一种控制平衡盐溶液原料氯化钙中镁盐限度的检查方法与流程

1.本发明属于制药技术领域，具体涉及一种控制平衡盐溶液原料氯化钙中镁盐限度的检查方法。


背景技术：

2.平衡盐溶液作为眼内冲洗剂，用于眼内手术冲洗，应与泪液等渗，因此渗透压是严格控制项，以便于尽量减小眼球刺激性。而氯化镁作为平衡盐溶液的主要成分，同时也是渗透压的主要贡献者，因此应严格控制氯化镁的含量。但平衡盐溶液(供灌注用)处方中含有少量氯化镁，氯化钙中含有金属杂质镁盐，《中国药典》2020版、《欧洲药典》9.0版、《美国药典》40版及《日本药典》17版中，氯化钙原料质量标准仅有镁盐和碱金属盐检查项，无单独镁盐的控制标准，因此氯化钙中镁盐会对平衡盐溶液(供灌注用)制剂产品的氯化镁含量测定造成很大的影响。急需研发一种控制氯化钙中镁盐的检查方法，以满足平衡盐溶液(供灌注用)的控制要求。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种控制平衡盐溶液原料氯化钙中镁盐限度的检查方法，并设定了合理的限度，能够满足平衡盐溶液(供灌注用)的控制要求。
4.本发明的实现过程如下：
5.一种控制平衡盐溶液原料氯化钙中镁盐限度的检查方法，包括如下步骤：
6.(1)供试品溶液的配制：取平衡盐溶液原料氯化钙样品1.0g，溶于15ml水中，然后加入7ml～10ml碳酸钠溶液，反应结束后离心，将离心后所得上清液转移至纳氏比色管中，加氢氧化钠试液2.5ml与质量百分比为0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容，摇匀，供试品溶液定容的容积v1为25ml～30ml，得到供试品溶液；
7.(2)对照品溶液的配制：取1.0ml的0.5mg/ml镁单元素标准溶液加氢氧化钠试液2.5ml与质量百分比为0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容，摇匀，对照品溶液定容的容积v2为25ml～30ml，得到对照品溶液；
8.(3)限度的检查：最后将供试品溶液和对照品溶液进行颜色比较，供试品溶液的颜色不得深于对照品溶液的颜色。
9.进一步，步骤(1)中，所述碳酸钠溶液的配制过程为取无水碳酸钠10.6g，加水使溶解，转移至100ml容量瓶中定容，即得碳酸钠溶液。
10.进一步，步骤(1)中，离心速率为8000r/min，离心时间为10min。
11.进一步，步骤(1)和步骤(2)中，所述氢氧化钠试液的配制过程为取氢氧化钠4.3g，加水使溶解，转移至100ml容量瓶中定容，即得氢氧化钠试液。
12.进一步，供试品溶液定容的容积v1与对照品溶液定容的容积v2相等。
13.本发明方法中涉及的实验原理：
14.(1)碳酸钙难溶于水，碳酸镁微溶于水，理论计算如下：经查询，20℃时，每100ml水
中碳酸镁的溶解克数为3.9
×
10
‑2g，“取本品1.0g，加水至15ml，加入7ml碳酸钠溶液”，在该步骤时水作为溶剂，总溶剂量为22ml，在22ml水中碳酸镁的溶解克数＝3.9
×
10
‑2g
×
22ml/100ml＝0.00858g(8.58mg),本方法为限度检查，按对照品溶液浓度计算(碳酸镁分子量为84.31，镁原子质量为24.31)，相当于生成碳酸镁＝0.5mg
×
84.31/24.31＝1.73mg，小于22ml水中碳酸镁的可溶解克数8.58mg，因此在平衡盐溶液原料氯化钙样品中加入碳酸钠溶液，不会生成碳酸镁沉淀。因此在加入碳酸钠溶液之后经离心可去除平衡盐溶液原料氯化钙中的氯化钙，且不会影响其中的镁盐含量。
15.(2)本发明方法中离心后取上清液，加入氢氧化钠试液会生成氢氧化镁胶体沉淀，加入太坦黄溶液后，氢氧化镁胶体沉淀会与太坦黄吸附指示剂结合，生成粉色复合物，其显色强度和镁的浓度成正比。
16.(3)平衡盐溶液处方：本品为复方制剂，每毫升溶液含如下质量百分比的组分：氯化钠0.64％，氯化钾0.075％，二水合氯化钙0.048％，六水合氯化镁0.03％，三水合醋酸钠0.39％，二水合柠檬酸钠0.17％。本发明方法中“(3)最后将供试品溶液和对照品溶液进行颜色比较，供试品溶液的颜色不得深于对照品溶液的颜色。”实际为限度的设定，限度计算过程为对照品溶液中镁离子质量为1.0ml*0.5mg/ml＝0.5mg，样品质量为1.0g，限度的质量百分比＝对照品溶液中镁离子质量/样品质量*100％＝0.5mg/1.0g(1000mg)*100％＝0.05％。
17.本发明的积极效果：
18.(1)本发明采用碳酸钙沉淀法，对钙盐沉淀处理后去除钙盐，加入镁盐专属显色剂
‑
太坦黄溶液，使用本发明方法具有良好的专属性，并解决了现有技术不能单独检查氯化钙中镁盐的缺陷。
19.(2)本发明方法新增了氯化钙原料中镁盐检查项。
20.(3)本发明方法采用比色法，操作简单，现象明显。
附图说明
21.图1为氯化钙中镁盐检查方法可靠性确证结果对比图；图中，1号比色管为方法1的结果，2号比色管为方法2的结果，3号比色管为方法3的结果；
22.图2为专属性实验结果对比图；图中，最右边比色管为镁对照液结果，1号比色管为空白结果，2号比色管为钠标准液结果，3号比色管为钙标准液结果，4号比色管为钾标准液结果；
23.图3为两个不同厂家的氯化钙原料各三批的实验结果对比图；图中，最右边比色管为对照液结果，1,2,3比色管为厂家1的结果，4,5,6比色管为厂家2的结果。
具体实施方式
24.下面结合实施例对本发明做进一步说明。
25.1方法建立
26.由实验原理可知，在去除氯化钙过程中不会去除掉氯化钙中镁盐。为了证明采用沉淀法去除氯化钙时，未去除掉镁盐，设计方法2和方法3进行对比实验。
27.由实验原理可知，氢氧化镁胶体沉淀会和达旦黄指示剂结合生成粉色复合物，为
了证明其结果成立，设计了方法1和方法3进行对比实验。
28.表1氯化钙中镁盐检查方法可靠性确证实验
[0029][0030]
取镁单元素标准溶液，分别采用上述方法进行实验，结果如下：
[0031]
表2氯化钙中镁盐检查方法可靠性确证结果汇总表
[0032][0033]
结论：由表2和附图1可知，方法1中加入氢氧化钠有微量氢氧化镁沉淀生成，离心后，上清液中无镁离子，加入太坦黄溶液后，无镁盐与太坦黄生成的复合物，最终溶液为淡黄色；方法2中加入碳酸钠无浑浊或沉淀生成，最终溶液颜色为粉色；方法3中去除了加入碳酸钠溶液的步骤，最终溶液颜色为粉色。(附图见图1)
[0034]
由平衡盐溶液成品处方量计算可知，当氯化钙中镁盐控制在0.07％时，对氯化镁含量测定的影响程度为不大于1.0％，为了本法中对照品溶液配制的准确性，本法限度确定为：不得过氯化钙中镁离子的0.05％(质量百分比)。
[0035]
经试验研究，离心转速选择8000r/min，离心时间为10min时，溶液最澄清，因此离心选择此参数。由于此方法为比色法，设计方法中最终定容至25ml～30ml，更有利于颜色同浓度下的判断，因此方法确定为：供试品溶液：取本品1.0g，加水至15ml，加入7ml～10ml碳酸钠溶液(取无水碳酸钠10.6g，加水使溶解成100ml，即得)，充分混匀后离心(8000r/min，10min)，将所有上清液转移至纳氏比色管中，加氢氧化钠试液2.5ml与0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容至25ml～30ml，摇匀。对照品溶液：取1.0ml镁单元素标准溶液(0.5mg/ml)加氢氧化钠试液2.5ml与0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容至25ml～30ml，摇匀。限度：供试品溶液的颜色不得深于对照品的溶液颜色(限度为0.05％)。
[0036]
2.方法验证
[0037]
2.1专属性
[0038]
由于《中国药典》2020版氯化钙质量标准中有碱金属盐检查项，本品中可能含有钠盐和钾盐等碱金属盐，其次本法为采用碳酸钙沉淀法的方法去除钙盐后，对镁盐进行检查
测定，但沉淀法去除后，溶液中可能还会含有微量的钙盐，因此本专属性设计时为了考察本品中的钠盐、钾盐、钙盐对镁盐检查有无干扰。
[0039]
样品配制：
[0040]
空白：取纯化水，加水至15ml，加入7ml～10ml碳酸钠溶液(取无水碳酸钠10.6g，加水使溶解成100ml，即得)，充分混匀后离心(8000r/min，10min)，将所有上清液转移至纳氏比色管中，加氢氧化钠试液2.5ml与0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容至25ml，摇匀；生成的颜色与1.0ml镁单元素标准溶液(0.5mg/ml)自“加氢氧化钠2.5ml起”同一方法制成的对照液比较(0.05％)。
[0041]
钠标准溶液：取1.0ml钠标准溶液(0.5mg/ml)，加水至15ml，加入7ml～10ml碳酸钠溶液(取无水碳酸钠10.6g，加水使溶解成100ml，即得)，充分混匀后离心(8000r/min，10min)，将所有上清液转移至纳氏比色管中，加氢氧化钠试液2.5ml与0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容至25ml，摇匀；生成的颜色与1.0ml镁单元素标准溶液(0.5mg/ml)自“加氢氧化钠2.5ml起”同一方法制成的对照液比较(0.05％)。
[0042]
钙标准溶液：取1.0ml钙标准溶液(0.5mg/ml)，加水至15ml，加入7ml～10ml碳酸钠溶液(取无水碳酸钠10.6g，加水使溶解成100ml，即得)，充分混匀后离心(8000r/min，10min)，将所有上清液转移至纳氏比色管中，加氢氧化钠试液2.5ml与0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容至25ml，摇匀；生成的颜色与1.0ml镁单元素标准溶液(0.5mg/ml)自“加氢氧化钠2.5ml起”同一方法制成的对照液比较(0.05％)。
[0043]
钾标准溶液：取1.0ml钾标准溶液(0.5mg/ml)，加水至15ml，加入7ml～10ml碳酸钠溶液(取无水碳酸钠10.6g，加水使溶解成100ml，即得)，充分混匀后离心(8000r/min，10min)，将所有上清液转移至纳氏比色管中，加氢氧化钠试液2.5ml与0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容至25ml，摇匀；生成的颜色与1.0ml镁单元素标准溶液(0.5mg/ml)自“加氢氧化钠2.5ml起”同一方法制成的对照液比较(0.05％)。
[0044]
专属性实验结果：
[0045]
空白溶液、氯化钠溶液、氯化钙溶液、氯化钾溶液最后显示颜色均为淡黄色，对照液为粉色。(附图见图2)
[0046]
2.2检出限
[0047]
取镁单元素标准溶液(1000μg/ml)，逐级稀释，稀释后同法操作，直到肉眼能观察到颜色的最小浓度为0.08μg/ml(检出限)，相当于供试品限度的0.0002％。
[0048]
2.3耐用性
[0049]
①
溶液稳定性：取供试品溶液，将反应完0h的现象和2h的现象分别记录，溶液均为微红色，放置2小时后颜色无变化。
[0050]
①
显色剂的影响：分别取0.05％太坦黄溶液0.2ml，0.5ml，1.0ml，按照本方法进行实验，经试验，对照品溶液均为粉红色，加入量为1.0ml的颜色最深，加入量为0.5ml的颜色次之，加入量为0.2ml的颜色最浅；供试品溶液影响较大，加入量为0.2ml时为浅紫色，加入量为0.5ml时为微红色，加入量为1.0ml时为橙色，故此法中应严格规格太坦黄的取样量为0.5ml。
[0051]
2.4验证结论
[0052]
经验证，氯化钙原料中的钠盐、钾盐、钙盐对镁盐检查均无干扰，证明本方法专属
性良好，检出限为0.08μg/ml，耐用性中溶液稳定性良好，显色剂的加入量需要严格规定。
[0053]
3方法确认
[0054]
取两个不同厂家的氯化钙原料各三批，按照本方法进行测定，实验结果为各原料颜色均不深于对照液。(附图见图3)
[0055]
本发明方法为：一种控制平衡盐溶液原料氯化钙中镁盐限度的检查方法，包括如下步骤：
[0056]
(1)供试品溶液的配制：取平衡盐溶液原料氯化钙样品1.0g，溶于15ml水中，然后加入7ml～10ml碳酸钠溶液，反应结束后离心，其中离心速率为8000r/min，离心时间为10min，将离心后所得上清液转移至纳氏比色管中，加氢氧化钠试液2.5ml与质量百分比为0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容，摇匀，供试品溶液定容的容积v1为25ml～30ml，得到供试品溶液；
[0057]
(2)对照品溶液的配制：取1.0ml的0.5mg/ml镁单元素标准溶液加氢氧化钠试液2.5ml与质量百分比为0.05％太坦黄溶液0.5ml，加水定容，摇匀，对照品溶液定容的容积v2为25ml～30ml，得到对照品溶液；其中，供试品溶液定容的容积v1与对照品溶液定容的容积v2相等。
[0058]
(3)最后将供试品溶液和对照品溶液进行颜色比较，供试品溶液的颜色不得深于对照品溶液的颜色。
[0059]
本发明方法中涉及的溶液配制过程如下：
[0060]
1.碳酸钠溶液：取无水碳酸钠10.6g，加水使溶解，转移至100ml容量瓶中定容，即得碳酸钠溶液。
[0061]
2.氢氧化钠试液：取氢氧化钠4.3g，加水使溶解，转移至100ml容量瓶中定容，即得氢氧化钠试液。
[0062]
3.太坦黄溶液：取太坦黄0.05g，加水使溶解，转移至100ml容量瓶中定容，即得。
[0063]
4.0.5mg/ml镁单元素标准溶液：精密量取镁单元素标准溶液(国家有色金属及电子材料测试分析中心，197011
‑
4，1000μg/ml)10ml，至20ml量瓶中，摇匀，即可。
[0064]
5.钠标准溶液(0.5mg/ml)：精密量取钠单元素标准溶液(国家有色金属及电子材料测试分析中心，198012
‑
1，1000μg/ml)10ml，至20ml量瓶中，摇匀，即可。
[0065]
6.钙标准溶液(0.5mg/ml)：精密量取钙单元素标准溶液(国家有色金属及电子材料测试分析中心，198034
‑
4，1000μg/ml)10ml，至20ml量瓶中，摇匀，即可。
[0066]
7.钾标准溶液(0.5mg/ml)：精密量取钾单元素标准溶液(中国计量科学研究院，d
‑
210304
‑
03，1000μg/ml)10ml，至20ml量瓶中，摇匀，即可。
[0067]
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作出的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施仅限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干简单推演或替换，都应该视为属于本发明的保护范围。