗条指示了在不同骨髓恶性肿瘤中具有突变calr的患者的频率。n，用于分析特定疾病实体的患者的总数目。c：在患有与显著血小斑增多显著相关的难治性贫血伴环形铁粒细胞增多的24位患者中，jak2、mpl、calr和sf3b1的分布。pv，真性红细胞增多症；et，原发性血小板增多症；pmf，原发性骨髓纤维化；dnaml，从新的aml(denovoaml)；cml，慢性髓样白血病；mds，骨髓发育异常综合征；cmml，慢性核髓细胞白血病；rars‑t，与血小板增多显著相关的难治性贫血伴环形铁粒细胞增多。[2006]图3a‑图3e[2007]mpn患者中calr突变的突变模式[2008]宽黑条表示calr的外显子9，窄条表示基因的3’utr，细线表示内含子和间隔区。[2009]a：指示的是外显子9开头和结尾处中的cdna序列。cdna序列下方的是衍生自三个替代阅读框的氨基酸序列。b：所述三个阅读框产生不同的肽组成，特别是相对于氨基酸的电荷而言。c：在mpn患者中检测的所有突变以及它们在calr外显子9中的汇总。条指示缺失事件，字母指示插入序列。独立地插入和缺失描绘在外显子图解的上方，组合的插入/缺失事件在下方。d：野生型calr的具体肽组成以及两个最常检测到的突变类型的具体肽组成。b,d：每个方框表示氨基酸。带有‘‑‘符号的黑色方框是带负电荷的氨基酸，带有‘ ’符号的方框是带有正电荷的氨基酸。交叉方框表示终止密码子。e：在calr中观察到的全部36种突变类型的相对频次。[2010]图3a和图3b显示seqidno:1328～1339。[2011]图4a‑图4b[2012]在具有多体细胞突变的患者中，calr突变与单亲二倍体和克隆等级的相关性[2013]面板a：显示了具有多于50％calr突变负担的三个样品的affymetrixsnp6.0阵列数据。每一点代表了单一的snp。x‑轴显示了基因组位置，y‑轴描绘了snp的等位基因状态。(杂合状态＝0等位基因差异)。阵列数据显示了三个样品中的19p不同尺寸的单亲二倍体。方框指示单亲二倍体的基因组区域。在每一个等位基因差异图的右边，显示了同一样品的calr外显子9片段分析的结果。在每种情况下，突变等位基因的负担高于师生型等位基因负担。面板b：来源于造血祖集落分析的克隆等级。患者h_0191(顶)在总共4个基因中具有体细胞突变。如柱形图中示出的，51％的集落在calr、gab2和mettl11b中具有突变。另一半的集落(48％)在所有四个基因中均具有突变，指示着phf16中的突变是在后期获得的并且产生了亚克隆。另外，一个集落在calr中具有一个碱基对缺失，这不同于在粒细胞样品中观察到的52个碱基对缺失以及该患者的所有其它集落。由于该集落不具有在患者中观察到的其它突变，其代表了独立的克隆，尽管这一结论仅是基于单个集落得出的。患者h_0296(底)在calr,pik3r1和c10orf71中具有体细胞突变。该患者的所有集落分析均具有三个突变。一个菌落显示除了在该患者中观察到的1个碱基对缺失之外，在calr中还有18个碱基对缺失。两种突变在相同的等位基因上。[2014]图5a‑图5c[2015]calr突变的临床意义[2016]根据患者的体细胞突变，将患有原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化的患者的结果估计分为不同等级。面板a：患有原发性骨髓纤维化患者的总生存期的kaplan‑meier分析。使用log‑rank检验将亚群进行比较。携带有calr的体细胞突变的患有的体细胞突变的患者比jak2‑v617f患者具有更好的总生存期[中值分别为21.4年(95％ci,17.1‑22.9)与11.0年(95％ci,7.8‑14.4)；p<0.001]或比mpl突变患者[中值为8.2年(95％ci,2.0‑未达到)；p<0.001]具有更好的总生存期，而在后2个亚群(即jak2‑v617f患者和mpl突变患者)之间未观察到差异。面板b：患有原发性血小板增多症的患者中总生存期的kaplan‑meier分析。使用log‑rank检验将亚群进行比较。在任何亚群中，总生存期的中值均未达到。具有calr突变的患者与携带jak2‑v617f的患者相比具有更好的总生存期。前者中10‑年总生存期为96.9％(95％ci,91.7‑98.8％)，后者中为91.1％(95％ci,87.1‑93.9％)，(p＝0.043)。面板c：患有原发性血小板增多症的患者中血栓的累计发生率。将不存在目标事件的死亡视为竞争事件，并且使用佩佩和森检验(pepeandmori'stest)将亚群进行比较。携带calr外显子9突变的患者比携带jak2‑v617f的患者相比具有更低的血栓累计发生率；前体10‑年累计发生率为11.0％(95％ci,6.3‑17.1％)，后者为21.0％(95％ci,16.6‑25.7％)，(p＝0.003)。[2017]图6a‑图6d[2018]calr类型1突变的功能分析[2019]面板a：在存在递增的白细胞介素‑3浓度下72小时后，评估表达空载体(gfp)、野生型calr(calrwt‑gfp)或突变calr(calrdel52‑gfp)的ba/f3细胞的细胞存活性。rlu，相对发光单位。误差棒代表平均值的标准误差。面板b：在不存在白细胞介素‑3的条件下，测定表达空载体(gfp)、野生型calr(calrwt‑gfp)或突变calr(calrdel52‑gfp)的ba/f3细胞的细胞存活性7天。误差棒代表平均值的标准误差。面板c：显示了stat5响应白细胞介素‑3的活化。在不含白细胞介素‑3的无血清培养基中，将表达空载体(gfp)、野生型calr(wt)或calr突变体(del52)的ba/f3饥饿4小时，然后使用100pg/ml和1ng/ml白细胞介素‑3刺激20分钟，如所指示的。使用针对pystat5、stat5和calr抗体在细胞裂解物上进行蛋白质印迹。使用针对gapdh的抗体作为加载对照。面板d：在使用相应构建体转染的hek293t中，针对calr(第三面板)和内质网特异性标志物(钙联结蛋白,第二面板)进行免疫荧光。在内质网中，野生型carl与钙联接蛋白共定位(最后的面板)。但是，突变calr未被拘束于内质网中。使用染料dapi对核进行染色(第一面板)。[2020]图7[2021]ba/f3细胞对sar302503的敏感度[2022]在存在递减的sar302503的条件下48小时后，通过界定细胞存活性来分析表达空载体(gfp)、calr野生型(calrwt‑gfp)或calr突变体(calrdel52‑gfp)的ba/f3细胞。对于相对存活性，将相对发光单位相对于dmso对照进行归一化。误差棒代表平均值的标准误差。[2023]图8[2024]针对表达calr突变del52的hek293t细胞的裂解物，进行蛋白质印迹分析以探测的四个免疫小鼠的血清。图显示，在免疫前‑p(免疫前泳道)，来自四个免疫小鼠的血清不具有针对突变钙网蛋白的任何抗体。它们在2次加强剂量后产生了特异性抗体。[2025]图9[2026]针对表达calrδexon9的hek293t细胞的裂解物，进行蛋白质印迹分析以探测四个免疫小鼠的血清。图显示，在免疫前血滴(p)或加强剂量后，来自四个免疫小鼠的血清均没有针对calrδexon9的任何抗体。[2027]图10[2028]针对表达calr突变del52的hek293t细胞的裂解物，进行蛋白质印迹分析以探测四个免疫小鼠的血清。图显示，在第三次加强剂之后，四个免疫小鼠的血清全部具有针对钙网蛋白更具特异性的抗体。具体实施方式[2029]实施例说明了本发明。[2030]实施例1：原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症中的钙网蛋白的体细胞突变[2031]材料和方法[2032]患者采样[2033]我们在奥地利维也纳医科大学(medicaluniversityofvienna,austria)和departmentofhematologyoncology,fondazioneirccspoliclinicosanmatteo,pavia,italy研究了患有费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤的患者。所述调查研究获得了两个机构的伦理委员会的批准，并且所有患者均提供了书面知情同意书。真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的诊断是根据世界卫生组织的2008标准来进行的(sverdlowetal,2008)。[2034]诊断标准[2035]真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的诊断是根据在第一次观测时间时正使用的标准来进行的，如先前所报道的(passamontietal.2004)。在2002年，采用世界卫生组织(who)的标准(vardimanetal,2002)，并且在2008年，它们的修订版得以实施(swerdlowetal,2008)。在帕维亚如先前所描述的进行jak2和mpl突变分析(passamontietal,2010a；rumietal,2013；passamontietal,2011)，并且在维也纳如下概述。按照欧洲共识指南来半定量评估骨髓纤维化(thieleetal,2005)。血栓性事件如先前详细描述中所定义的(marchiolietal,2013)。根据已在2011年被欧洲白血病网(europeanleukemianet)规范化的推荐来治疗患者(barbuietal,2011)。[2036]在维也纳评估jak2‑v617f、jak2‑外显子12和mpl‑w515l突变[2037]使用等位基因特异性pcr试验来检测jak2‑v617f突变。制备了由4μm常用的正向引物(gtttcttagtgcatctttattatggcaga(seqidno:1340))、2μm对野生型等位基因特异的反向引物(ttactctcgtctccacagac(seqidno:1341))和2μm对突变等位基因特异的反向引物(aaattactctcgtctccacagaa(seqidno:1342))组成的引物混合物。所述两个反向引物使用6‑羧基荧光素(6‑fam)在5’端进行荧光标记。使用amplitaqgolddna聚合酶与gold缓冲液和mgcl2(appliedbiosystems)建立pcr反应，其含有1.1μl10xpcrgold缓冲液、0.66μl25mmmgcl2、0.44μl2.5mmdntps、1.4μl所述引物混合物、0.05μlamplitaqgold聚合酶(5u/μl)、6.36μlh2o和1μl基因组dna(10ng/μl)。如下进行pcr：95℃下5分钟‑36x(94℃下30秒，62.2℃下30秒，72℃下30秒)‑72℃下15分钟‑8℃保持。在3130xl基因分析仪(appliedbiosystems)上测量pcr产物的大小并且使用基因测绘软件(appliedbiosystems)分析数据。[2038]用于检测jak2外显子12中的突变的测定先前已有报道(lietal,2008)。[2039]为了测试mpl‑w515l，使用了以下等位基因特异性pcr试验。制备了由8μm常用正向引物(gtttcttccgaagtctgaccctttttg(seqidno:1343))、4μm对野生型等位基因特异的反向引物(gtagtgtgcaggaaactgcc(seqidno:1344))和4μm对突变等位基因特异的反向引物(aaagtagtgtgcaggaaactgca(seqidno:1345))组成的引物混合物。所述两个反向引物都在5’端荧光标记有6‑羧基荧光素(6‑fam)。如上为jak2‑v617f突变的描述，建立pcr反应。如下进行pcr：94℃下10分钟‑30x(94℃下30秒，62.2℃下30秒，72℃下30秒)‑72℃下15分钟‑8℃保持。在3130xl基因分析仪(appliedbiosystems)上测量pcr产物的大小并且使用基因测绘软件(appliedbiosystems)分析数据。[2040]全外显子组测序(wholeexomesequencing)[2041]根据标准工序从外周血粒细胞(肿瘤组织)和cd3 t‑淋巴细胞(对照组织)分离基因组dna。使用nebnextdna样品制备试剂盒(试剂组)(newenglandbiolabs,ipswich,ma)生成dna文库并且使用sureselect人类全外显子试剂盒(agilent,santaclara,ca)根据制造商指示进行全外显子组富集。在illuminahiseq2000系统(illumina,sandiego,ca)上按照制造商推荐对所述文库进行测序。全外显子组测序参数的详细信息，参见补充表1。[2042][2043][2044]全外显子组测序分析[2045]使用bwav0.5.9(li&durbin,2009)将测序读出与人类参比基因组(hg18)进行比对。使用基因组分析工具试剂盒(gatk)v1.5(mckennaetal,2010)根据gatk的最佳实践指南v3来后处理所述比对。补充表1中呈现的覆盖率数据是使用来自picard(http://picard.sourceforge.net)的calculatehsmetrics.jar脚本从后处理的比对文件计算的。通过两个变型访问器(variantcaller)进一步分析后处理的比对文件：[2046]1.gatk’sunifiedgenotyper(depristoetal,2011)，其用于访问来自粒细胞dna样品的单个核苷酸变体和小插入/缺失。使用变体质量得分再校准器(gatk)进一步处理初步变体列表以生成再校准的变体列表。使用annovar版本2012‑05‑25(wangetal,2010)对变体作注解。我们滤出被发现编码外显子并且影响蛋白质的氨基酸组成的变体以及处于剪接位点的变体。[2047]2.varscan2.3.2工具(koboldtetal,2012)，其用于访问体细胞变体，将来自粒细胞dna样品的后处理比对与来自同一患者的t‑淋巴细胞的比对进行比较。根据程度设计者的指示使用varscan。samtools0.1.18(lietal,2009)生成需要输入varscan的mpileup文件。varscan命中annovar注解且如上滤出的列表。[2048]如下，将从两个变体访问流水线检索的变体列表进行交叉，生成最终的变体列表。gatk提供变体是真正的变体的可能性评分，其为vqslod评分。varscan给是体细胞的变体提供p值。最终单个核苷酸变体(snv)访问的基本需求是，所述变体被被两个变体‑访问流水线访问并且粒细胞样品中的变体未被gatk归类为“低质量”。从落入这种策略的所有snv，访问vqslod评分>0且体细胞p‑值<0.05的所有那些snv。我们还访问了vqslod[‑2；0]并且体细胞p‑值<0.01的变体。为了不错失真正的变体，我们需要两个流水线均发现插入/缺失。不需要进一步的质量测量或p‑值来访问这些变体。[2049]sanger测序[2050]使用primerz工具(http://ncbi36.genepipe.ncgm.sinica.edu.tw/primerz/begindesign.do)或primer3工具(http://www.bioinformatics.nl/cgi‑bin/primer3plus/primer3plus.cgi/)设计sanger测序用的引物。引物序列列于补充表2中。[2051]使用amplitaqgold360mastermix(appliedbiosystems/lifetechnologies,paisley,uk)进行pcr。[2052]将接地(touchdown)程序用于pcr：95℃,5分钟–10x(94℃,30秒–67℃,30秒[‑1℃/循环]–72℃,30秒)–29x(94℃,30秒–57℃,30秒–72℃,30秒)–72℃,10分钟。10℃,保持。对于sanger测序，以如下程序使用bigdyeterminatorv3.1循环测序试剂盒(appliedbiosystems)：96℃,1分钟–25x(96℃,10秒–50℃,5秒‑60℃,4分钟)–10℃保持。测序迹线读出在3130xl基因组分析仪(基因分析仪)((appliedbiosystems)上。使用sequencher软件4.9(genecodes,annarbor,mi)进行序列分析。[2053]用于检测calr‑外显子9突变的pcr片段分析[2054]为calr外显子9设计了引用并且正向引物是6‑fam标记的(补充表2)。如下进行pcr：95℃,10分钟–10x(94℃,15秒–55℃,15秒–72℃,30秒)–20x(89℃,15秒‑55℃,15秒–72℃,30秒)–72℃,20分钟–10℃,保持。将pcr产物以1:25稀释于水中并且在3130xl基因组分析仪(基因分析仪)(appliedbiosystems)上测量大小。使用基因测绘软件版本4.0(appliedbiosystems)分析结果。[2055]pcr产物亚克隆[2056]使用topota克隆试剂盒(invitrogen/lifetechnologies,paisley,uk)按照制造商的指示，使用top‑10细菌，对pcr产物进行亚克隆。次日挑选单个细菌菌落并且在过夜培养中扩大。使用qiaprepspinmini制备试剂盒(qiagen,hilden,germany)提取质粒。使用bigdye终止子v3.1循环测序试剂盒(appliedbiosystems)建立测序反应：50–200ug质料、4ul引物、1ulbigdye终止子混合物、1ul测序缓冲液和至多10ulhplc水。测序程序为96℃,5分钟–25x(96℃,1分钟–50℃,5秒‑60℃,4分钟)–10℃保持。[2057]snp微阵列分析[2058]根据制造商提供的协议，对dna样品进行处理并且杂交到全基因组人snp6.0阵列(affymetrix)。通过基因分型控制台(genotypingconsole)版本3.0.2软件(affymetrix)分析粗数据。如在基因分型控制台软件中实现的，评估样品的染色体畸变(缺失、增益和获得的单亲二体)。[2059]calr外显子9突变的克隆[2060]从购自sourcebiosciences的克隆扩增野生型calr和突变calr，并且克隆到逆转录病毒构建体pmscv‑ires‑gfp中的xhoi和ecori位点。使用以下引物扩增野生型calr‑(fp–atgcctcgagccgccaccatgctgctatccgtgccgctgctgctc(seqidno:1346)和rp‑atgcgaattcctacagctcgtccttggcctggcc(seqidno:1347))。[2061]通过嵌套pcr在两个片段中扩增突变calr‑(fp1–atgcctcgagccgccaccatgctgctatccgtgccgctgctgctc(seqidno:1346)、rp1–cctcatcatcctccttgtcctctgctcctcgtcctg(seqidno:1348)，[2062]fp2–caggacgaggagcagaggacaaggaggatgatgagg(seqidno:1349)、rp2–atgcccgcggctaggcctcagtccagccctggagg(seqidno:1350))。[2063]病毒的生产和转导[2064]如先前所描述的，生成逆转录病毒并且转导细胞(zuberetal,2013)。简要地，使用磷酸钙转染试剂盒(sigma#caphos)，用20μg相应的病毒载体转染plate细胞(在10cm平皿中75％铺满)。在24小时后改变培养基，并且在转染后36、40、44和60小时后收集病毒上清液。在每一个病毒收集点，通过优化离心感染细胞法(spinoculation)(4μg/ml聚凝胺,1350g,在32℃下30分钟)，用新鲜的病毒上清转导1百万个ba/f3细胞。在最终的转导步骤48小时之后，通过流式细胞术分析细胞的转导效率。通过facs筛选gfp阳性细胞，并且通过流式细胞术分析筛选效率。[2065]增殖和活力测定[2066]为了评估转导的ba/f3细胞在存在白细胞介素‑3的条件下的存活力，在一稀释系列的白细胞介素‑3(最高剂量25ng/ml)下，以5000细胞/孔将细胞接种在96‑孔板中，一式三份。72小时后，通过发光细胞活性测定(promega)来确定细胞活力。[2067]为了确定在不存在白细胞介素‑3条件下的细胞增殖，在不具有白细胞介素‑3的完全rpmi(具有10％fcs、青霉素/链霉素(pen/strep)和l‑谷氨酰胺)中，将以1000000细胞/孔将ba/f3细胞接种在12‑孔板，一式三份，并且培养7天。每24小时，使用细胞计数器(rocheinnovatis)评估细胞数。[2068]为了界定对抑制剂sar302503(sanofi)的敏感性，在一稀释系列的sar302503(最高浓度40μm)并且在存在10ng/ml白细胞介素‑3的条件下，以25000细胞/孔将ba/f3细胞接种在96‑孔板中。48小时之后，通过发光细胞活性测定(promega)确定细胞活性。[2069]白细胞介素‑3刺激和免疫印迹[2070]在存在1ng/ml白细胞介素‑3的条件下，在完全rpmi(10％fcs、青霉素/链霉素、l‑谷氨酰胺)中培养ba/f3细胞。在不具有白细胞介素‑3的无血清培养基中将细胞饥饿4小时。使用相应浓度的白细胞介素‑3刺激20分钟。如先前描述的将细胞压丸和进行蛋白质提取(corvinusetal,2005)。简要的，向细胞中添加完整的全细胞提取缓冲液(含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂)，使用液氮通过3个连续冻融循环进行裂解。在20,000g离心20分钟后，收集裂解物。使用bradford试剂测量蛋白质浓度。通过标准技术并且每孔加载50μg蛋白质进行蛋白质印迹。使用了以下抗体–pystat5(invitrogen,#71‑6900)、stat5(santacruz,sc‑836)、钙网蛋白(millipore,mabt145)、gapdh(santacruz,sc‑32233)、抗兔hrp(ge,na934)和抗小鼠hrp(ge,na931)。[2071]免疫荧光[2072]根据制造商的指示，通过脂质体转染(invitrogen)使用cmv‑calrwt和cmv‑calrdel52质粒在涂布有0.1％明胶的玻璃盖片上转染hek293t细胞24小时。使用抗钙联接蛋白(ab31290,abcam)；第二抗小鼠alexafluor546(invitrogen)使用er染色可视化。将抗钙网蛋白抗体(mabt145,millipore)用于染色calr；第二抗‑兔alexaflour594(invitrogen)。使用具有gaasp多检测器单元和两个pmt的lsm780(carlzeiss,germany)使载片可视化。在每个通道上将针孔设定至1au。依次拍摄图片，并且选择通道，以降低重叠。在100x下拍掇图片并且使用imagej(nih,开放源)进行分析。[2073]统计分析[2074]使用标准方法进行统计分析。使用非参数方法进行假设检验。所有的测试都是双尾并且当p‑值低于0.05时视为是显著的。微软officeexcel(copyrightmicrosoftcorp)、stata11.2(copyrightstatacorplp)和r2.15.2(rcoreteam,2012)用于数据管理和分析。使用竞争风险方法根据kalbfleisch‑prentice方法(kalbfleisch&prentice,1980)估算血栓并发症的累计发生率。将在不存在目的事件情况下的死亡认为是竞争性事件。[2075]结果[2076]全外显子组测序显示了pmf(原发性骨髓纤维化)中calr的频发突变[2077]使用全外显子组测试，分析来自6位患有pmf的患者的外周血粒细胞(肿瘤组织)和cd3 t‑淋巴细胞(对照组织)的基因组dna。使用经典的sanger测序独立验证检测的变体，确定了每位患者在二至十二个基因中的体细胞突变。反复受到影响的基因只是编码钙网蛋白的calr。两位患者在calr的外显子9中存在体细胞缺失。pcr产物亚克隆和测序显示，患者191具有52个碱基对缺失并且患者296具有一个碱基对缺失(图1)。由于患者191中的所述52个碱基对缺失被我们的变体访问分析流水线错误地注解为一个碱基对缺失加上单核苷酸变体，所述人工审查了患者191的序列比对。观察到了覆盖突变位点的测序读出的错位(misalignment)。由于受影响的基因组区域中重复元素而导致了不正确的比对。跟进这种发现，对剩余四位患者的序列比对进行了确究，并且在全部4位患者中检测到了复现的5bp插入。通过全外显子组测序在患者中发现的calr的突变，通过匹配的t‑淋巴细胞dan样品的sanger测序确认为是体细胞的。总之，通过全外显子组测序分析的全部六位患者均在calr的外显子9中存在体细胞插入或缺失突变。[2078]calr外显子9突变在骨髓增殖性肿瘤(mpn)患者中的频率[2079]为了估算calr突变在mpn中的发生率，使用高分辨率尺寸的荧光染料标记的pcr产物，筛选了一群896位mpn患者的calr外显子9中的插入和缺失突变。这一群体包括382位患有真性红细胞增多症(pv)的患者，311位患有原发性血小板增多症(et)的患者和203位患有原发性骨髓纤维化(pmf)的患者(表1)。鉴定了150个在calr中存在插入或缺失的样品(17％)。通过sanger测序独立地验证了所述突变。在pv中，未观察到calr突变。在et和pmf中，分别有78(25％)和72(35％)位患者在中calr具有突变(表1)。所有患者均对jak2‑v617f突变进行了进行基因分型。对于这种突变呈阴性的pv患者，测试jak2外显子12中的突变。具有野生型jak2的et患者测评mpl外显子10中的突变。[2080]jak2、mpl和calr突变在三种mpn疾病实体中的分布描绘于图2a中。具有突变calr的所有患者均具有野生型jak2和mpl。因此，calr中的突变显著地与et(p＝9.33x10‑45)和pmf(p＝1.71x10‑44)相关，并且它们对于jak2和mpl突变是野生型的。总共67位测试的mpn患者，jak2和mpl以及calr外显子9为野生型。这些“三阴性”病例中，19位患者sanger测序了calr全部9个外显子中的突变，但是未检测到突变。[2081]由于calr突变与jak2和mpl野生型et或pmf高度相关，分别了落入这种疾病范畴内的另211位患者。总共的289位jak2/mpl野生型et患者中，195位具有突变calr(67％)。合并的120位jak2/mpl野生型pmf患者中，105位在calr中具有突变(88％)。在150位具有突变calr的患者中(对于该150位患者，我们已经匹配了可用的t淋巴细胞dna)，所述突变是体细胞的。[2082]表1.mpn的三个亚型中的jak2、mpl和calr突变的比较(示出了患者的数目)[2083][2084]其它骨髓恶性肿瘤中calr突变的频率[2085]为了研究在其它骨髓恶性肿瘤中是否存在calr突变，我们对254位患有新发aml的患者、45位患有慢性骨髓性白血病的患者、73位患有骨髓发育异常综合征的患者、64位患有慢性骨髓单核细胞性白血病的患者和24位患有与显著血小板增多有关的难治性贫血伴环形铁粒细胞增多的患者筛选了calr外显子9中的突变。虽然这些患者的绝大多数患有野生型calr外显子9，患有与显著血小板增多有关的难治性贫血伴环形铁粒细胞增多的三位患者在calr中存在突变(图2b)，它们全部均具有野生型jak2和mpl(图2c)。编码剪接因子3b,亚单位1(sf3b1)的基因中的突变与全部三个基因中的突变同时出现。524健康受试者中，一位在calr中具有3bp框内缺失。[2086]来源于替代性阅读框的新型肽calr移码突变取代c‑末端氨基酸序列[2087]总共在calr中检测到了36种不同类型的突变，包括插入、缺失、缺失与插入的组合、经及插入/缺失与单核苷酸变体的组合。所有观察到的突变产生至替代性calr阅读框1的移码(图3a)。这导致突变calr蛋白质的c‑末端的氨基酸组成的显著改变(图3b)。衍生自野生型calr中的外显子9的c‑末端是高度带负电的，而衍生自替代性阅读框1的突变体的肽是带正电荷的。由于所述替代阅读框2具有许多终止密码子，这种框的移码突变会产生蛋白质翻译和截断的过早终止(图3b)。在所研究的mpn患者中未观察到进入所述替代性阅读框2中的移码突变。图3c中描绘了36种类型的突变。由于突变的尺寸和位置的不同，在蛋白质c‑末端区域发现了不同数目氨基酸的增益和损失(表2)。所有的移码突变产生了新型c‑末端氨基酸序列(表2)。seqidno:148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288中示出了所有突变的全长蛋白质序列。表3中提供了突变结周围的cdna序列。[2088]表2.在mpn患者中发现的calr的插入/缺失移码突变的c‑末端氨基酸序列。表2按出现的顺序分别公开了seqidno:8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、4、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140和144。[2089][2090][2091]表3.用于设计突变特异性探针或pcr引物的calr的cdna序列中的突变结序列。表7按出现的顺序分别公开了seqidno:440‑475。[2092][2093][2094]粗体字母指示缺失事件的边界；下划线字母指示插入的序列；粗体且斜体字母指示单个核苷酸变体[2095]在患有mpn的患者中鉴定了calr基因中的骨髓细胞特异性体细胞突变。所述突变与jak2和mpl突变均呈阴性的那些患者强相关(先前描述的疾病导致mpn中的突变)。由于在88％pmf病例中发现了calr突变，并且在67％的jak2和mpl双阴性的et病例中发现了calr突变，所以可以相信的是，calr突变填补了jak2/mpl阴性et和pmf的大诊断空白。因此，在基因组dna、rna或cdna水平上检测calr突变为mpn赋予了重要的诊断测试。[2096]所有鉴定的calr突变均处于编码所述蛋白质c‑末端氨基酸的末端外显子9中并且主要是插入/缺失突变。绝大多数的突变以杂合状态存在并且它们导致向同一替代性阅读框的移码。这种移码导致钙网蛋白的c‑末端带负电荷的氨基酸(富含天冬氨酸和谷氨酸)被替换为富含精氨酸和甲硫氨酸的主要是带正电的多肽替换。另外，钙网蛋白的末尾4个氨基酸(kdel(seqidno:1331))含有内质网保留信号。这种信号在突变钙网蛋白中不存在，意味着与野生型蛋白质相比，突变蛋白质中的er占比不足。由于钙网蛋白的带负电荷的c‑末端是低亲和力高容量ca2 结合结构域，所以可以相信的是，突变蛋白质丧失了ca2 结合功能。[2097]从全部的calr突变病例可以看出，类型1的突变(52个碱基对缺失)和类型2的突变(5个碱基对插入)分别占53％和32％(图3d、图3e)。以低得多的频率观察到了其它突变类型，许多仅在单个患者中检测到(图3e)。由于全部36种突变类型均移码至替代性阅读框1，所以得到的突变calr蛋白质在c‑末端共享了共同的新型氨基酸序列(表2)。衍生自替代性阅读框1的c‑末端肽含有许多带正电荷的氨基酸，而野生型calrc‑末端主要是带负电荷的(图3b)。另外，野生型钙网蛋白在c‑末端含有内质网保留基序(kdel(seqidno:1331)氨基酸序列)。在所有的突变变体中均丧失了c‑末端kdel端(seqidno:1331)(表2)。取决于突变的类型，突变蛋白质保留了可变量的野生型钙网蛋白的带负电荷的氨基酸。类型1的52个碱基对缺失消除了几乎全部的带负电荷的氨基酸，而类型2的5个碱基对插入保留了约一半带负电荷的氨基酸(图3d)。考虑到这些差异，我们假设类型1和类型2突变可能与性质不同表型相关。因此，我们发现，类型1缺失在原发性骨髓纤维化中与在原发性血小板增多症中相比显著更频繁(p＝0.0007)。另外，我们检测发现，仅3位患者的calr突变是纯合子，与染色体19p的单亲二体有关，并且所有3例均具有类型2的5对碱基对插入(图4a)。[2098]在克隆演变的早期获得了calr突变并且突变体克隆是稳定的[2099]为了研究calr中的突变是在患者克隆史中是早期还是晚期获得的，我们分析了来自两个患者的造血祖集落，我们从全外显子测序获得了这两位患者的突变概况。患者h_0191和h_0296的克隆等级示于图4b中。我们得出的结论是，在所分析的两位患者的主要克隆中，calr中的突变是早期获得的。[2100]对于24位具有突变calr的患者，我们可以获得后续样品，经测试，他们对所述突变均呈阳性。[2101]calr突变的临床意义[2102]总共，我们研究了1215位患有原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化的患者，如表4。这些之中，63.4％的患者携带了jak2‑v617f，4.4％的患者携带了mpl外显子10的激活突变，23.5％的患者携带了calr外显子9的突变，并且仅8.8％的患者不具有任何前述的克隆标记物。值得注意的是，大多数后述的患者群集在原发性血小板增多症亚群中。我们使用wilcoxon秩和检验以比较携带不同突变基因的患者中的血液学值。在患有原发性血小板增多症的患者中，与携带突变jak2的患者相比，携带calr突变的那些患者在诊断时具有较低的血红蛋白水平、较低的低白血细胞计数和较高的血小板计数(在所有情况下，p<0.001)。在患有原发性骨髓纤维化的患者中，与具有突变jak2的患者相比，携带calr突变的那些患者具有较低的白血细胞计数(p＝0.027)和较高的血小板计数(p<0.001)。存在jak2、mpl或calr中携带了突变(即具有克隆标记物)的患者中分析了总体存活率和风险。假设，突变状态未随时间变化，我们从初始诊断开始即进行了所有的分析。由于不适当的随访而排除了6位患者，总共检查了1102位患者。对于具有三个基因突变任意一个的整个患者的全部同类群组的中位随访时间为5.7年(范围0～31年)。如图5a中示出的，在患有原发性骨髓纤维化的患者的3个亚群之间，总体生存期存在显著差异(p<0.001)。与具有jak2(p<0.001)或mpl突变(p<0.001)的那些患者相比，携带calr的体细胞突变的那些患者具有更好的总体生存期，而在具有jak2(p<0.001)或mpl突变(p<0.001)的患者的两个亚群之间未观察到差异。在患有原发性血小板增多症的患者中，它们具有长得多总体生存期，仅在calr突变的患者和jak2突变的患者之间存在显著差异(p＝0.043,图5b)。在包括骨髓瘤的类型(原发性血小板增多症对原发性骨髓纤维化)、突变基因的类型、和患者同类群组(帕维亚对维也纳)作为协变量的cox回归多元分析中，发现前两个因素是独立的预后因素。正如所预计的，与原发性血小板增多症相比，原发性骨髓纤维化与较短的总生存期有关(死亡的危险比7.1,p<0.001,ci4.9‑10.2)。另外，突变基因的类型对生存期具有独立的影响。事实上，与携带calr突变的患者相比，具有jak2的那些患者(危险比3.1,p<0.001,ci2.0‑4.7)和携带mpl突变的患者(危险比3.5,p<0.001,ci1.8‑6.7)均具有更高的死亡风险。使用与由各种原因(作为竞争事件)所致的死亡相比较的竞争风险方法来计算原发性血小板增多症中的血栓形成的累积发生率，并且报告于表5，而实际的曲线示于图5c中。与携带jak2突变的患者相比，携带calr突变的患有原发性血小板增多症的患者具有较低的血栓形成危险(p＝0.003)，而在其它亚群之间未发现显著差异。应当注意的是，携带mpl突变的患者的亚群较小。[2103]表4：用来估计calr突变临床意义的1215位患者的同类群组描述[2104][2105]表5：比较具有突变jak2、mpl和calr的患者，血栓形成的累计发生率[2106][2107]类型1calr突变的功能分析[2108]为了研究突变calr的功能效果，我们将野生型calr的cdna和类型1突变(52个碱基对缺失)克隆到逆转录病毒表达载体pmscv‑ires‑gfp中。在calrcdna的逆转录病毒生产和转染到白细胞介素‑3‑依赖性鼠细胞系ba/f3中之后，我们通过用于gfp的流式细胞术挑选了转基因阳性细胞。随后，我们测量了细胞的白细胞介素‑3‑依赖性增殖。表达类型1calr突变的细胞表现出白细胞介素‑3‑非依赖性生长和对白细胞介素‑3的超敏反应(图6a)。当我们测量在不存在白细胞介素‑3情况下的细胞增殖时，仅calr52个碱基对缺失突变表现出细胞的显著积累(图6b)。为了研究calr52个碱基对缺失突变细胞的白细胞介素‑3‑非依赖性是否是由jak‑stat信号的活化引起，我们测定了细胞对jak2激酶抑制剂sar302503的敏感度。如图7中所示的，野生型calr和calr的52个碱基对缺失突变体显示出对sar302503的类似敏感度，表明突变calr细胞的白细胞介素‑3‑非依赖性生长依赖于sar302503靶向的jak2或jak家族的激酶。为了证实这一假设，我们在对照细胞系和calr转染细胞系中，在存在和不存在白细胞介素‑3的情况下，检查了stat5的磷酸化。在不存在白细胞介素‑3情况下在calr的52个碱基对缺失突变体中、以及在0.1ng/ml白细胞介素‑3浓度下，我们检测到了增加的stat5磷酸化(图6c)。因此，增加活化的jak‑stat信号很有可能担负了细胞的细胞因子‑非依赖性生长，所述细胞表达calr的52个碱基对缺失突变体。[2109]使用免疫荧光显微术来确定野生型calr和类型1突变calr的定位。当在hek细胞中过表达后，野生型calr与内质网(用钙联接蛋白染色)共定位。在类型1突变calr的情况下，这种共定位不那么突出，最可能是由于突变calr的c‑末端不存在kdel序列(seqidno:1331)导致的(图6d)。[2110]我们已经在患有原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症的患者的calr基因中鉴定了体细胞突变。calr突变与jak2和mpl两者互斥。在真性红细胞增多症中未发现calr突变，真性红细胞增多症是一种与jak2突变特异性相关的骨髓增殖性肿瘤。calr突变是骨髓增殖性肿瘤中排在jak2之后的第二个最常见的基因突变。我们已经研究了患有其它髓系肿瘤的患者，并且仅在12.5％的患有与显著血小板增多相关的难治性贫血伴环形铁粒细胞增多的病例中发现了calr突变，与显著血小板增多相关的难治性贫血伴环形铁粒细胞增多是一种典型的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(malcovatietal,2009)。这强烈地支持了calr突变和血小板过度生产之间的因果关系。[2111]由于在约73％未携带jak2和mpl变化的患者中发现了calr突变，我们相信它们填补了当前骨髓增殖性肿瘤中分子诊断的空白。总之，我们的患有原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化的患者中只有不到10％携带了jak2、mpl或calr的体细胞突变。在这些受试者的一些中，所述突变的克隆可以太小而使得当前的方法无法检测到。罕见突变体驱动基因在其它患者中可以发挥了作用，而一些患者可以完全不具有克隆性疾病。对于患有临床诊断的原发性血小板增多症的患者尤其如此，因为在无克隆标记物的情况下，克隆性和反应性血小板增多之间的鉴别诊断非常困难(schafer,2004)。总之，calr突变的评估显著地改进了当前用于原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化的诊断方法，并且应当被包括在用于这些病症的who标准中(sverdlowetal,2008)。[2112]我们鉴别的所有calr突变均是末尾外显子(lastexon)中的插入/缺失突变，所述末尾外显子编码所述蛋白质c‑末端氨基酸的。最多的突充数以杂合状态存在并且导致向特异性替代阅读框移码。这种移码导致钙网蛋白的c‑末端带负电荷的氨基酸被富含精氨酸和甲硫氨酸的带正电荷的多肽替换。钙网蛋白的末尾4个氨基基酸(kdel(seqidno:1331))含有内质网保留信号。这种信号在突变钙网蛋白中不存在。因此，突变钙网蛋白具有改变的亚细胞定位。由于钙网蛋白的带负电荷的c‑末端是低亲和性高容是不是ca2 结合结构域，所述突变蛋白质的ca2 结合功能可能受损。来源于处于突变calr的c‑末端的替代阅读框的肽序列的存在赋予了用于免疫靶向的机会，因为所述肽序列代表了癌症特异性抗原表位。[2113]为了进一步分析突变钙网蛋白的致癌能力，我们使用过表达的野生型calr和类型1突变calr(52个碱基对缺失–del52)生成了ba/f3细胞。有趣的是，calrdel52ba/f3细胞显示出细胞因子非依赖性增殖。但是，在使用jak2激酶抑制剂处理之后，表达野生型和突变钙网蛋白的ba/f3细胞的生长受到同等地抑制，表明突变钙网蛋白‑诱导的细胞因子非依赖性中需要jak‑stat路径。相应地，在不存在以及在存在白细胞介素‑3刺激的情况下，我们可以del52ba/f3细胞中检测到stat5磷酸化的增加。钙网蛋白/ca2 /钙调蛋白先前已经被证明调节stat的活性。钙网蛋白与内质网中的erp57的复合物在小鼠胚胎成纤维中抑制stat3的磷酸化和转录活性(coeetal,2010)。此外，ca2 /钙调蛋白依赖性蛋白激酶ii伽马的抑制导致降低水平的磷酸化的stat1、stat3和stat5(si&collins2008)。有趣地是，钙网蛋白的过表达减弱了干扰素α诱导的stat1磷酸化，产生干扰素抗性(yueetal,2012)。需要进一步研究以阐明骨髓细胞中由突变钙网蛋白引起jak‑stat路径活化的机制。calr阳性患者中jak‑stat信号路径的介入也解释了jak2抑制剂疗法在原发性骨髓纤维化中的效用。然而，我们的结果表明，相比于calr野生型细胞，jak2抑制剂对于表达突变calr的细胞可能不是选择性的。[2114]尽管我们的临床结果分析是回顾性的，但是它们强烈地表明，与jak2或mpl突变相关性相应病症相比，calr阳性骨髓增殖性肿瘤拥有更良性的临床过程。由于mpl突变患者数量少的原因，更可靠的比较是jak2突变患者和calr突变患者之间的比较。我们的观察清楚地显示，calr突变患者与jak2突变患者相比具有更低的血栓形成风除和更好的总生存期。血栓栓塞并发症的发生率较低可能涉及到这样的事实，即calr突变患者具有较低的血红蛋白水平和较低的白血细胞计数。在患有原发性骨髓纤维化的患者和患有原发性血小板增多症的患者中，同时观察到了更佳的总生存期，尽管在前者中更具相关性，但这是证实了先前在具有和不具有jak2突变的患者上获得的调查结果(campbelletal,2006b；rumietal,2013)。从实践的角度来看，突变基因的不同影响可以被并入到用于原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症的现有预后评分系统中(passamonti2010b,passamonti2012)，并且还可以指导治疗决策。更具体地，calr分子表征应成为原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的未来临床管理的关键组成部分。[2115]实施例2：calr突变体特异性抗体在小鼠中的生成[2116]与mpn相关的calr突变出现在基因的末尾外显子(外显子9)中。这些突变是插入和/或缺失，它们导致向非常特异的替代阅读框的“移码”突变，引起在突变体中合成新型c‑末端肽。由于所有的突变均导致生成相同的替代阅读框，所述c‑末端肽在所有的calr突变体中具有相同的序列。[2117]将偶联到锁孔蓝蛋白(klh)的具有突变钙网蛋白蛋白质的c‑末端序列(序列‑rrkmsparprtscreaclqgwtea‑)的合成肽用于免疫四个野生型c57bl/6小鼠。[2118]小鼠在初次免疫后接收3次加强剂量。通过蛋白质印记分析来自hek细胞的裂解物，测试小鼠血清中突变钙网蛋白特异性抗体的存在(免疫前和加强剂量后)，所述hek细胞过表达calrdel52和缺少外显子9的人工生成的calr突变体(δexon9,其缺少突变肽)。在8％聚丙烯酰胺凝胶上运行所述裂解物，并且使用小鼠血清进行探测。将偶联至hrp(gena931)的抗‑小鼠抗体用作二级抗体。在第二次加强剂量后，来自全部四只小鼠的血清具有calr突变体特异性抗体，其检测calrdel52突变体(图8)，但是不检测对照外显子9缺失的calr(图9)。将抗‑钙网蛋白抗体(milliporemabt145)用作阳性对照(pos)，其识别所有三种形式的钙网蛋白–野生型、突变体del52和缺失的外显子9。来自所有四只小鼠血清的信号在施用第三次加强剂量之后更强(图10)。[2119]突变钙网蛋白的c‑末端肽(上文提到的)是免疫原性的并且可以成功地用来产生特异性抗体，特别是针对突变钙网蛋白的多克隆抗体。这些抗体可以被用作科研试剂以及用于此处所讨论的诊断目的。[2120]本发明涉及下列核苷酸序列和氨基酸序列：[2121]本文提供的序列部分地可从ncbi数据库获得并且可以从wwwatncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez？db＝gene检索得到。所述序列还涉及注解的和修饰的序列。所述序列还提供其中使用了本文提供的同源序列和简明序列的变体的技术和方法。优选地，此类“变体”是遗传性变体。[2122]seqidno.1:编码智人钙网蛋白突变型(人类钙网蛋白突变型，homosapienscalreticulinmutanttype)18的c‑末端的核苷酸序列[2123]seqidno.2:编码智人钙网蛋白突变型18的c‑末端的核苷酸序列[2124]seqidno.3:编码智人钙网蛋白突变型18的c‑末端的核苷酸序列[2125]seqidno.4:智人钙网蛋白突变型18的c‑末端的氨基酸序列[2126]seqidno.5:编码智人钙网蛋白突变型1的c‑末端的核苷酸序列[2127]seqidno.6:编码智人钙网蛋白突变型1的c‑末端的核苷酸序列[2128]seqidno.7:编码智人钙网蛋白突变型1的c‑末端的核苷酸序列[2129]seqidno.8:智人钙网蛋白突变型1的c‑末端的氨基酸序列[2130]seqidno.9:编码智人钙网蛋白突变型2的c‑末端的核苷酸序列[2131]seqidno.10:编码智人钙网蛋白突变型2的c‑末端的核苷酸序列[2132]seqidno.11编码智人钙网蛋白突变型2的c‑末端的核苷酸序列[2133]seqidno.12智人钙网蛋白突变型2的c‑末端的氨基酸序列[2134]seqidno.13编码智人钙网蛋白突变型3的c‑末端的核苷酸序列[2135]seqidno.14编码智人钙网蛋白突变型3的c‑末端的核苷酸序列[2136]seqidno.15编码智人钙网蛋白突变型3的c‑末端的核苷酸序列[2137]seqidno.16智人钙网蛋白突变型3的c‑末端的氨基酸序列[2138]seqidno.17编码智人钙网蛋白突变型4的c‑末端的核苷酸序列[2139]seqidno.18编码智人钙网蛋白突变型4的c‑末端的核苷酸序列[2140]seqidno.19编码智人钙网蛋白突变型4的c‑末端的核苷酸序列[2141]seqidno.20智人钙网蛋白突变型4的c‑末端的氨基酸序列[2142]seqidno.21编码智人钙网蛋白突变型5的c‑末端的核苷酸序列[2143]seqidno.22编码智人钙网蛋白突变型5的c‑末端的核苷酸序列[2144]seqidno.23编码智人钙网蛋白突变型5的c‑末端的核苷酸序列[2145]seqidno.24智人钙网蛋白突变型5的c‑末端的氨基酸序列[2146]seqidno.25编码智人钙网蛋白突变型6的c‑末端的核苷酸序列[2147]seqidno.26编码智人钙网蛋白突变型6的c‑末端的核苷酸序列[2148]seqidno.27编码智人钙网蛋白突变型6的c‑末端的核苷酸序列[2149]seqidno.28智人钙网蛋白突变型6的c‑末端的氨基酸序列[2150]seqidno.29编码智人钙网蛋白突变型7的c‑末端的核苷酸序列[2151]seqidno.30编码智人钙网蛋白突变型7的c‑末端的核苷酸序列[2152]seqidno.31编码智人钙网蛋白突变型7的c‑末端的核苷酸序列[2153]seqidno.32智人钙网蛋白突变型7的c‑末端的氨基酸序列[2154]seqidno.33编码智人钙网蛋白突变型8的c‑末端的核苷酸序列[2155]seqidno.34编码智人钙网蛋白突变型8的c‑末端的核苷酸序列[2156]seqidno.35编码智人钙网蛋白突变型8的c‑末端的核苷酸序列[2157]seqidno.36智人钙网蛋白突变型8的c‑末端的氨基酸序列[2158]seqidno.37编码智人钙网蛋白突变型9的c‑末端的核苷酸序列[2159]seqidno.38编码智人钙网蛋白突变型9的c‑末端的核苷酸序列[2160]seqidno.39编码智人钙网蛋白突变型9的c‑末端的核苷酸序列[2161]seqidno.40智人钙网蛋白突变型9的c‑末端的氨基酸序列[2162]seqidno.41编码智人钙网蛋白突变型10的c‑末端的核苷酸序列[2163]seqidno.42编码智人钙网蛋白突变型10的c‑末端的核苷酸序列[2164]seqidno.43编码智人钙网蛋白突变型10的c‑末端的核苷酸序列[2165]seqidno.44智人钙网蛋白突变型10的c‑末端的氨基酸序列[2166]seqidno.45编码智人钙网蛋白突变型11的c‑末端的核苷酸序列[2167]seqidno.46编码智人钙网蛋白突变型11的c‑末端的核苷酸序列[2168]seqidno.47编码智人钙网蛋白突变型11的c‑末端的核苷酸序列[2169]seqidno.48智人钙网蛋白突变型11的c‑末端的氨基酸序列[2170]seqidno.49编码智人钙网蛋白突变型12的c‑末端的核苷酸序列[2171]seqidno.50编码智人钙网蛋白突变型12的c‑末端的核苷酸序列[2172]seqidno.51编码智人钙网蛋白突变型12的c‑末端的核苷酸序列[2173]seqidno.52智人钙网蛋白突变型12的c‑末端的氨基酸序列[2174]seqidno.53编码智人钙网蛋白突变型13的c‑末端的核苷酸序列[2175]seqidno.54编码智人钙网蛋白突变型13的c‑末端的核苷酸序列[2176]seqidno.55编码智人钙网蛋白突变型13的c‑末端的核苷酸序列[2177]seqidno.56智人钙网蛋白突变型13的c‑末端的氨基酸序列[2178]seqidno.57编码智人钙网蛋白突变型14的c‑末端的核苷酸序列[2179]seqidno.58编码智人钙网蛋白突变型14的c‑末端的核苷酸序列[2180]seqidno.59编码智人钙网蛋白突变型14的c‑末端的核苷酸序列[2181]seqidno.60智人钙网蛋白突变型14的c‑末端的氨基酸序列[2182]seqidno.61编码智人钙网蛋白突变型15的c‑末端的核苷酸序列[2183]seqidno.62编码智人钙网蛋白突变型15的c‑末端的核苷酸序列[2184]seqidno.63编码智人钙网蛋白突变型15的c‑末端的核苷酸序列[2185]seqidno.64智人钙网蛋白突变型15的c‑末端的氨基酸序列[2186]seqidno.65编码智人钙网蛋白突变型16的c‑末端的核苷酸序列[2187]seqidno.66编码智人钙网蛋白突变型16的c‑末端的核苷酸序列[2188]seqidno.67编码智人钙网蛋白突变型16的c‑末端的核苷酸序列[2189]seqidno.68智人钙网蛋白突变型16的c‑末端的氨基酸序列[2190]seqidno.69编码智人钙网蛋白突变型17的c‑末端的核苷酸序列[2191]seqidno.70编码智人钙网蛋白突变型17的c‑末端的核苷酸序列[2192]seqidno.71编码智人钙网蛋白突变型17的c‑末端的核苷酸序列[2193]seqidno.72智人钙网蛋白突变型17的c‑末端的氨基酸序列[2194]seqidno.73编码智人钙网蛋白突变型19的c‑末端的核苷酸序列[2195]seqidno.74编码智人钙网蛋白突变型19的c‑末端的核苷酸序列[2196]seqidno.75编码智人钙网蛋白突变型19的c‑末端的核苷酸序列[2197]seqidno.76智人钙网蛋白突变型19的c‑末端的氨基酸序列[2198]seqidno.77编码智人钙网蛋白突变型20的c‑末端的核苷酸序列[2199]seqidno.78编码智人钙网蛋白突变型20的c‑末端的核苷酸序列[2200]seqidno.79编码智人钙网蛋白突变型20的c‑末端的核苷酸序列[2201]seqidno.80智人钙网蛋白突变型20的c‑末端的氨基酸序列[2202]seqidno.81编码智人钙网蛋白突变型21的c‑末端的核苷酸序列[2203]seqidno.82编码智人钙网蛋白突变型21的c‑末端的核苷酸序列[2204]seqidno.83编码智人钙网蛋白突变型21的c‑末端的核苷酸序列[2205]seqidno.84智人钙网蛋白突变型21的c‑末端的氨基酸序列[2206]seqidno.85编码智人钙网蛋白突变型22的c‑末端的核苷酸序列[2207]seqidno.86编码智人钙网蛋白突变型22的c‑末端的核苷酸序列[2208]seqidno.87编码智人钙网蛋白突变型22的c‑末端的核苷酸序列[2209]seqidno.88智人钙网蛋白突变型22的c‑末端的氨基酸序列[2210]seqidno.89编码智人钙网蛋白突变型23的c‑末端的核苷酸序列[2211]seqidno.90编码智人钙网蛋白突变型23的c‑末端的核苷酸序列[2212]seqidno.91编码智人钙网蛋白突变型23的c‑末端的核苷酸序列[2213]seqidno.92智人钙网蛋白突变型23的c‑末端的氨基酸序列[2214]seqidno.93编码智人钙网蛋白突变型24的c‑末端的核苷酸序列[2215]seqidno.94编码智人钙网蛋白突变型24的c‑末端的核苷酸序列[2216]seqidno.95编码智人钙网蛋白突变型24的c‑末端的核苷酸序列[2217]seqidno.96智人钙网蛋白突变型24的c‑末端的氨基酸序列[2218]seqidno.97编码智人钙网蛋白突变型25的c‑末端的核苷酸序列[2219]seqidno.98编码智人钙网蛋白突变型25的c‑末端的核苷酸序列[2220]seqidno.99编码智人钙网蛋白突变型25的c‑末端的核苷酸序列[2221]seqidno.100智人钙网蛋白突变型25的c‑末端的氨基酸序列[2222]seqidno.101编码智人钙网蛋白突变型26的c‑末端的核苷酸序列[2223]seqidno.102编码智人钙网蛋白突变型26的c‑末端的核苷酸序列[2224]seqidno.103编码智人钙网蛋白突变型26的c‑末端的核苷酸序列[2225]seqidno.104智人钙网蛋白突变型26的c‑末端的氨基酸序列[2226]seqidno.105编码智人钙网蛋白突变型27的c‑末端的核苷酸序列[2227]seqidno.106编码智人钙网蛋白突变型27的c‑末端的核苷酸序列[2228]seqidno.107编码智人钙网蛋白突变型27的c‑末端的核苷酸序列[2229]seqidno.108智人钙网蛋白突变型27的c‑末端的氨基酸序列[2230]seqidno.109编码智人钙网蛋白突变型28的c‑末端的核苷酸序列[2231]seqidno.110编码智人钙网蛋白突变型28的c‑末端的核苷酸序列[2232]seqidno.111编码智人钙网蛋白突变型28的c‑末端的核苷酸序列[2233]seqidno.112智人钙网蛋白突变型28的c‑末端的氨基酸序列[2234]seqidno.113编码智人钙网蛋白突变型29的c‑末端的核苷酸序列[2235]seqidno.114编码智人钙网蛋白突变型29的c‑末端的核苷酸序列[2236]seqidno.115编码智人钙网蛋白突变型29的c‑末端的核苷酸序列[2237]seqidno.116智人钙网蛋白突变型29的c‑末端的氨基酸序列[2238]seqidno.117编码智人钙网蛋白突变型30的c‑末端的核苷酸序列[2239]seqidno.118编码智人钙网蛋白突变型30的c‑末端的核苷酸序列[2240]seqidno.119编码智人钙网蛋白突变型30的c‑末端的核苷酸序列[2241]seqidno.120智人钙网蛋白突变型30的c‑末端的氨基酸序列[2242]seqidno.121编码智人钙网蛋白突变型31的c‑末端的核苷酸序列[2243]seqidno.122编码智人钙网蛋白突变型31的c‑末端的核苷酸序列[2244]seqidno.123编码智人钙网蛋白突变型31的c‑末端的核苷酸序列[2245]seqidno.124智人钙网蛋白突变型31的c‑末端的氨基酸序列[2246]seqidno.125编码智人钙网蛋白突变型32的c‑末端的核苷酸序列[2247]seqidno.126编码智人钙网蛋白突变型32的c‑末端的核苷酸序列[2248]seqidno.127编码智人钙网蛋白突变型32的c‑末端的核苷酸序列[2249]seqidno.128智人钙网蛋白突变型32的c‑末端的氨基酸序列[2250]seqidno.129编码智人钙网蛋白突变型33的c‑末端的核苷酸序列[2251]seqidno.130编码智人钙网蛋白突变型33的c‑末端的核苷酸序列[2252]seqidno.131编码智人钙网蛋白突变型33的c‑末端的核苷酸序列[2253]seqidno.132智人钙网蛋白突变型33的c‑末端的氨基酸序列[2254]seqidno.133编码智人钙网蛋白突变型34的c‑末端的核苷酸序列[2255]seqidno.134编码智人钙网蛋白突变型34的c‑末端的核苷酸序列[2256]seqidno.135编码智人钙网蛋白突变型34的c‑末端的核苷酸序列[2257]seqidno.136智人钙网蛋白突变型34的c‑末端的氨基酸序列[2258]seqidno.137编码智人钙网蛋白突变型35的c‑末端的核苷酸序列[2259]seqidno.138编码智人钙网蛋白突变型35的c‑末端的核苷酸序列[2260]seqidno.139编码智人钙网蛋白突变型35的c‑末端的核苷酸序列[2261]seqidno.140智人钙网蛋白突变型35的c‑末端的氨基酸序列[2262]seqidno.141编码智人钙网蛋白突变型36的c‑末端的核苷酸序列[2263]seqidno.142编码智人钙网蛋白突变型36的c‑末端的核苷酸序列[2264]seqidno.143编码智人钙网蛋白突变型36的c‑末端的核苷酸序列[2265]seqidno.144智人钙网蛋白突变型36的c‑末端的氨基酸序列[2266]seqidno.145编码智人钙网蛋白突变型1的核苷酸序列[2267]seqidno.146编码智人钙网蛋白突变型1的核苷酸序列[2268]seqidno.147编码智人钙网蛋白突变型1的核苷酸序列[2269]seqidno.148智人钙网蛋白突变型1的氨基酸序列[2270]seqidno.149编码智人钙网蛋白突变型2的核苷酸序列[2271]seqidno.150编码智人钙网蛋白突变型2的核苷酸序列[2272]seqidno.151编码智人钙网蛋白突变型2的核苷酸序列[2273]seqidno.152智人钙网蛋白突变型2的氨基酸序列[2274]seqidno.153编码智人钙网蛋白突变型3的核苷酸序列[2275]seqidno.154编码智人钙网蛋白突变型3的核苷酸序列[2276]seqidno.155编码智人钙网蛋白突变型3的核苷酸序列[2277]seqidno.156智人钙网蛋白突变型3的氨基酸序列[2278]seqidno.157编码智人钙网蛋白突变型4的核苷酸序列[2279]seqidno.158编码智人钙网蛋白突变型4的核苷酸序列[2280]seqidno.159编码智人钙网蛋白突变型4的核苷酸序列[2281]seqidno.160智人钙网蛋白突变型4的氨基酸序列[2282]seqidno.161编码智人钙网蛋白突变型5的核苷酸序列[2283]seqidno.162编码智人钙网蛋白突变型5的核苷酸序列[2284]seqidno.163编码智人钙网蛋白突变型5的核苷酸序列[2285]seqidno.164智人钙网蛋白突变型5的氨基酸序列[2286]seqidno.165编码智人钙网蛋白突变型6的核苷酸序列[2287]seqidno.166编码智人钙网蛋白突变型6的核苷酸序列[2288]seqidno.167编码智人钙网蛋白突变型6的核苷酸序列[2289]seqidno.168智人钙网蛋白突变型6的氨基酸序列[2290]seqidno.169编码智人钙网蛋白突变型7的核苷酸序列[2291]seqidno.170编码智人钙网蛋白突变型7的核苷酸序列[2292]seqidno.171编码智人钙网蛋白突变型7的核苷酸序列[2293]seqidno.172智人钙网蛋白突变型7的氨基酸序列[2294]seqidno.173编码智人钙网蛋白突变型8的核苷酸序列[2295]seqidno.174编码智人钙网蛋白突变型8的核苷酸序列[2296]seqidno.175编码智人钙网蛋白突变型8的核苷酸序列[2297]seqidno.176智人钙网蛋白突变型8的氨基酸序列[2298]seqidno.177编码智人钙网蛋白突变型9的核苷酸序列[2299]seqidno.178编码智人钙网蛋白突变型9的核苷酸序列[2300]seqidno.179编码智人钙网蛋白突变型9的核苷酸序列[2301]seqidno.180智人钙网蛋白突变型9的氨基酸序列[2302]seqidno.181编码智人钙网蛋白突变型10的核苷酸序列[2303]seqidno.182编码智人钙网蛋白突变型10的核苷酸序列[2304]seqidno.183编码智人钙网蛋白突变型10的核苷酸序列[2305]seqidno.184智人钙网蛋白突变型10的氨基酸序列[2306]seqidno.185编码智人钙网蛋白突变型11的核苷酸序列[2307]seqidno.186编码智人钙网蛋白突变型11的核苷酸序列[2308]seqidno.187编码智人钙网蛋白突变型11的核苷酸序列[2309]seqidno.188智人钙网蛋白突变型11的氨基酸序列[2310]seqidno.189编码智人钙网蛋白突变型12的核苷酸序列[2311]seqidno.190编码智人钙网蛋白突变型12的核苷酸序列[2312]seqidno.191编码智人钙网蛋白突变型12的核苷酸序列[2313]seqidno.192智人钙网蛋白突变型12的氨基酸序列[2314]seqidno.193编码智人钙网蛋白突变型13的核苷酸序列[2315]seqidno.194编码智人钙网蛋白突变型13的核苷酸序列[2316]seqidno.195编码智人钙网蛋白突变型13的核苷酸序列[2317]seqidno.196智人钙网蛋白突变型13的氨基酸序列[2318]seqidno.197编码智人钙网蛋白突变型14的核苷酸序列[2319]seqidno.198编码智人钙网蛋白突变型14的核苷酸序列[2320]seqidno.199编码智人钙网蛋白突变型14的核苷酸序列[2321]seqidno.200智人钙网蛋白突变型14的氨基酸序列[2322]seqidno.201编码智人钙网蛋白突变型15的核苷酸序列[2323]seqidno.202编码智人钙网蛋白突变型15的核苷酸序列[2324]seqidno.203编码智人钙网蛋白突变型15的核苷酸序列[2325]seqidno.204智人钙网蛋白突变型15的氨基酸序列[2326]seqidno.205编码智人钙网蛋白突变型16的核苷酸序列[2327]seqidno.206编码智人钙网蛋白突变型16的核苷酸序列[2328]seqidno.207编码智人钙网蛋白突变型16的核苷酸序列[2329]seqidno.208智人钙网蛋白突变型16的氨基酸序列[2330]seqidno.209编码智人钙网蛋白突变型17的核苷酸序列[2331]seqidno.210编码智人钙网蛋白突变型17的核苷酸序列[2332]seqidno.211编码智人钙网蛋白突变型17的核苷酸序列[2333]seqidno.212智人钙网蛋白突变型17的氨基酸序列[2334]seqidno.213编码智人钙网蛋白突变型18的核苷酸序列[2335]seqidno.214编码智人钙网蛋白突变型18的核苷酸序列[2336]seqidno.215编码智人钙网蛋白突变型18的核苷酸序列[2337]seqidno.216智人钙网蛋白突变型18的氨基酸序列[2338]seqidno.217编码智人钙网蛋白突变型19的核苷酸序列[2339]seqidno.218编码智人钙网蛋白突变型19的核苷酸序列[2340]seqidno.219编码智人钙网蛋白突变型19的核苷酸序列[2341]seqidno.220智人钙网蛋白突变型19的氨基酸序列[2342]seqidno.221编码智人钙网蛋白突变型20的核苷酸序列[2343]seqidno.222编码智人钙网蛋白突变型20的核苷酸序列[2344]seqidno.223编码智人钙网蛋白突变型20的核苷酸序列[2345]seqidno.224智人钙网蛋白突变型20的氨基酸序列[2346]seqidno.225编码智人钙网蛋白突变型21的核苷酸序列[2347]seqidno.226编码智人钙网蛋白突变型21的核苷酸序列[2348]seqidno.227编码智人钙网蛋白突变型21的核苷酸序列[2349]seqidno.228智人钙网蛋白突变型21的氨基酸序列[2350]seqidno.229编码智人钙网蛋白突变型22的核苷酸序列[2351]seqidno.230编码智人钙网蛋白突变型22的核苷酸序列[2352]seqidno.231编码智人钙网蛋白突变型22的核苷酸序列[2353]seqidno.232智人钙网蛋白突变型22的氨基酸序列[2354]seqidno.233编码智人钙网蛋白突变型23的核苷酸序列[2355]seqidno.234编码智人钙网蛋白突变型23的核苷酸序列[2356]seqidno.235编码智人钙网蛋白突变型23的核苷酸序列[2357]seqidno.236智人钙网蛋白突变型23的氨基酸序列[2358]seqidno.237编码智人钙网蛋白突变型24的核苷酸序列[2359]seqidno.238编码智人钙网蛋白突变型24的核苷酸序列[2360]seqidno.239编码智人钙网蛋白突变型24的核苷酸序列[2361]seqidno.240智人钙网蛋白突变型24的氨基酸序列[2362]seqidno.241编码智人钙网蛋白突变型25的核苷酸序列[2363]seqidno.242编码智人钙网蛋白突变型25的核苷酸序列[2364]seqidno.243编码智人钙网蛋白突变型25的核苷酸序列[2365]seqidno.244智人钙网蛋白突变型25的氨基酸序列[2366]seqidno.245编码智人钙网蛋白突变型26的核苷酸序列[2367]seqidno.246编码智人钙网蛋白突变型26的核苷酸序列[2368]seqidno.247编码智人钙网蛋白突变型26的核苷酸序列[2369]seqidno.248智人钙网蛋白突变型26的氨基酸序列[2370]seqidno.249编码智人钙网蛋白突变型27的核苷酸序列[2371]seqidno.250编码智人钙网蛋白突变型27的核苷酸序列[2372]seqidno.251编码智人钙网蛋白突变型27的核苷酸序列[2373]seqidno.252智人钙网蛋白突变型27的氨基酸序列[2374]seqidno.253编码智人钙网蛋白突变型28的核苷酸序列[2375]seqidno.254编码智人钙网蛋白突变型28的核苷酸序列[2376]seqidno.255编码智人钙网蛋白突变型28的核苷酸序列[2377]seqidno.256智人钙网蛋白突变型28的氨基酸序列[2378]seqidno.257编码智人钙网蛋白突变型29的核苷酸序列[2379]seqidno.258编码智人钙网蛋白突变型29的核苷酸序列[2380]seqidno.259编码智人钙网蛋白突变型29的核苷酸序列[2381]seqidno.260智人钙网蛋白突变型29的氨基酸序列[2382]seqidno.261编码智人钙网蛋白突变型30的核苷酸序列[2383]seqidno.262编码智人钙网蛋白突变型30的核苷酸序列[2384]seqidno.263编码智人钙网蛋白突变型30的核苷酸序列[2385]seqidno.264智人钙网蛋白突变型30的氨基酸序列[2386]seqidno.265编码智人钙网蛋白突变型31的核苷酸序列[2387]seqidno.266编码智人钙网蛋白突变型31的核苷酸序列[2388]seqidno.267编码智人钙网蛋白突变型31的核苷酸序列[2389]seqidno.268智人钙网蛋白突变型31的氨基酸序列[2390]seqidno.269编码智人钙网蛋白突变型32的核苷酸序列[2391]seqidno.270编码智人钙网蛋白突变型32的核苷酸序列[2392]seqidno.271编码智人钙网蛋白突变型32的核苷酸序列[2393]seqidno.272智人钙网蛋白突变型32的氨基酸序列[2394]seqidno.273编码智人钙网蛋白突变型33的核苷酸序列[2395]seqidno.274编码智人钙网蛋白突变型33的核苷酸序列[2396]seqidno.275编码智人钙网蛋白突变型33的核苷酸序列[2397]seqidno.276智人钙网蛋白突变型33的氨基酸序列[2398]seqidno.277编码智人钙网蛋白突变型34的核苷酸序列[2399]seqidno.278编码智人钙网蛋白突变型34的核苷酸序列[2400]seqidno.279编码智人钙网蛋白突变型34的核苷酸序列[2401]seqidno.280智人钙网蛋白突变型34的氨基酸序列[2402]seqidno.281编码智人钙网蛋白突变型35的核苷酸序列[2403]seqidno.282编码智人钙网蛋白突变型35的核苷酸序列[2404]seqidno.283编码智人钙网蛋白突变型35的核苷酸序列[2405]seqidno.284智人钙网蛋白突变型35的氨基酸序列[2406]seqidno.285编码智人钙网蛋白突变型36的核苷酸序列[2407]seqidno.286编码智人钙网蛋白突变型36的核苷酸序列[2408]seqidno.287编码智人钙网蛋白突变型36的核苷酸序列[2409]seqidno.288智人钙网蛋白突变型36的氨基酸序列[2410]seqidno.289编码智人钙网蛋白野生型的核苷酸序列[2411]seqidno.290智人钙网蛋白野生型的氨基酸序列[2412]seqidno.291编码智人钙网蛋白外显子9突变型1的核苷酸序列[2413]seqidno.292编码智人钙网蛋白外显子9突变型1的核苷酸序列[2414]seqidno.293编码智人钙网蛋白外显子9突变型1的核苷酸序列[2415]seqidno.294智人钙网蛋白外显子9突变型1的氨基酸序列[2416]seqidno.295编码智人钙网蛋白外显子9突变型2的核苷酸序列[2417]seqidno.296编码智人钙网蛋白外显子9突变型2的核苷酸序列[2418]seqidno.297编码智人钙网蛋白外显子9突变型2的核苷酸序列[2419]seqidno.298智人钙网蛋白外显子9突变型2的氨基酸序列[2420]seqidno.299编码智人钙网蛋白外显子9突变型3的核苷酸序列[2421]seqidno.300编码智人钙网蛋白外显子9突变型3的核苷酸序列[2422]seqidno.301编码智人钙网蛋白外显子9突变型3的核苷酸序列[2423]seqidno.302智人钙网蛋白外显子9突变型3的氨基酸序列[2424]seqidno.303编码智人钙网蛋白外显子9突变型4的核苷酸序列[2425]seqidno.304编码智人钙网蛋白外显子9突变型4的核苷酸序列[2426]seqidno.305编码智人钙网蛋白外显子9突变型4的核苷酸序列[2427]seqidno.306智人钙网蛋白外显子9突变型4的氨基酸序列[2428]seqidno.307编码智人钙网蛋白外显子9突变型5的核苷酸序列[2429]seqidno.308编码智人钙网蛋白外显子9突变型5的核苷酸序列[2430]seqidno.309编码智人钙网蛋白外显子9突变型5的核苷酸序列[2431]seqidno.310智人钙网蛋白外显子9突变型5的氨基酸序列[2432]seqidno.311编码智人钙网蛋白外显子9突变型6的核苷酸序列[2433]seqidno.312编码智人钙网蛋白外显子9突变型6的核苷酸序列[2434]seqidno.313编码智人钙网蛋白外显子9突变型6的核苷酸序列[2435]seqidno.314智人钙网蛋白外显子9突变型6的氨基酸序列[2436]seqidno.315编码智人钙网蛋白外显子9突变型7的核苷酸序列[2437]seqidno.316编码智人钙网蛋白外显子9突变型7的核苷酸序列[2438]seqidno.317编码智人钙网蛋白外显子9突变型7的核苷酸序列[2439]seqidno.318智人钙网蛋白外显子9突变型7的氨基酸序列[2440]seqidno.319编码智人钙网蛋白外显子9突变型8的核苷酸序列[2441]seqidno.320编码智人钙网蛋白外显子9突变型8的核苷酸序列[2442]seqidno.321编码智人钙网蛋白外显子9突变型8的核苷酸序列[2443]seqidno.322智人钙网蛋白外显子9突变型8的氨基酸序列[2444]seqidno.323编码智人钙网蛋白外显子9突变型9的核苷酸序列[2445]seqidno.324编码智人钙网蛋白外显子9突变型9的核苷酸序列[2446]seqidno.325编码智人钙网蛋白外显子9突变型9的核苷酸序列[2447]seqidno.326智人钙网蛋白外显子9突变型9的氨基酸序列[2448]seqidno.327编码智人钙网蛋白外显子9突变型10的核苷酸序列[2449]seqidno.328编码智人钙网蛋白外显子9突变型10的核苷酸序列[2450]seqidno.329编码智人钙网蛋白外显子9突变型10的核苷酸序列[2451]seqidno.330智人钙网蛋白外显子9突变型10的氨基酸序列[2452]seqidno.331编码智人钙网蛋白外显子9突变型11的核苷酸序列[2453]seqidno.332编码智人钙网蛋白外显子9突变型11的核苷酸序列[2454]seqidno.333编码智人钙网蛋白外显子9突变型11的核苷酸序列[2455]seqidno.334智人钙网蛋白外显子9突变型11的氨基酸序列[2456]seqidno.335编码智人钙网蛋白外显子9突变型12的核苷酸序列[2457]seqidno.336编码智人钙网蛋白外显子9突变型12的核苷酸序列[2458]seqidno.337编码智人钙网蛋白外显子9突变型12的核苷酸序列[2459]seqidno.338智人钙网蛋白外显子9突变型12的氨基酸序列[2460]seqidno.339编码智人钙网蛋白外显子9突变型13的核苷酸序列[2461]seqidno.340编码智人钙网蛋白外显子9突变型13的核苷酸序列[2462]seqidno.341编码智人钙网蛋白外显子9突变型13的核苷酸序列[2463]seqidno.342智人钙网蛋白外显子9突变型13的氨基酸序列[2464]seqidno.343编码智人钙网蛋白外显子9突变型14的核苷酸序列[2465]seqidno.344编码智人钙网蛋白外显子9突变型14的核苷酸序列[2466]seqidno.345编码智人钙网蛋白外显子9突变型14的核苷酸序列[2467]seqidno.346智人钙网蛋白外显子9突变型14的氨基酸序列[2468]seqidno.347编码智人钙网蛋白外显子9突变型15的核苷酸序列[2469]seqidno.348编码智人钙网蛋白外显子9突变型15的核苷酸序列[2470]seqidno.349编码智人钙网蛋白外显子9突变型15的核苷酸序列[2471]seqidno.350智人钙网蛋白外显子9突变型15的氨基酸序列[2472]seqidno.351编码智人钙网蛋白外显子9突变型16的核苷酸序列[2473]seqidno.352编码智人钙网蛋白外显子9突变型16的核苷酸序列[2474]seqidno.353编码智人钙网蛋白外显子9突变型16的核苷酸序列[2475]seqidno.354智人钙网蛋白外显子9突变型16的氨基酸序列[2476]seqidno.355编码智人钙网蛋白外显子9突变型17的核苷酸序列[2477]seqidno.356编码智人钙网蛋白外显子9突变型17的核苷酸序列[2478]seqidno.357编码智人钙网蛋白外显子9突变型17的核苷酸序列[2479]seqidno.358智人钙网蛋白外显子9突变型17的氨基酸序列[2480]seqidno.359编码智人钙网蛋白外显子9突变型18的核苷酸序列[2481]seqidno.360编码智人钙网蛋白外显子9突变型18的核苷酸序列[2482]seqidno.361编码智人钙网蛋白外显子9突变型18的核苷酸序列[2483]seqidno.362智人钙网蛋白外显子9突变型18的氨基酸序列[2484]seqidno.363编码智人钙网蛋白外显子9突变型19的核苷酸序列[2485]seqidno.364编码智人钙网蛋白外显子9突变型19的核苷酸序列[2486]seqidno.365编码智人钙网蛋白外显子9突变型19的核苷酸序列[2487]seqidno.366智人钙网蛋白外显子9突变型19的氨基酸序列[2488]seqidno.367编码智人钙网蛋白外显子9突变型20的核苷酸序列[2489]seqidno.368编码智人钙网蛋白外显子9突变型20的核苷酸序列[2490]seqidno.369编码智人钙网蛋白外显子9突变型20的核苷酸序列[2491]seqidno.370智人钙网蛋白外显子9突变型20的氨基酸序列[2492]seqidno.371编码智人钙网蛋白外显子9突变型21的核苷酸序列[2493]seqidno.372编码智人钙网蛋白外显子9突变型21的核苷酸序列[2494]seqidno.373编码智人钙网蛋白外显子9突变型21的核苷酸序列[2495]seqidno.374智人钙网蛋白外显子9突变型21的氨基酸序列[2496]seqidno.375编码智人钙网蛋白外显子9突变型22的核苷酸序列[2497]seqidno.376编码智人钙网蛋白外显子9突变型22的核苷酸序列[2498]seqidno.377编码智人钙网蛋白外显子9突变型22的核苷酸序列[2499]seqidno.378智人钙网蛋白外显子9突变型22的氨基酸序列[2500]seqidno.379编码智人钙网蛋白外显子9突变型23的核苷酸序列[2501]seqidno.380编码智人钙网蛋白外显子9突变型23的核苷酸序列[2502]seqidno.381编码智人钙网蛋白外显子9突变型23的核苷酸序列[2503]seqidno.382智人钙网蛋白外显子9突变型23的氨基酸序列[2504]seqidno.383编码智人钙网蛋白外显子9突变型24的核苷酸序列[2505]seqidno.384编码智人钙网蛋白外显子9突变型24的核苷酸序列[2506]seqidno.385编码智人钙网蛋白外显子9突变型24的核苷酸序列[2507]seqidno.386智人钙网蛋白外显子9突变型24的氨基酸序列[2508]seqidno.387编码智人钙网蛋白外显子9突变型25的核苷酸序列[2509]seqidno.388编码智人钙网蛋白外显子9突变型25的核苷酸序列[2510]seqidno.389编码智人钙网蛋白外显子9突变型25的核苷酸序列[2511]seqidno.390智人钙网蛋白外显子9突变型25的氨基酸序列[2512]seqidno.391编码智人钙网蛋白外显子9突变型26的核苷酸序列[2513]seqidno.392编码智人钙网蛋白外显子9突变型26的核苷酸序列[2514]seqidno.393编码智人钙网蛋白外显子9突变型26的核苷酸序列[2515]seqidno.394智人钙网蛋白外显子9突变型26的氨基酸序列[2516]seqidno.395编码智人钙网蛋白外显子9突变型27的核苷酸序列[2517]seqidno.396编码智人钙网蛋白外显子9突变型27的核苷酸序列[2518]seqidno.397编码智人钙网蛋白外显子9突变型27的核苷酸序列[2519]seqidno.398智人钙网蛋白外显子9突变型27的氨基酸序列[2520]seqidno.399编码智人钙网蛋白外显子9突变型28的核苷酸序列[2521]seqidno.400编码智人钙网蛋白外显子9突变型28的核苷酸序列[2522]seqidno.401编码智人钙网蛋白外显子9突变型28的核苷酸序列[2523]seqidno.402智人钙网蛋白外显子9突变型28的氨基酸序列[2524]seqidno.403编码智人钙网蛋白外显子9突变型29的核苷酸序列[2525]seqidno.404编码智人钙网蛋白外显子9突变型29的核苷酸序列[2526]seqidno.405编码智人钙网蛋白外显子9突变型29的核苷酸序列[2527]seqidno.406智人钙网蛋白外显子9突变型29的氨基酸序列[2528]seqidno.407编码智人钙网蛋白外显子9突变型30的核苷酸序列[2529]seqidno.408编码智人钙网蛋白外显子9突变型30的核苷酸序列[2530]seqidno.409编码智人钙网蛋白外显子9突变型30的核苷酸序列[2531]seqidno.410智人钙网蛋白外显子9突变型30的氨基酸序列[2532]seqidno.411编码智人钙网蛋白外显子9突变型31的核苷酸序列[2533]seqidno.412编码智人钙网蛋白外显子9突变型31的核苷酸序列[2534]seqidno.413编码智人钙网蛋白外显子9突变型31的核苷酸序列[2535]seqidno.414智人钙网蛋白外显子9突变型31的氨基酸序列[2536]seqidno.415编码智人钙网蛋白外显子9突变型32的核苷酸序列[2537]seqidno.416编码智人钙网蛋白外显子9突变型32的核苷酸序列[2538]seqidno.417编码智人钙网蛋白外显子9突变型32的核苷酸序列[2539]seqidno.418智人钙网蛋白外显子9突变型32的氨基酸序列[2540]seqidno.419编码智人钙网蛋白外显子9突变型33的核苷酸序列[2541]seqidno.420编码智人钙网蛋白外显子9突变型33的核苷酸序列[2542]seqidno.421编码智人钙网蛋白外显子9突变型33的核苷酸序列[2543]seqidno.422智人钙网蛋白外显子9突变型33的氨基酸序列[2544]seqidno.423编码智人钙网蛋白外显子9突变型34的核苷酸序列[2545]seqidno.424编码智人钙网蛋白外显子9突变型34的核苷酸序列[2546]seqidno.425编码智人钙网蛋白外显子9突变型34的核苷酸序列[2547]seqidno.426智人钙网蛋白外显子9突变型34的氨基酸序列[2548]seqidno.427编码智人钙网蛋白外显子9突变型35的核苷酸序列[2549]seqidno.428编码智人钙网蛋白外显子9突变型35的核苷酸序列[2550]seqidno.429编码智人钙网蛋白外显子9突变型35的核苷酸序列[2551]seqidno.430智人钙网蛋白外显子9突变型35的氨基酸序列[2552]seqidno.431编码智人钙网蛋白外显子9突变型36的核苷酸序列[2553]seqidno.432编码智人钙网蛋白外显子9突变型36的核苷酸序列[2554]seqidno.433编码智人钙网蛋白外显子9突变型36的核苷酸序列[2555]seqidno.434智人钙网蛋白外显子9突变型36的氨基酸序列[2556]seqidno.435编码智人钙网蛋白外显子9野生型的核苷酸序列[2557]seqidno.436智人钙网蛋白外显子9野生型的氨基酸序列[2558]以表提供了本文提供并且使用的seqidno的总览。[2559][2560][2561][2562]参考文献[2563]barbuit，barosig，birgegardg，etal.philadelphia‑negativeclassicalmyeloproliferativeneoplasms：criticalconceptsandmanagementrecommendationsfromeuropeanleukemianet.jclinoncol2011；29：761‑70.[2564]baxterej，scottlm，campbellpj，eastc，fourouclasn，swantons，vassiliougs，benchaj，boydem，curtinn，scottma，erberwn，greenar(2005)acquiredmutationofthetyrosinekinasejak2inhumanmyeloproliferativedisorders.lancet365(9464)：1054‑1061[2565]campbellpj，greenar(2006a)themyeloproliferativedisorders.nengljmed355(23)：2452‑2466[2566]campbellpj，griesshammerm，dohnerk，etal.v617fmutationinjak2isassociatedwithpoorersurvivalinidiopathicmyelofibrosis.blood2006b；107：2098‑100.[2567]coeh，jungj，groenendykj，prinsd，michalakm.erp57modulatesstat3signalingfromthelumenoftheendoplasmicreticulum.jbiolchem2010；285：6725‑38.[2568]corvinusfm，orthc，morigglr，etal.persistentstat3activationincoloncancerisassociatedwithenhancedcellproliferationandtumorgrowth.neoplasia2005；7：545‑55.[2569]delhommeauf，duponts，dellavallev，jamesc，trannoys，massea，kosmidero，lecouedicjp，robertf，alberdia，leclusey，ploi，dreyfusfj，marzacc，casadevalln，lacombec，romanasp，dessenp，soulierj，viguief，fontenaym，vainchenkerw，bernardoa(2009)mutationintet2inmyeloidcancers.nengljmed360(22)：2289‑2301[2570]depristoma，bankse，poplinr，garimellakv，maguirejr，hartlc，philippakisaa，delangelg，rivasma，hannam，mckennaa，fennelltj，kernytskyam，sivachenkoay，cibulskisk，gabrielsb，altshulerd，dalymj(2011)aframeworkforvariationdiscoveryandgenotypingusingnext‑generationdnasequencingdata.natgenet43(5)：491‑498[2571]ernstt，chaseaj，scorej，hidalgo‑curtisce，bryantc，jonesav，waghornk，zoik，rossfm，reitera，hochhausa，drexlerhg，duncombea，cervantesf，oscierd，boultwoodj，grandfh，crossnc(2010)inactivatingmutationsofthehistonemethyltransferasegeneezh2inmyeloiddisorders.natgenet42(8)：722‑726[2572]harutyunyana，klampflt，cazzolam，kralovicsr(2011)p53lesionsinleukemictransformation.nengljmed364(5)：488‑490[2573]kalbfleischjd，prenticerl.thestatisticalanalysisoffailuretimedata.newyork：wiley；1980.[2574]jamesc，ugov，lecouedicjp，staerkj，delhommeauf，lacoutc，garconl，raslovah，bergerr，bennaceur‑griscellia，villevaljl，constantinescusn，casadevalln，vainchenkerw(2005)auniqueclonaljak2mutationleadingtoconstitutivesignallingcausespolycythaemiavera.nature434(7037)：1144‑1148[2575]klampflt，harutyunyana，bergt，gisslingerb，schallingm，bagienskik，olcaydud，passamontif，rumie，pietrad，jagerr，pieril，guglielmellip，iacobuccii，martinellig，cazzolam，vannucchiam，gisslingerh，kralovicsrstudyof1182patients.blood108(10)：3472‑3476[2588]passamontif，rumie，pungolinoe，etal.lifeexpectancyandprognosticfactorsforsurvivalinpatientswithpolycythemiaveraandessentialthrombocythemia.amjmed.2004；117(10)：755‑61.[2589]passamontif，rumie，pietrad，etal.aprospectivestudyof338patientswithpolycythemiavera：theimpactofjak2(v617f)alleleburdenandleukocytosisonfibroticorleukemicdiseasetransformationandvascularcomplications.leukemia2010a；24：1574‑9.[2590]passamontif，cervantesf，vannucchiam，etal.adynamicprognosticmodeltopredictsurvivalinprimarymyelofibrosis：astudybytheiwg‑mrt(internationalworkinggroupformyeloproliferativeneoplasmsresearchandtreatment).blood2010b；115：1703‑8.[2591]passamontif，elenac，schnittgers，etal.molecularandclinicalfeaturesofthemyeloproliferativeneoplasmassociatedwithjak2exon12mutations.blood2011；117：2813‑6.[2592]passamontif，thielej，girodonf，etal.aprognosticmodeltopredictsurvivalin867worldhealthorganization‑definedessentialthrombocythemiaatdiagnosis：astudybytheinternationalworkinggrouponmyelofibrosisresearchandtreatment.blood2012；120：1197‑201.[2593]pikmany，leebh，merchert，mcdowelle，ebertbl，gozom，cukera，wernigg，moores，galinskyi，deangelodj，clarkjj，leesj，golubtr，wadleighm，gillilanddg，levinerl(2006)mplw515lisanovelsomaticactivatingmutationinmyelofibrosiswithmyeloidmetaplasia.plosmed3(7)：e270[2594]rcoreteam.r：alanguageandenvironmentforstatisticalcomputing.：rfoundationforstatisticalcomputing，vienna，austria.；2012.[2595]rumie，pietrad，guglielmellip，etal.acquiredcopy‑neutrallossofheterozygosityofchromosome1pasamoleculareventassociatedwithmarrowfibrosisinmpl‑mutatedmyeloproliferativeneoplasms.blood2013；121：4388‑95.[2596]schaferai.thrombocytosis.nengljmed2004；350：1211‑9.[2597]scottlm，tongw，levinerl，scottma，beerpa，strattonmr，futrealpa，erberwn，mcmullinmf，harrisoncn，warrenaj，gillilanddg，lodishhf，greenar(2007)jak2exon12mutationsinpolycythemiaveraandidiopathicerythrocytosis.nengljmed356(5)：459‑468[2598]sij，collinssj.activatedca2 /calmodulin‑dependentproteinkinaseiigammaisacriticalregulatorofmyeloidleukemiacellproliferation.cancerres2008；68：3733‑42.[2599]stegelmannf，bullingerl，schlenkrf，paschkap，griesshammerm，blerschc，kuhns，schauers，dohnerh，dohnerk(2011)dnmt3amutationsinmyeloproliferativeneoplasms.leukemia25(7)：1217‑1219[2600]steinbl，williamsdm，o′keefec，rogerso，ingersollrg，spivakjl，vermaa，maciejewskijp，mcdevittma，moliternoar(2011)disruptionoftheasxl1geneisfrequentinprimary，post‑essentialthrombocytosisandpost‑polycythemiaveramyelofibrosis，butnotessentialthrombocytosisorpolycythemiavera：analysisofmoleculargeneticsandclinicalphenotypes.haematologica96(10)：1462‑1469[2601]swerdlows，campoe，harrisn，jaffee，pileris，steinh，thielej，vardimanj(2008)whoclassificationoftumoursofhaematopoieticandlymphoidtissues，lyon：internationalagencyforresearchoncancer.[2602]thielej，kvasnickahm，facchettif，francov，vanderwaltj，orazia.europeanconsensusongradingbonemarrowfibrosisandassessmentofcellularity.haematologica2005；90：1128‑32.[2603]wangk，lim，hakonarsonh(2010)annovar：functionalannotationofgeneticvariantsfromhigh‑throughputsequencingdata.nucleicacidsres38(16)：e164[2604]vardimanjw，harrisnl，brunningrd.theworldhealthorganization(who)classificationofthemyeloidneoplasms.blood2002；100：2292‑302.[2605]yuex，wangh，zhaof，etal.hepatitisbvirus‑inducedcalreticulinproteinisinvolvedinifnresistance.jimmunol2012；189：279‑86.[2606]zuberj，mcjunkink，fellmannc，etal.toolkitforevaluatinggenesrequiredforproliferationandsurvivalusingtetracycline‑regulatedrnai.naturebiotechnology2011；29：79‑83.[2607]所有本文引用的参考文献均通过引用完全并入本文。现在已经全面地描述了本发明，但本领域技术人员将理解的是，本发明可以在宽且等同范围内的条件、参数等情况下实施，而不会影响本发明或其任何实施方式的精神或范围。当前第1页12