（E）-4-烯-1,8-辛二酸的制备方法与流程

(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药精细化工药物合成技术领域，特别涉及一种(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法。


背景技术：

2.米库氯铵是目前作用时间最短、恢复最快的非去极化肌肉松弛剂，于1992年由美国fda批准上市，临床使用对心血管系统、颅内压和眼内压无影响，且较小引起组胺释放作用，用于气管插管和维持肌松，由于其作用时间短、不蓄积，所以在手术中可以静脉给药方式对神经肌肉进行灵活的阻滞松弛控制，非常适合于小儿进行麻醉手术使用，故在临床麻醉手术中得到了越来越多的应用和关注。米库氯铵属苄异喹啉类化合物，由(r)
‑5’‑
甲氧基劳丹素与(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸二氯丙酯合成而来。而(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸是合成米库氯铵用桥联中间体(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸二氯丙酯的关键原料。
3.文献j.org.chem.1962,27,2681
‑
2683中，sisido.k.et al等人以液氨作溶剂，在
‑
40℃下以金属单质锂与液氨反应生成氨基锂作为强碱催化剂。j.org.chem.1999,64,2259
‑
2263中pan li,et al..等人将以前的方法进行改进，采用二乙丙胺基锂作为强碱催化剂，使用1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯与乙酸叔丁酯进行sn2反应合成得(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸二叔丁酯，然后再水解得到(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
丁二酸。上述两种方法都需要在低温无水条件下以惰性气体保护进行，所用金属单质锂极易燃烧氧化变质，液氨有毒、气味刺激且易挥发，二乙丙胺基锂也需要使用正丁基锂与无水二异丙胺临用时制备，而正丁基锂在大生产时及易受空气影响失效或着火，非常不安全，也很不方便，因而两种方法均不适合于工业化生产。
4.中国专利cn109232222a中采用改进的方法，先使用金属镁与溴乙腈生成溴乙腈的金属合物brmgch2cn，该金属合物作为d1合成子，与1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯进行sn2反应生成(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二腈，然后再经水解得(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸，该方法虽然较以前文献报道的方法有了很大改进，且收率也高，但该方法依然需要在隔绝空气的无水条件下进行操作，所用关键原料溴乙腈为不常用试剂，另外使用金属镁与溴乙腈通过高温引发反应制备金属合物brmgch2cn的工艺过程，在大生产上也不是很安全，制备所得brmgch2cn也极易受潮失效，所以说使用该方法制备(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸在大生产仍有一定的缺陷。


技术实现要素：

5.为了克服上述各方法制备(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸的缺陷，本发明提供了一种(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法。
6.为实现上述目的，本发明提出了一种(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法，包括如下步骤：以1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯为初始反应物a，丙二酸酯或氰乙酸酯为初始反应物b，将所述初始反应物a与所述初始反应物b在溶剂和催化剂的作用下反应得到反应产物，所述反应产物经水解脱羧和/或水解得到所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸，其中，所述溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇、水中的至少一种，所述催化剂包括碱性催化剂和相转移催化剂中的至少一种。
7.本发明技术方案中，初始反应物b可以是丙二酸酯，也可以是氰乙酸酯，当初始反应物b为丙二酸酯时，合成反应的路径如式(ⅰ)所示：
[0008][0009]
当初始反应物b为氰乙酸酯时，合成反应的路径如式(ⅱ)所示：
[0010][0011]
其中，(ⅰ)、(ⅱ)中的r＝ch3，ch2ch3。
[0012]
在本发明所涉及的制备方法中，初始反应物、溶剂等均为常规易买到的无毒或毒性很小的大宗工业化产品，除脱羧反应需要在150
‑
180℃进行外，其他步骤过程均在常压不高的温度下进行，目标产物产率可达50％以上，最高接近80％，且制备过程操作简单，安全性很高，过程环保，非常适合于工业化大生产。
[0013]
作为本发明所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法的优选实施方式，所述碱性催化剂包括氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵。
[0014]
本发明技术方案中限定的上述各碱性催化剂为大生产常用且易买到的公知性催化剂，使用安全、成本低廉，均能很好的脱掉丙二酸酯或氰乙酸酯中的α活泼氢生成碳负离子，进而与1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯发生sn2反应用于制备(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸。
[0015]
溴化四正丁基铵、三乙基苄基氯化铵是公知最常用的相转移催化剂，但因为1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯与丙二酸酯(或氰乙酸酯)不溶于水，因此选择三乙基苄基氯化铵作为相转移催化剂更有利于将氢氧化钾(钠)与它们拉在一起使α活泼氢脱去生成碳负离子，进而制备目标产物。
[0016]
作为本发明所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法的优选实施方式，当所述溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇中的至少一种时，所述催化剂为碱性催化剂。
[0017]
作为本发明所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法的优选实施方式，当所述溶剂为四氢呋喃时，所述碱性催化剂包括氢化锂、氢化钠中的至少一种；当所述溶剂为甲醇时，
所述碱性催化剂为甲醇钠；当所述溶剂为乙醇时，所述碱性催化剂为乙醇钠。
[0018]
在无水体系下进行反应时，溶剂的种类不同，相应的碱性催化剂也不同，发明人经过试验发现，采用上述溶剂
‑
碱性催化剂组合时，制备的目标产物的产率在同等条件下表现出最佳水平，而其中溶剂为四氢呋喃时，碱性催化剂包选用氢化锂、氢化钠中的至少一种，其对应的目标产物的产率在同等条件下最佳。
[0019]
作为本发明所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法的优选实施方式，当所述溶剂为水时，所述催化剂包括碱性催化剂和相转移催化剂，所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
[0020]
本发明技术方案中，合成反应可以在无水体系下进行，也可以在水溶液中进行。其中，无水体系对应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇中的至少一种，催化剂为碱性催化剂，虽然本技术也涉及在无水体系下进行合成反应，但是本技术的无水操作条件较宽松，安全性高，过程环保，适合于工业化大生产。水溶液中反应对应的催化剂为碱性催化剂和相转移催化剂。
[0021]
其中，氢化锂及氢化钠、甲醇钠、乙醇钠可分别溶于无水四氢呋喃、甲醇、乙醇，它们只有在无水体系中才能与丙二酸酯(或氰乙酸酯)进行均相反应脱掉α活泼氢使生成碳负离子进而与1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯发生sn2反应，遇水则会水解变成氢氧化锂及氢氧化钠而失去催化作用。而氢氧化钾(钠)不溶于上述无水溶剂或在其中的溶解度小，不能很好的发挥催化作用，但其在水溶剂体系中可以通过相转移催化剂发挥作用。
[0022]
作为本发明所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸的制备方法的优选实施方式，当所述初始反应物b为丙二酸酯时，所述反应产物直接经水解脱羧得到所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸；当所述初始反应物b为氰乙酸酯时，所述反应产物依次经水解脱羧、水解得到所述(e)
‑4‑
烯
‑
1,8
‑
辛二酸。
[0023]
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
[0024]
本发明技术方案通过采用常规易买到的无毒或毒性很小的大宗工业化产品作为初始反应物、溶剂等，合成反应过程中，除脱羧反应需要在150
‑
180℃进行外，其他步骤过程均在常压不高的温度下进行，目标产物产率可达50％以上，最高接近80％，且制备过程操作简单，安全性很高，过程环保，非常适合于工业化大生产。
具体实施方式
[0025]
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将通过具体实施例对本发明作进一步说明。
[0026]
实施例1
‑
12以丙二酸酯作为初始反应物b。
[0027]
实施例1
[0028]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0029]
(1)称取丙二酸二甲酯66.1g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃900ml搅拌溶解；
[0030]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化锂4.0g(0.50mol)溶于120ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0031]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁
烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃200ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0032]
(4)加完后，升温至55
‑
60℃搅拌2.5h；
[0033]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃950ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(2.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体65.8g。
[0034]
将所得白色固体进行元素分析，结果如下，1h nmr(400mhz，dmso):12.06(s,2h),5.44(t,j＝3.2hz,2h),2.24(m,4h),2.18(m,4h)；13c nmr(100mhz，dmso):173.9,129.3,33.6,27.4；[m
‑
h

]171.07，(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸的精确分子量为m＝172.07，质谱测定打掉一个氢后形成的[m
‑
h

]为171.07。
[0035]
由此可知，白色固体即为(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸，经计算得到其摩尔量为0.382mol。
[0036]
(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸的产率＝((e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸的摩尔量/丙二酸二甲酯的摩尔量)*100％＝(0.382
÷
0.5)*100％＝76.4％。
[0037]
实施例2
[0038]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0039]
(1)称取丙二酸二甲酯66.1g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃900ml搅拌溶解；
[0040]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化钠12.0g(0.50mol)溶于120ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0041]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃200ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0042]
(4)加完后，升温至50
‑
55℃搅拌2.5h；
[0043]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃1000ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(2.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸67.2g(0.39mol)，经计算得产率为78.1％。
[0044]
实施例3
[0045]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0046]
(1)称取丙二酸二甲酯66.1g(0.5mol)，置1l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水甲醇300ml搅拌溶解；
[0047]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加甲醇钠27.4g(0.51mol)溶于300ml甲醇形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0048]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于甲醇200ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0049]
(4)加完后，升温至55
‑
60℃搅拌2.5h；
[0050]
(5)tlc监控反应完成后，蒸出甲醇约500ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(1.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出甲醇和水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸65.2g(0.379mol)，经计算得产率为75.73％。
[0051]
实施例4
[0052]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0053]
(1)称取丙二酸二乙酯80.1g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃900ml搅拌溶解；
[0054]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化锂4.0g(0.50mol)溶于100ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0055]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃200ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0056]
(4)加完后，升温至55
‑
60℃搅拌2.5h；
[0057]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃约950
‑
1000ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(2.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，搅拌升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸66.0g(0.383mol)，经计算得产率为76.7％。
[0058]
实施例5
[0059]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0060]
(1)称取丙二酸二乙酯80.1g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃800ml搅拌溶解；
[0061]
(2)冰水浴降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化钠12.0g(0.50mol)溶于120ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0062]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃200ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0063]
(4)加完后，升温至50
‑
55℃搅拌2.5h；
[0064]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃约900ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(2.1mol)溶于200ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸67.5g(0.39mol)，经计算得产率为78.4％。
[0065]
实施例6
[0066]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0067]
(1)称取丙二酸二乙酯80.1g(0.5mol)，置1l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水乙醇350ml搅拌溶解；
[0068]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加乙醇钠34.7g(0.51mol)溶于170ml乙醇形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0069]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于乙醇150ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0070]
(4)加完后，升温至55
‑
60℃搅拌2.5h；
[0071]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出乙醇约400
‑
450ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(2.1mol)溶于200ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸65.8g(0.382mol)，经计算得产率为76.4％。
[0072]
实施例7
[0073]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0074]
(1)称取丙二酸二甲酯66.1g(0.5mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水甲醇850ml搅拌溶解；
[0075]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加甲醇钠27.4g(0.51mol)溶于150ml甲醇形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0076]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二氯
‑
(e)
‑2‑
丁烯31.3g(0.25mol)溶于甲醇150ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0077]
(4)加完后，升温至60
‑
65℃搅拌2.0
‑
2.5h；
[0078]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出甲醇约900ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(2.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸64.0g(0.372mol)，经计算得产率为74.3％。
[0079]
实施例8
[0080]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0081]
(1)称取丙二酸二乙酯80.1g(0.5mol)，置1l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水乙醇300ml搅拌溶解；
[0082]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加乙醇钠34.7g(0.51mol)溶于170ml乙醇形成的溶液，用时20
‑
25min，滴加完毕；
[0083]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二氯
‑
(e)
‑2‑
丁烯31.3g(0.25mol)溶于乙醇150ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0084]
(4)加完后，升温至60
‑
65℃搅拌3.0h；
[0085]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出乙醇约450ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾117.8g(2.1mol)溶于200ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，得粗
品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸63.5g(0.369mol)，经计算得产率为73.8％。
[0086]
实施例9
[0087]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0088]
(1)称取丙二酸二甲酯66.1g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol)，置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钠104.0g(2.6mol)溶于250ml水中的溶液；
[0089]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.5
‑
2.0h；
[0090]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水200ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸52.5g(0.305mol)，经计算得产率为61.0％。
[0091]
实施例10
[0092]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0093]
(1)称取丙二酸二甲酯66.1g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol),置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钠104.0g(2.6mol)溶于250ml水中的溶液；
[0094]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.5
‑
2.0h；
[0095]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水200ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸52.5g(0.305mol)，经计算得产率为61.0％。
[0096]
实施例11
[0097]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0098]
(1)称取丙二酸二乙酯80.1g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol)，置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钾145.9g(2.6mol)溶于300ml水中的溶液；
[0099]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.0
‑
1.5h；
[0100]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸54.3g(0.315mol)，经计算得产率为63.0％。
[0101]
实施例12
[0102]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0103]
(1)称取丙二酸二乙酯80.1g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol),置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钠104.0g(2.6mol)溶于300ml水中的溶液；
[0104]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.0
‑
1.5h；
[0105]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，
降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸51.7g(0.30mol)，经计算得产率为60.0％。
[0106]
实施例13
‑
24以氰乙酸酯作为初始反应物b。
[0107]
实施例13
[0108]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0109]
(1)称取氰乙酸甲酯49.5g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃900ml搅拌溶解；
[0110]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化锂4.0g(0.50mol)溶于100ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0111]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃170ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0112]
(4)加完后，升温至50
‑
55℃搅拌2.0
‑
2.5h；
[0113]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃1000ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于200ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0114]
(6)加水150ml搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.7h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸59.3g(0.344mol)，经计算得产率为68.8％。
[0115]
实施例14
[0116]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0117]
(1)称取氰乙酸甲酯49.5g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃900ml搅拌溶解；
[0118]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化钠12.0g(0.50mol)溶于120ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0119]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃200ml中的溶液，用时25
‑
30min，加完后，升温至50
‑
55℃搅拌2.5h；
[0120]
(4)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃1000ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0121]
(5)加水150ml搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸61.8g(0.36mol)，经计算得产率为72.0％。
[0122]
实施例15
[0123]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0124]
(1)称取氰乙酸甲酯49.5g(0.50mol)，置1l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水甲醇300ml搅拌溶解；
[0125]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加甲醇钠27.4g(0.51mol)溶于
300ml甲醇形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0126]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于甲醇200ml中的溶液，用时30min；
[0127]
(4)加完后，升温至55
‑
60℃搅拌2.5h；
[0128]
(5)tlc监控反应完成后，蒸出甲醇约500ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出甲醇和水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0129]
(6)加水150ml搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸60.1g(0.349mol)，经计算得产率为69.8％。
[0130]
实施例16
[0131]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0132]
(1)称取氰乙酸乙酯56.6g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃900ml搅拌溶解；
[0133]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化锂4.0g(0.50mol)溶于100ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0134]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃200ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0135]
(4)加完后，升温至55
‑
60℃搅拌2.0
‑
2.5h；
[0136]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃约950
‑
1000ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，搅拌升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0137]
(6)加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸59.1g(0.343mol)，经计算得产率为68.6％。
[0138]
实施例17
[0139]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0140]
(1)称取氰乙酸乙酯56.6g(0.50mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水四氢呋喃800ml搅拌溶解；
[0141]
(2)冰水浴降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加氢化钠12.0g(0.50mol)溶于120ml四氢呋喃形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0142]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，当氢气释放完毕后，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于四氢呋喃200ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0143]
(4)加完后，升温至50
‑
55℃搅拌2.5h；
[0144]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出四氢呋喃约900ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于200ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出四氢呋喃和水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0145]
(6)加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸60.1g(0.349mol)，经计算得产率为69.8％。
[0146]
实施例18
[0147]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0148]
(1)称取氰乙酸乙酯56.6g((0.5mol)，置1l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水乙醇350ml搅拌溶解；
[0149]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加乙醇钠34.7g(0.51mol)溶于170ml乙醇形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0150]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯53.5g(0.25mol)溶于乙醇150ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0151]
(4)加完后，升温至55
‑
60℃搅拌2.5h；
[0152]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出乙醇约500ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于200ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0153]
(6)加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.5
‑
2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸59.5g(0.346mol)，经计算得产率为69.2％。
[0154]
实施例19
[0155]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0156]
(1)称取氰乙酸甲酯49.5g(0.5mol)，置2l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水甲醇850ml搅拌溶解；
[0157]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加甲醇钠27.4g(0.51mol)溶于150ml甲醇形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0158]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二氯
‑
(e)
‑2‑
丁烯31.3g(0.25mol)溶于甲醇150ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0159]
(4)加完后，升温至60
‑
65℃搅拌2.0
‑
2.5h；
[0160]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出甲醇约900ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于300ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0161]
(6)加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.5
‑
2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸56.3g(0.327mol)，经计算得产率为65.4％。
[0162]
实施例20
[0163]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0164]
(1)称取氰乙酸乙酯56.6g g(0.5mol)，置1l三口烧瓶中，装上回流冷凝管，氮气保护下，加入无水乙醇300ml搅拌溶解；
[0165]
(2)冰水混合降温，当温度降至0
‑
5℃时，慢慢滴加乙醇钠34.7g(0.51mol)溶于170ml乙醇形成的溶液，用时20
‑
25min滴加完毕；
[0166]
(3)撤去冰水浴，自然升温搅拌，匀速滴加1，4
‑
二氯
‑
(e)
‑2‑
丁烯31.3g(0.25mol)溶于乙醇150ml中的溶液，用时25
‑
30min；
[0167]
(4)加完后，升温至60
‑
65℃搅拌2.5
‑
3.0h；
[0168]
(5)tlc监控反应完成后，降温至20
‑
25℃，加入10ml水淬灭反应，然后升温搅拌蒸出乙醇约450ml后，降温至25
‑
30℃，加入氢氧化钾61.8g(1.1mol)溶于200ml水中的溶液，加热回流1.5h后蒸出水，升温至175
‑
180℃，当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃；
[0169]
(6)加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.5
‑
2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸56.5g(0.328mol)，经计算得产率为65.6％。
[0170]
实施例21
[0171]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0172]
(1)称取氰乙酸甲酯49.6g g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol),置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钾61.7g(1.1mol)溶于200ml水中的溶液；
[0173]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.0
‑
1.5h；
[0174]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃；
[0175]
(4)当二氧化碳释放完毕后，加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.5
‑
2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸47.8g(0.278mol)，经计算得产率为55.6％。
[0176]
实施例22
[0177]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0178]
(1)称取氰乙酸甲酯49.6g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol),置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钠44.0g(1.1mol)溶于150ml水中的溶液；
[0179]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.5
‑
2.0h；
[0180]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃；
[0181]
(4)当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水200ml，搅拌溶解后滴加盐酸，调ph＝4
‑
5，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸47.3g(0.275mol)，经计算得产率为55.0％。
[0182]
实施例23
[0183]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0184]
(1)称取氰乙酸乙酯56.6g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol)，置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钾61.7g(1.1mol)溶于200ml水中的溶液；
[0185]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.0
‑
1.5h；
[0186]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃；
[0187]
(4)当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.5
‑
2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸48.9g(0.284mol)，经计算得产率为56.8％。
[0188]
实施例24
[0189]
本实施例的制备方法包括以下步骤：
[0190]
(1)称取氰乙酸乙酯56.6g(0.5mol)、三乙基苄基氯化铵11.4g(0.05mol)，置1l三口烧瓶中，加入氢氧化钠44.0g(1.1mol)溶于200ml水中的溶液；
[0191]
(2)于20
‑
25℃激烈搅拌下加入1，4
‑
二溴
‑
(e)
‑2‑
丁烯55.6g(0.26mol)，然后于23
‑
27℃激烈搅拌1.0
‑
1.5h；
[0192]
(3)tlc监控反应完成后，加热蒸出水，升温至175
‑
180℃；
[0193]
(4)当二氧化碳释放完毕后，降温至34
‑
40℃，加入水150ml，搅拌溶解后慢慢加入50％的硫酸220ml，加热回流2.5
‑
2.8h，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤水洗至ph＝6
‑
7，抽滤至干得粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得白色固体(e)
‑4‑
烯
‑
1，8
‑
辛二酸46.5g(0.27mol)，经计算得产率为54.0％。
[0194]
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。