一种苯扎贝特缓释片及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及苯扎贝特缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.苯扎贝特，别名葡萄糖酸钠，化学名称n-(4-氯苯甲酰)-酪胺，分子式为c19h20clno4，分子量为361.81900，结构式：
[0003][0004]
苯扎贝特为调血脂药，临床上主要用于高脂蛋白血症ⅰ型、高脂蛋白血症ⅱ型、高脂蛋白血症ⅲ型、高脂蛋白血症ⅳ型和高脂蛋白血症
ⅴ
型。其为第二代贝特类药物，二十世纪70年代首次面市，在世界范围内经过了大量临床应用考验，以及大规模系统临床试验，均被证实明显地降低甘油三酯、升高hdl-c浓度，延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。近期对苯扎贝特的深入研究显示，苯扎贝特具有很独特的作用，不仅仅可以改善脂代谢，更重要的对糖代谢也有改善，国外研究证实，长期服用苯扎贝特对预防糖尿病，改善胰岛素敏感性有作用。这一点明显优于其他的第二代贝特类药品。
[0005]
苯扎贝特在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。其药代动力学特性为，口服后从胃肠道吸收迅速而完全。普通片的消除半衰期为1.6h，健康人服药(单剂400mg)后约2h，血浆药物浓度达高峰，95％与蛋白质结合，24h内94％的药物由肾脏排出，其中以原药从尿中排出占40％以上。
[0006]
目前，苯扎贝特的上市的剂型包括常规释放制剂和缓释制剂，常规释放的片剂有规格为0.2g/片，用法用量为口服，每日3次，每次1～2片。
[0007]
关于苯扎贝特的缓释片的研究较多，包括骨架片，薄膜包衣片，以及渗透泵等，其中，薄膜包衣片以其辅料用量小，特别适合苯扎贝特这种大剂量和晶体结构松软不定的药物，现有苯扎贝特薄膜包衣缓释片的专利有：cn102462675a(申请号为201010535713.x)，cn103908437a(申请号为201310001932.3)，美国专利us5840330等，缓释片剂的释放作用很大程度上取决于片子的硬度，上述现有技术没有给出解决方案，导致在实践中难以达到同一性，美国专利us5840330公开的技术方案虽在某种程度上可以解决该问题，但在制备过程中的如何把握操作的稳定性，生产出释放程度一致性和同一性高的缓释片仍有困难，如部分批次的产品会出现溶出曲线前快后慢的问题，为了克服现有技术的缺点，发明人对现有配方和制备工艺进行了改进，得到本发明。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种苯扎贝特缓释片，通过该缓释片的使用，保证即使低剂量使用，由于药物以缓慢方式释放，也能够产生稳定的治疗效果，而且，即使
药物以缓释方式释放，血浆药物浓度达高峰时间也很快，实现较佳的治疗效果。
[0009]
本发明的第一目的是提供一种苯扎贝特缓释片，包括片芯和包衣层，所述片芯由以下质量份的原料制备而成：苯扎贝特400份，乳糖25～38份，聚维酮28～32份，十二烷基硫酸钠10～20份，羟丙基甲基纤维素30～59份，胶态二氧化硅1～5份，硬脂酸镁8～12份。
[0010]
优选地，苯扎贝特400份，乳糖29～34份，聚维酮28～32份，十二烷基硫酸钠12～18份，羟丙基甲基纤维素48～55份，胶态二氧化硅1～5份，硬脂酸镁8～12份。
[0011]
进一步的优选地，所述片芯由以下质量份的制备而成：苯扎贝特400份，乳糖31份，聚维酮k25 30份，十二烷基硫酸钠15份，羟丙基甲基纤维素51份，胶态二氧化硅3份，硬脂酸镁10份。
[0012]
上述片芯中：
[0013]
所述乳糖选用100～300目乳糖，优选为200目；
[0014]
所述聚维酮为聚维酮k25；
[0015]
所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素k100lv。
[0016]
所述包衣层由以下重量份的组分制备而成：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体0.4-0.5份，聚山梨酯0.1-0.2份，羟丙基甲基纤维素2-3份，聚乙二醇1-2份，乳糖4-5份，滑石粉6-7份，二氧化钛2-3份，枸橼酸钠0.09-0.1份。
[0017]
优选的，所述包衣层由以下重量份的组分制备而成：
[0018]
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体0.474份，聚山梨酯0.141份，羟丙基甲基纤维素2.694份，聚乙二醇1.417份，乳糖4.725份，滑石粉6.850份，二氧化钛2.835份，枸橼酸钠0.095份。
[0019]
上述包衣层中，
[0020]
所述聚山梨酯为聚山梨酯80；
[0021]
所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素e5；
[0022]
所述聚乙二醇为聚乙二醇8000；
[0023]
所述乳糖粒径为100～300目，优选为200目。
[0024]
本发明的另一目的是提供本发明的苯扎贝特缓释片的制备方法，包括以下步骤：
[0025]
1)乳糖200目、聚维酮k25、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素k100lv、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
[0026]
2)按照配比片芯中的各原料，用纯化水作粘合剂，先将原料药苯扎贝特用纯化水润湿，在物料持续翻转下，60秒内缓缓加入颗粒批量22％的水，继续混合润湿60秒；
[0027]
然后加入乳糖、聚维酮k25、十二烷基硫酸钠，造粒、干燥、整粒，得到干颗粒；
[0028]
3)将干颗粒、羟丙基甲基纤维素(k100lv)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合5分钟，压片，制得片芯；
[0029]
4)按照上述重量份配比称取配置包衣液所需各原料，均匀分散于纯化水中形成包衣液；将片芯置于包衣机中，包衣液以薄膜液能形成雾化状态均匀喷洒到片芯上，得到苯扎贝特缓释包衣片，包衣片增重2.8～3.2％。
[0030]
上述方法中：
[0031]
所述1)中
[0032]
水做粘合剂时，水的用量为苯扎贝特重量的15％-25％；
[0033]
造粒时：干燥温度为70-90℃；
[0034]
全部物料混合时，混合机的转速为10-20转/分钟，混合时间为4～6min。
[0035]
本发明的苯扎贝特缓释片用法用量，早餐或晚餐后用少量水送服。成人常用量为一日1次，一次1片(约含苯扎贝特400mg)。
[0036]
本发明的苯扎贝特缓释片处方和制备方法是在文献us5840330公开的基础上进行的筛选得到的，具体筛选过程如下：
[0037]
美国专利us5840330(以下简称文献1)实施例8公开的配方和制备方法如下：
[0038]
表1：文献1产品配方及作用
[0039][0040][0041]
文献1的工艺是将素片制粒然后加入外加粉末，压片，包衣，制得苯扎贝特缓释片。
[0042]
但在实际研究过程中发现如完全按文献1处方制备的片剂，溶出行为与文献1有一定的差距，主要问题是溶出前快后慢、片间差异大或者重复性差等问题。
[0043]
为了进一步提高产品质量，本发明人对配方中的辅料的用量和制备方法等进行了研究。
[0044]
1、粘合剂的筛选
[0045]
文献1是通过造粒压片制得，其颗粒部分是由药物、乳糖、聚维酮(k25)、十二烷基硫酸钠(sds)组成。将颗粒部分的原辅料置于造粒锅中(个别辅料是以水溶液的形式作粘合剂加入，故视如下粘合剂种类减投相应辅料)，混匀，分别用水、30％乙醇水溶液、50％乙醇
水溶液、80％乙醇水溶液、k25水溶液、sds水溶液、k25与sds混合水溶液作粘合剂，用漏斗缓缓加入混合物料中，边加粘合剂边造粒，造粒结果见表2。
[0046]
表2：用不同种类粘合剂的造粒效果
[0047][0048][0049]
表2结果表明：
[0050]
通过对诸多常用粘合剂以及用辅料水溶液作粘合剂进行验证，无论怎么调整造粒参数均无法制得均匀的颗粒，疙瘩与细粉两极分化，类似“绿豆、汤圆”越滚越大，也对喷雾加粘合剂方式进行了验证，效果未见明显改善。
[0051]
分析原因，认为苯扎贝特极其疏水，而处方中的乳糖、聚维酮、十二烷基硫酸钠亲水性极好，上述混合物遇水后，亲水性辅料率先被润湿聚集，而苯扎贝特则无法润湿，吸附在润湿辅料的周围，导致疙瘩越滚越大，无法分散均匀。根据对诸多粘合剂种类的考察，均未见有根本性区别，故拟定选用水作粘合剂，既方便又节约成本，造粒呈疙瘩状的问题拟通过别的方案予以解决。
[0052]
2、造粒问题的排查
[0053]
文献1颗粒部分，是由原料药、乳糖、聚维酮(k25)、十二烷基硫酸钠(sds)组成，造粒时遇到很大的困难。主要问题是加粘合剂后物料聚集呈疙瘩状，根本不成颗粒，且越滚越大，未见有任何可实施的迹象。为了究其原因，用水作粘合剂，采用拆分的方式对颗粒中各组分进行排查，有针对性的予以解决，试验方案与结果见表3。
[0054]
表3：颗粒处方拆分后的造粒效果
[0055][0056]
结论：
[0057]
通过对颗粒处方进行拆分，发现导致造粒出现疙瘩团块的问题是由聚维酮(k25)与十二烷基硫酸钠(sds)导致的。意外发现，当k25与sds在加水之后加入，造粒效果非常好，特别是方案5，先将药物与水分散均匀后，再加乳糖、k25、sds进行造粒，达到了意想不到的造粒效果，颗粒圆整均匀，故拟定原料润湿法作为本品的造粒方案。
[0058]
3、原料润湿法的可靠性
[0059]
按文献1颗粒处方，用水作粘合剂，采用原料润湿法进行造粒，分别在原料加水润湿后以及加乳糖、k25、sds造粒后，分别在造粒锅中进行上中下对角取样，各得到6个样品，进行含量测定，以此来评价物料的均匀性，结果见表4。
[0060]
表4：造粒时物料含量均匀性测定结果
[0061][0062]
[0063]
结论：
[0064]
采用原料润湿法，即“先将原料药置于造粒锅中，开启搅拌浆与切割刀，边搅拌边加水，使原料充分润湿，然后加乳糖、k25、sds，依法造粒”，无论是原料药润湿阶段还是湿颗粒阶段，物料含量均匀，上中下对角取样的rsd小于1％，故原料润湿法不存在含量不均匀的问题，简单易行，很巧妙的解决了无法造粒的问题。
[0065]
4、水用量
[0066]
按拟定的制备工艺，在造粒时，分别平行考察水用量为15％、20％、25％、30％时对溶出度的影响，分别依法造粒、压片，即得不同水用量制备的缓释片。以溶出度以及片间差异rsd为指标进行评价，并与文献1进行比较。实验结果，见表5。
[0067]
表5：造粒时不同水用量的自制片溶出度以及片间rsd测定结果
[0068][0069][0070]
结论：
[0071]
水用量与造粒时间相结合，用量从15％-30％，均能制得预期的颗粒；当水用量过多时(30％)，溶出度略快，15％-25％的用量未见明显区别，22％最佳。
[0072]
5、以文献1处方为基础，在颗粒处方总用量不变的前提下，仅对颗粒中的辅料配比进行适当调整，其余原辅料用量完全同原研药。拟改变物料造粒特性，提高成粒性，目的是使制得的颗粒均匀细小、片剂溶出行为好，克服了文献1的溶出前快后慢的问题。以溶出度为评价指标，考察不同颗粒处方对缓释片质量的影响。实验设计见表6。
[0073]
表6：不同颗粒处方对照表(mg/片)
[0074]
处方12345678910苯扎贝特400400400400400400400400400400乳糖51414141313131212121k2515202530253035354045sds1015105201510201510
[0075]
结果发现：适当调整乳糖、k25与sds的用量，造粒效果非常显著，很轻易就能制得细小而又均匀的颗粒；颗粒处方中辅料的比例直接影响片剂的溶出度；结合颗粒状态以及溶出度情况，处方6最佳，溶出行为好。
[0076]
6、原辅料过筛
[0077]
为了防止原辅料结团而影响产品质量，拟将原辅料过40目筛。由于苯扎贝特具有流动性差、吸附性强的特性，导致无法顺利过40目筛，但原料长期考察，发现该原料不存在
结团聚集现象，粒度批间基本都在20μm左右，非常细小，故对原料过筛的必要性不大；胶态二氧化硅有少许结团现象，试验发现其并不影响产品质量，为了物料更加均匀，对其依然进行过筛处理；其余素片辅料流动性极好，过40目筛极其顺畅，几乎无截留。
[0078]
本发明的有益效果为：
[0079]
1、本发明是在现有技术上的改进发明，现有欧洲上市产品(依据专利us5840330，简称文献1)公开的配方的的片芯由苯扎贝特400、十二烷基硫酸钠10、羟丙基甲基纤维素51、乳糖51、硬脂酸镁10、二氧化硅3,但是溶出前快后慢、片间差异大或者重复性差，因此，发明人对该产品进行了改进：
[0080]
1)制备方法上：苯扎贝特极其疏水，而处方中的乳糖、聚维酮、十二烷基硫酸钠亲水性极好，上述混合物遇水后，亲水性辅料率先被润湿聚集，而苯扎贝特则无法润湿，吸附在润湿辅料的周围，导致疙瘩越滚越大，无法分散均匀，造成制粒困难，因此，在制备过程中选择先将苯扎贝特与水混合均匀，然后再加入乳糖、聚维酮和十二烷基硫酸钠；
[0081]
关于用水量，水用量与造粒时间相结合，用量从15％-30％，均能制得预期的颗粒；当水用量过多时(30％)，溶出度略快，15％-25％的用量未见明显区别，22％最佳；
[0082]
2)因为原辅料容易结团，且现有产品有溶出前快后慢的问题，所以发明人调整了乳糖、聚维酮、十二烷基硫酸钠的用量，造粒效果非常显著，很轻易就能制得细小而又均匀的颗粒；颗粒处方中辅料的比例直接影响片剂的溶出度。
[0083]
3)文献1中二氧化硅状态没有限定，本发明限定为胶态。
[0084]
上面从配比上比较了与现有技术的不同，整体来说，通过调整成分用量及其用量，试图改进释放速度不稳定的问题。
[0085]
2、本发明提供的制备方法：
[0086]
1)水为粘合剂：文献1中采用的是常规的等量递加法制备，本发明在造粒时先将原料用适量的水将苯扎贝特进行润湿分散，然后再加辅料分批混合造粒，原料加水润湿后，由于苯扎贝特疏水性极强，即便是加水润湿，物料依然呈干爽均匀的粉末状，并未出现聚集、成团、成粒的现象，该物料特性为后续加辅料均匀的造粒奠定了基础，制得的颗粒均匀细小，造粒效果非常好。
[0087]
2)苯扎贝特与其他物料混合时，时间不能过短，否则会造成片间差异偏大，混合时间5分钟最佳。
[0088]
3、最终试验结果证实，本发明提供的制剂处方，制得的苯扎贝特缓释片重量均匀，溶出均衡，解决溶出前快后慢的问题。
附图说明：
[0089]
图1、对us5840330的实施例8(文献1)的方法制备的对照品1，实施例1-3制备的产品，检测的溶出曲线。
具体实施方式
[0090]
实施例1：苯扎贝特缓释片及其制备方法
[0091]
1、组成：
[0092]
1)片芯：称取苯扎贝特400g，200目乳糖31g，聚维酮k25 30g，十二烷基硫酸钠15g，
羟丙基甲基纤维素k100lv 51g，胶态3g，硬脂酸镁10g，备用。
[0093]
2)包衣层：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体47.4mg，聚山梨酯80 14.1mg，羟丙基甲基纤维素e5 269.4mg，聚乙二醇8000141.7mg，200目乳糖472.5mg，滑石粉685.0mg，二氧化钛283.5mg，枸橼酸钠9.5mg。
[0094]
2、制备方法：
[0095]
1)片芯制备
[0096]
按照重量分别称取乳糖、聚维酮k25、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素k100lv、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，然后分别过40目筛，备用；
[0097]
原料药润湿：取苯扎贝特，置于造粒锅中，开启搅拌浆与切割刀，造粒锅搅拌桨的转速为100转/分钟，造粒锅切割刀的转速为1000转/分钟，运行30秒使物料完全翻转，在物料持续翻转下，60秒内缓缓加入苯扎贝特重量的22％的纯化水，继续混合润湿60秒；
[0098]
造粒：向造粒锅中加入乳糖200目、聚维酮k25、十二烷基硫酸钠，开启搅拌浆与切割刀，造粒锅搅拌桨的转速为100转/分钟，造粒锅切割刀的转速为1000转/分钟，造粒2分钟，得物料a；
[0099]
干燥：将物料a置于沸腾干燥机中干燥，得物料b，所述干燥温度为80℃，控制水分不得大于2.0％；
[0100]
整粒：将物料b置于移动式整粒机中，进行干整粒，整粒机选用1.5mm的网，转速为500转/分钟，得干颗粒；
[0101]
终混：将干颗粒、羟丙基甲基纤维素k100lv、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，置于料斗混合机中混合4～6min，得物料c，料斗混合机转速为15转/分钟；
[0102]
压片：将物料c置于压片机中压片，用直径11毫米的普通深凹圆形冲压片；片重约0.54g，片厚约3mm；填料轨道不得小于16mm，预压深度不得大于片厚的2倍，即得苯扎贝特缓释片芯。
[0103]
2)包衣
[0104]
考虑到包衣损失，包衣液按照增重3.5％～4％配置。
[0105]
取聚山梨酯80、聚乙二醇8000、200目乳糖、柠檬酸钠，置于纯化水中，搅拌至溶解，得溶液a；持续搅拌溶液a呈旋涡状，缓慢均匀的加入羟丙基甲基纤维素e5，并搅拌至完全溶解；缓慢滴加丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体，搅拌使分散均匀；投入滑石粉、二氧化钛，搅拌使分散均匀后，得包衣液，所述包衣液的固含量为23％～28％。
[0106]
将苯扎贝特缓释片芯置于包衣锅中，锅转速为4转/分钟，进风温度为70℃，进行预热，使片床温度达到50℃左右。雾化压力0.12mpa、锅转速8转/分钟、蠕动泵转速220转/分钟、进风温度70℃；按上述参数进行包衣，至包衣液喷完，将锅转速设为4转/分钟，继续在锅中烘干15分钟，关闭加热，使片床温度降至室温，最终使片剂增重2.8％～3.2％，即得苯扎贝特缓释片。
[0107]
实施例2：苯扎贝特缓释片及其制备方法
[0108]
1、片芯：苯扎贝特400g，乳糖29g，聚维酮k25 28g，十二烷基硫酸钠12g，羟丙基甲基纤维素k100lv 48g，胶态二氧化硅1g，硬脂酸镁8g。
[0109]
2、包衣层：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体47.4mg，聚山梨酯80 14.1mg，羟丙基甲基纤维素e5 269.4mg，聚乙二醇8000141.7mg，200目乳糖472.5mg，滑石粉
685.0mg，二氧化钛283.5mg，枸橼酸钠9.5mg，备用。
[0110]
3、制备过程同实施例1。
[0111]
实施例3：苯扎贝特缓释片及其制备方法
[0112]
1、片芯：苯扎贝特400g，乳糖34g，聚维酮k25 32g，十二烷基硫酸钠18g，羟丙基甲基纤维素k100lv 55g，胶态二氧化硅5g，硬脂酸镁12g。
[0113]
2、包衣层：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体47.4mg，聚山梨酯80 14.1mg，羟丙基甲基纤维素e5 269.4mg，聚乙二醇8000141.7mg，200目乳糖472.5mg，滑石粉685.0mg，二氧化钛283.5mg，枸橼酸钠9.5mg。
[0114]
3、制备过程同实施例1。
[0115]
实验例1：溶出效果
[0116]
1、试验样品：实施例1-3制备的苯扎贝特缓释片，对照品1为根据文献1的实施例8制备的产品。
[0117]
2、检测方法：
[0118]
参照“欧洲药典ep9.0版苯扎贝特原料药质量标准”、“英国药典bp2017年版苯扎贝特缓释片质量标准”、“苯扎贝特缓释片(史达平)进口标准x20000213”、“中国药典2015年版苯扎贝特片质量标准”，根据“中国药典2015年版通则9101(药品质量标准分析方法验证指导原则)”的技术要求以及实际情况，初步建立了有关物质以及溶出度测定方法，用于处方工艺的研究。
[0119]
2.1溶出度
[0120]
精密量取苯扎贝特对照品10mg，置于100ml量瓶中，用溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，分别移取1ml、2ml、3ml、4ml、5ml上述溶液，分别置于50ml量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，作为标准曲线溶液，在228nm的波长处分别测定吸收值，求得吸收值a与浓度c的回归方程。
[0121]
溶出度：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931)，采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931)第一法(篮法)装置，以ph值为6.8的磷酸盐缓冲液(取氢氧化钠0.896g,磷酸二氢钾6.805g，加水溶解稀释至1000ml，用磷酸或氢氧化钠调节ph值为6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时取样10ml，滤过，弃去初滤液，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质；精密量取续滤液1ml，置于50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在228nm的波长处测定吸光度，从标准曲线的回归方程得出相应的浓度，计算出每片在不同时间的累计溶出度。
[0122]
2.2高温、高湿、强光等加速试验
[0123]
取本品，置于高温(60℃)、高湿(相对湿度90
±
5％)、强光(4500lx
±
500lx)条件下，加速放置30天后取出。然后按照2.1的方法进行检测。
[0124]
2.3片剂差异：参考《中国药典》2015年版。具体检查方法：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较(凡无含量测定的片剂或有标示片重的的中药片剂，每片重量应与标示片重比较)，按表7中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
[0125]
表7：片重差异限度
[0126]
平均片重或标示片重重量差异限度0.30g以下
±
7.5％0.30g及0.30g以上
±
5％
[0127]
3、试验结果：
[0128]
3.1各样品组的溶出曲线见表8、9。
[0129]
表8：实施例1的溶出度考察结果(篮法，50转/分钟，ph6.8)
[0130][0131]
表9：实施例1、2和3、对照品1的溶出度考察结果(篮法，75转/分钟，ph6.8)
[0132][0133]
表8结果显示：实施例1在高温、高湿、强光条件下加速放置30天，与0天相比，溶出度未见根本性变化，且片间差异rsd很小，即便是在极端环境下存储依然不影响本品的溶出度。
[0134]
表9结果和图1结果显示：对照品1溶出前快后慢，本发明溶出均衡。
[0135]
3.2片重差异：见表10和表11
[0136]
表10：对照品1的片重结果
[0137]
0.56230.58670.53280.56140.55670.55790.56250.54820.56270.56290.56340.52270.58650.57300.56050.57710.56390.59350.55990.5422
[0138]
表11：实施例1的片重结果
[0139]
0.56180.55940.56400.56270.56810.56560.57030.57010.56080.56400.56550.55950.56430.56630.56780.56130.56500.56810.56180.5664
[0140]
表10结果显示：对照品1制备的片中有3片(0.5328、0.5227、0.5935)超过标准规
定。表11结果显示：实施例1制备的片剂中，片重符合规定，且片间差异小。
[0141]
由此可见，本发明提供的配方，优于现有产品，片重差异小，缓慢释放，且释放均匀血浆药物浓度达高峰时间快。