一种外消旋o,o-EDDHA的制备方法与流程

一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法。


背景技术：

2.eddha
‑
fe具有超强生物活性，在ph值3～10范围中有极强的稳定性，既具有铁的活性，又容易被植物100％吸收，是效果优良的微量元素肥，其施用后不仅对土壤无任何负面影响，还能固定土壤中的有益成分，减少有益成分流失，有利于调节土壤的酸碱性，防止土壤硬化。eddha
‑
fe还具有全水溶性、快速溶解、能被植物迅速吸收利用、见效快、安全、方便、增产幅度大等特点。eddha
‑
fe螯合铁中存在o,p
‑
和o,o
‑
两种异构体，其中o,o
‑
eddha螯合铁是生物利用率最高的产品，更是螯合铁中的顶尖产品，其功效是一般有机铁edta的几十倍，无机铁的几百倍，是目前世界上治理植物缺铁症、黄叶病等最为有效的补铁产品。o,o
‑
eddha螯合铁能彻底根治果树、蔬菜、瓜豆、花卉、绿化植物、农作物因缺铁引起的"黄叶病"、"小叶病"、"白叶病"、"顶枯"、"梢枯"等生理病害，也可用于正常植物补铁，可使植物生长更旺盛，增加产量7％～15％，还对长期施用普通化肥造成的土壤板结、肥力下降有明显改善作用。
3.《seperation and charaterization of the stereoisomers of n,n
’‑
ethylenebis
‑
[2
‑
(o
‑
hydroxyphenyl)]
‑
glycine》nature 1962，193卷首次提到o,o
‑
eddha中存在内消旋和外消旋两种异构体，并通过tlc的方法将两种异构体进行了分离。目前o,o
‑
eddha螯合铁产品在稳定存在的情况下内消旋和外消旋异构体的比例接近1:1，主要是通过柱色谱的方法对内消旋和外消旋的异构体进行分离，其分离过程复杂，难以进行大范围的推广应用。因此，研发一种操作简便，制备成本低且产品纯度高的外消旋的o,o
‑
eddha产品的新的合成路线具有十分重要的意义。


技术实现要素：

[0004]
鉴于此，本技术提供一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法，该制备方法操作简单、过程可控，能够得到高纯度的外消旋o,o
‑
eddha产品。
[0005]
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
[0006]
一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0007]
步骤一：以苯酚、乙二胺、氢氧化钠和乙醛酸为原料，经曼尼希反应得到eddha钠盐溶液；
[0008]
步骤二、在所述eddha钠盐溶液中加入酸度调节剂，调节体系ph至6～7，进行一次析晶，得到o,o
‑
eddha粗品；
[0009]
步骤三，向所述o,o
‑
eddha粗品中加入水，滴加液碱至其溶解，再加入酸度调节剂，调节体系ph至6～7，进行二次析晶，过滤得二次析晶母液；
[0010]
步骤四、向所述二次析晶母液中加入酸度调节剂，调节体系ph至4.8～5.2，三次析晶，过滤得三次析晶母液；
[0011]
步骤五、向所述三次析晶母液中再加入酸度调节剂，调节体系ph≤4.5，进行四次析晶，干燥，得到所述外消旋o,o
‑
eddha产品。
[0012]
相对于现有技术，本技术提供的外消旋o,o
‑
eddha的制备方法具有以下优势：
[0013]
本发明通过设计一种新的合成方法，提供了一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法，通过调控体系ph值对eddha钠盐溶液进行分步结晶的方法，首先将内消旋的异构体除去，再采用特定ph条件，能够将o,o
‑
eddha产品中的外消旋异构体单独析出，且在析晶过程中不会加挟其它异构体析出，得到纯度达到70％以上的外消旋o,o
‑
eddha产品，且操作简单，安全性高，实现了外消旋o,o
‑
eddha产品的工业化生产。
[0014]
优选的，步骤五中，调节体系ph至3.5～4.5。
[0015]
优选的，步骤五中，调节体系ph至4～4.5。
[0016]
优选的ph值既能够使得析晶母液中的外消旋异构体单独析出，并在第四次析晶过程中避免内消旋的异构体产品析出，为得到高纯度的外消旋o,o
‑
eddha产品提供了基础。
[0017]
优选的，所述酸度调节剂的加入方式为滴加，且滴加的速率为3ml/min～4ml/min。
[0018]
优选的酸度调节剂的加入方式以及速率，使得调节ph阶段速度缓慢，从而保证生成的eddha结晶析出的过程不会裹挟其它异构体析出，避免从得到的目标化合物中外消旋异构体的纯度较低的情况发生。
[0019]
优选的，所述酸度调节剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸或甲酸。
[0020]
进一步优选的，所述酸度调节剂为盐酸或硫酸。
[0021]
优选的，所述酸度调节剂的浓度为0.2mol/l～3mol/l。
[0022]
优选的浓度范围能够避免出现局部酸度过高而造成目标产品纯度低的情况发生。
[0023]
优选的，步骤三中，所述水的加入量为所述o,o
‑
eddha粗品质量的10～20倍。
[0024]
优选的就加水量既能保证内消旋o,o
‑
eddha在特定的ph条件下浓度达到饱和而析出，又避免因浓度过高而导致内消旋o,o
‑
eddha析出不完全，进而影响目标产品的纯度。
[0025]
优选的，步骤五中，所述干燥的条件为：真空烘干，干燥温度为40℃～50℃。
[0026]
优选的干燥条件能够避免因温度高或在空气中发生氧化、变质等情况的发生，进而为得到外消旋o,o
‑
eddha产品提供了保证。
[0027]
优选的，步骤一具体为，将所述苯酚、乙二胺和氢氧化钠的水溶液混合均匀，并滴加乙醛酸的水溶液，于50℃～80℃反应3h～4h，反应结束后，经有机溶剂萃取，得到eddha钠盐溶液。
[0028]
优选的，所述苯酚、乙二胺、乙醛酸和氢氧化钠的摩尔比为2～20:1:2:2～2.1。
[0029]
优选的eddha钠盐溶液的制备条件可以确保反应原料混合物中的苯酚羟基的邻位
‑
h均与乙醛酸结合，使得到的eddha钠盐溶液中含有较高的邻邻值，显著减少因苯酚羟基对位
‑
h参与反应而产生的大量杂质。
[0030]
优选的，所述有机溶剂为氯代烷类、苯类、酯类或醚类。
[0031]
进一步优选的，所述有机溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷。
[0032]
通过有机溶剂萃取将反应体系中油溶性化合物除去，为分步析晶提供基础。
附图说明
[0033]
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的
附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0034]
图1是o,o
‑
eddha标准品的液相色谱图；
[0035]
图2是本发明实施例1提供的o,o
‑
eddha粗品的液相色谱图；
[0036]
图3是本发明实施例1提供的外消旋o,o
‑
eddha的液相色谱图；
[0037]
图4是本发明对比例1提供的o,o
‑
eddha产品的液相色谱图。
具体实施方式
[0038]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0039]
实施例1
[0040]
本实施例提供一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0041]
步骤一：在四口瓶中加入苯酚(56.4g，0.6mol)、乙二胺(4.1ml，0.06mol)、浓度为31wt％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.12mol)，然后滴加浓度为30wt％的乙醛酸水溶液(乙醛酸0.12mol)，滴加完毕后于60℃反应3.5h，反应结束后，加入二氯乙烷进行萃取，萃取3次，得到eddha钠盐溶液；
[0042]
步骤二、在所述eddha钠盐溶液中滴加浓度为1mol/l的盐酸调节体系ph至6.4，缓慢搅拌2h后，静置析晶2h，抽滤，用蒸馏水充分洗涤后得到浅红色o,o
‑
eddha粗品；
[0043]
步骤三，向所述o,o
‑
eddha粗品中加入10倍质量的水，滴加浓度为30wt％的液碱至其溶解，再滴加浓度为1mol/l的盐酸调节体系ph至6.4，进行二次析晶，过滤得二次析晶母液；
[0044]
步骤四、向上述二次析晶母液中滴加1mol/l的盐酸，调节体系ph至5，进行三次析晶，过滤得三次析晶母液；
[0045]
步骤五、向所述三次析晶母液中滴加浓度为1mol/l的盐酸调节体系ph至4.5，静置析晶3h，抽滤，在真空条件下，于45℃干燥得到所述外消旋o,o
‑
eddha产品9.45g，收率为30.6％，纯度为70％。
[0046]
实施例2
[0047]
本实施例提供一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0048]
步骤一：在四口瓶中加入苯酚(11.3g，0.12mol)、乙二胺(4.1ml，0.06mol)、浓度为32wt％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.126mol)，然后滴加浓度为30wt％的乙醛酸水溶液(乙醛酸0.12mol)，滴加完毕后于80℃反应3h，反应结束后，加入二氯甲烷进行萃取，萃取3次，得到eddha钠盐溶液；
[0049]
步骤二、在所述eddha钠盐溶液中滴加浓度为2mol/l的硫酸调节体系ph至6，缓慢搅拌2h后，静置一次析晶2h，抽滤，用蒸馏水充分洗涤后得到浅红色o,o
‑
eddha粗品；
[0050]
步骤三，向所述o,o
‑
eddha粗品中加入15倍质量的水，滴加浓度为30wt％的液碱至其溶解，再滴加浓度为2mol/l的硫酸调节体系ph至6，进行二次析晶，过滤得二次析晶母液；
[0051]
步骤四、向上述二次析晶母液中滴加浓度为2mol/l的硫酸调节体系ph至5.2，进行
三次析晶，过滤得三次析晶母液；
[0052]
步骤五、向所述三次析晶母液中滴加浓度为2mol/l的硫酸调节体系ph至3.5，静置析晶3h，抽滤，在真空条件下，于40℃干燥得到所述外消旋o,o
‑
eddha产品8.97g，收率为29.1％，纯度为70％。
[0053]
实施例3
[0054]
本实施例提供一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0055]
步骤一：在四口瓶中加入苯酚(112.8g，1.2mol)、乙二胺(4.1ml，0.06mol)、浓度为32wt％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.12mol)，然后滴加浓度为30wt％的乙醛酸水溶液(乙醛酸0.12mol)，滴加完毕后于50℃反应4h，反应结束后，加入二氯乙烷进行萃取，萃取3次，得到eddha钠盐溶液；
[0056]
步骤二、在所述eddha钠盐溶液中滴加浓度为0.2mol/l的盐酸调节体系ph至7，缓慢搅拌2h后，静置一次析晶2h，抽滤，用蒸馏水充分洗涤后得到浅红色o,o
‑
eddha粗品；
[0057]
步骤三，向所述o,o
‑
eddha粗品中加入20倍质量的水，滴加浓度为30wt％的液碱至其溶解，再滴加浓度为0.2mol/l的盐酸调节体系ph至7，进行二次析晶，过滤得二次析晶母液；
[0058]
步骤四、向上述二次析晶母液中滴加浓度为0.2mol/l的盐酸调节体系ph至4.8，进行三次析晶，过滤得三次析晶母液；
[0059]
步骤五、向所述三次析晶母液中滴加浓度为0.2mol/l的盐酸调节体系ph至4，抽滤，在真空条件下，于50℃干燥得到所述外消旋o,o
‑
eddha产品9.15g，收率为29.6％，纯度为70％。
[0060]
实施例4
[0061]
本实施例提供一种外消旋o,o
‑
eddha的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0062]
步骤一：在四口瓶中加入苯酚(56.4g，0.6mol)、乙二胺(4.1ml，0.06mol)、浓度为31wt％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.12mol)，然后滴加浓度为30wt％的乙醛酸水溶液(乙醛酸0.12mol)，滴加完毕后于70℃反应3.5h，反应结束后，加入二氯乙烷进行萃取，萃取3次，得到eddha钠盐溶液；
[0063]
步骤二、在所述eddha钠盐溶液中滴加浓度为3mol/l的硝酸调节体系ph至6.8，缓慢搅拌2h后，静置一次析晶2h，抽滤，用蒸馏水充分洗涤后得到浅红色o,o
‑
eddha粗品；
[0064]
步骤三，向所述o,o
‑
eddha粗品中加入20倍质量的水，滴加浓度为30wt％的液碱至其溶解，再滴加浓度为3mol/l的硝酸调节体系ph至6.8，进行二次析晶，过滤得二次析晶母液；
[0065]
步骤四、向上述二次析晶母液中滴加浓度为3mol/l的硝酸调节体系ph至5，进行三次析晶，过滤得三次析晶母液；
[0066]
步骤五、向所述三次析晶母液中滴加浓度为3mol/l的硝酸调节体系ph至4.2，在真空条件下，于45℃干燥得到所述外消旋o,o
‑
eddha产品9.5g，收率为29.9％，纯度为68％。
[0067]
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
[0068]
对比例1
[0069]
本对比例提供一种o,o
‑
eddha的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0070]
步骤一：在四口瓶中加入苯酚(56.4g，0.6mol)、乙二胺(4.1ml，0.06mol)、浓度为32wt％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.12mol)，然后滴加浓度为30wt％的乙醛酸水溶液(乙醛酸0.12mol)，滴加完毕后于60℃反应3.5h，反应结束后，加入二氯乙烷进行萃取，萃取3次，得到eddha钠盐溶液；
[0071]
步骤二、在所述eddha钠盐溶液中滴加浓度为1mol/l的盐酸调节体系ph至6.4，缓慢搅拌2h后，静置析晶2h，抽滤，用蒸馏水充分洗涤后得到浅红色o,o
‑
eddha粗品；
[0072]
步骤三，向所述o,o
‑
eddha粗品中加入10倍质量的水，滴加浓度为30wt％的液碱至其溶解，再滴加浓度为1mol/l的盐酸调节体系ph至6.4，进行二次析晶，过滤得二次析晶母液；
[0073]
步骤四、向上述二次析晶母液中滴加1mol/l的盐酸，调节体系ph至5，进行三次析晶，过滤得三次析晶母液；
[0074]
步骤五、向所述三次析晶母液中滴加1mol/l的盐酸，调节体系ph至5，过滤，在真空条件下，于45℃干燥得到所述o,o
‑
eddha产品9.72g，收率45％。
[0075]
o,o
‑
eddha标准品的结构如(i)所示，其购买于自canada trc公司，批号7
‑
lxs
‑
88
‑
1，规格：500mg，puity：95％。
[0076][0077]
将实施例1步骤二制备得到的o,o
‑
eddha粗品，于真空50℃干燥得到o,o
‑
eddha。
[0078]
将上述o,o
‑
eddha标准品、实施例1得到的o,o
‑
eddha、实施例1制备的外消旋o,o
‑
eddha产品以及对比例1制备的o,o
‑
eddha产品进行液相色谱分析，其结果如图1
‑
4所示，其中液相色谱检测条件为本领域常用的色谱条件。
[0079]
从图1中可以看出，o,o
‑
eddha标准品中包括内消旋和外消旋两种异构体，且外消旋异构体和内消旋异构体的比例接近1:1，其中外消旋的出锋时间为17.064min，内消旋的出锋时间为22.511min，其具体色谱峰数据如下表1所示。
[0080]
表1
[0081] 时间峰面积峰高峰宽对称因子峰面积％外消旋17.06411480.5597.80.28810.65849.328内消旋22.51111793.2437.40.40060.57350.672
[0082]
从图2中可以看出，本技术实施例1制备的o,o
‑
eddha粗品也包括内消旋和外消旋两种异构体，其中外消旋的出锋时间为17.055min，内消旋的出锋时间为22.499min，其具体色谱峰数据如下表2所示，由此可知，本技术制备的o,o
‑
eddha钠盐中外消旋异构体和内消旋异构体的比例与o,o
‑
eddha标准品中的比例相近。
[0083]
表2
[0084][0085]
从图3中可以看出，采用本技术提供的制备方法，得到外消旋o,o
‑
eddha的纯度为70％左右，从图4中可以看出，若是将体系ph调节至5左右，得到的产品中内消旋异构体与外消旋异构体的比例为45:55。由此可知，本技术通过调控体系ph值对eddha钠盐溶液进行分步结晶的方法，能够得到高纯度的外消旋o,o
‑
eddha产品。
[0086]
实施例2～4制备的目标产品经液相色谱检测后，其结果与实施例1的图谱一致。
[0087]
只要有机溶剂、酸度调节剂、水的加入量、体系ph值均在本发明优选的范围内，均可达到本发明实施例1～4中的相同或相应的技术效果。
[0088]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。