一种细胞冻存袋的制作方法

1.本实用新型涉及医疗器械技术领域，更具体地，涉及一种细胞冻存袋。


背景技术：

2.疗法作为新兴肿瘤疗法，已经取得越来越多令人激动的结果。car
‑
t疗法的一般治疗流程是：(1)从癌症患者身上分离出获得免疫t细胞；(2)利用基因工程技术对t细胞进行特定基因改造，使t细胞表面表达一种能识别肿瘤细胞、并激活t细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体(chimeric antigen receptor, car)，t细胞转变成car
‑
t细胞；(3)体外培养并大量扩增car
‑
t细胞；(4)将扩增好的car
‑
t细胞输回患者体内，靶向杀死肿瘤细胞。
3.细胞扩增完成后，需制备为稳定制剂，运输至医院，在特定医疗环境下进行患者回输。为方便car
‑
t细胞长期保存和长距离运输，方便、快捷、有效地冻存细胞，制剂制备完成后，一般灌装在冻存袋中进行后续操作。
4.制剂灌装进入冻存袋后，为防止在冻存和复苏过程中由于袋内气体体积的剧烈变化造成袋体破裂，导致产品污染，需要在冻存袋热合封闭前进行排气处理。而现有冻存袋存在的问题为：排气时操作不便，且袋内气体容易进入输出组件内，影响操作效率和排气效果。
5.因此，需要开发一种能够简化排气操作和提高排气效率的细胞冻存袋。


技术实现要素：

6.本实用新型的目的是提供一种细胞冻存袋，以解决或至少缓解现有技术的细胞冻存袋的至少一个缺点。
7.为此，本实用新型提供了一种细胞冻存袋，所述细胞冻存袋包括：
8.第一袋壁，所述第一袋壁围合并形成腔体；
9.排气组件，所述排气组件与所述腔体连通，用于向所述腔体输入样品，并排出所述腔体内的气体；和
10.输出组件，所述输出组件与所述腔体连通，用于向外部输出样品；
11.其中，所述排气组件与所述输出组件被设置在所述腔体的不同侧。
12.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述排气组件与所述输出组件在腔体上呈对角线设置。
13.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述排气组件包括进样管和排气管；所述进样管的两端分别与所述腔体和所述排气管连通，且所述排气管与所述进样管被设置为具有预设的夹角。
14.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述排气管的个数为至少两个。
15.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述排气组件包括进样管、第一排气管、第二排气管和第三排气管，第一排气管、第二排气管和第三排气管通过四通形导管分别连接在所述进样管的一端，且第一排气管、第二排气管和第三排气管与所述进样管均被设置为
具有预设的夹角，所述进样管的另一端与所述腔体连通。
16.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述排气管与所述进样管的预设夹角为95
º
~175
º
（相应的锐角为5
‑
85
º
）。
17.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述排气管上设置有止流夹。
18.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述输出组件包括与所述腔体连通的至少一个回输器接口。
19.根据本实用新型的一个优选实施方案，所述输出组件包括两个回输器接口，所述两个回输器接口设置在所述腔体的竖直中心线的两侧，且靠近所述腔体的边角。
20.根据本实用新型的一个优选实施方案，上述细胞冻存袋还包括第二袋壁，所述第一袋壁和第二袋壁之间形成热封区。
21.在本实用新型的细胞冻存袋中，由于排气组件与所述输出组件被设置在所述腔体的不同侧，使得灌装设备可在完成产品灌装后，在封闭情况下吸出气体，可以轻松实现封闭式灌装和排气操作，简化了排气操作，提高了排气效率。
附图说明
22.现将参照附图详细地描述本实用新型的优点、特征，在附图中，各部件未必按比例绘制，其中：
23.图1示出了根据本实用新型的一个实施方案的细胞冻存袋的正视图；
24.图2示出了根据本实用新型的另一个实施方案的细胞冻存袋的正视图；
25.图3示出了根据本实用新型的又一个实施方案的细胞冻存袋的正视图；
26.图4示出了根据本实用新型的再一个实施方案的细胞冻存袋的正视图；
27.图5示出了根据本实用新型的排气管的正视图。
28.其中，各代号代表的1
‑
第一袋壁；2
‑
腔体；3
‑
排气组件；31
‑
进样管；32
‑
排气管；33
‑
第一排气管；34
‑
第二排气管；35
‑
第三排气管；4
‑
输出组件；41
‑
回输器接口；5
‑
止流夹；6
‑
第二袋壁；7
‑
热封区；8
‑
挂孔；9
‑
接头；10
‑
螺帽；11
‑
斜角压边。
29.应理解，附图仅出于示例目的来绘制，不应视为是对本实用新型的限制。
具体实施方式
30.下面将详细描述本实用新型的实施方式，所述实施方式的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。应理解，以下实施方案仅是举例性的，对本实用新型不构成限制。本实用新型的保护范围由权利要求书限定。还应理解，在实施本实用新型的过程中，不必包括下述实施方案中的所有技术特征，这些技术特征可以有多种组合。
31.此外，在本实用新型中，除非另有明确说明，术语“连接”等应被广义地理解为包括固定连接和可拆卸连接，也可以是直接相连或通过中间元件间接相连。出于方便描述的目的，术语“上端”、“上方”和“竖直”的使用仅仅是关于附图中示出的朝向的示例性描述，而不对本实用新型构成限制。在图1
‑
图4中，标号1（代表第一袋壁）指向腔体2的边缘，标号6（代表第二袋壁）指向细胞冻存袋的袋体的边缘，其中的连接关系为：第一袋壁1围合并形成腔体2，第一袋壁1和第二袋壁6之间形成热封区7（图1
‑
4中的阴影区域）。在图1
‑
图4中，标号11
（代表斜角压边）指向靠近排气组件3的腔体2的边缘。
32.细胞储存及应用的关键在于细胞能够被安全的冻存及复苏。为此car
‑
t细胞在经过一系列处理，最后通过进样口加入到冻存袋后，在放入液氮中冻存前必须将袋内空气尽量排空。因为car
‑
t细胞被保存在
‑
196℃的液氮中，在如此低温下，袋内空气部分液化，体积大大减小。而进行回输时，要求将冻存的car
‑
t细胞取出并迅速放入37℃
‑
42℃的水浴中复苏。在复苏过程中，袋内空气的体积由于高温而瞬间膨胀，极易导致冻存袋爆炸，造成car
‑
t细胞完全损失而使患者无法接受治疗。因此car
‑
t细胞在冻存前必须尽可能的排空袋内空气。
33.而现有的car
‑
t细胞冻存袋是将排气组件和输出组件设置在冻存袋的同一侧，呈平行排列，导致排气时操作不便；且袋内气体容易进入输出组件腔内，影响操作效率和排气效果。
34.为解决现有技术中存在的问题，本实用新型提供了一种细胞冻存袋，参照图1，其包括：
35.第一袋壁1，第一袋壁1围合并形成腔体2；
36.排气组件3，排气组件3与腔体2连通，用于向腔体2输入样品，并排出腔体2内的气体；和
37.输出组件4，输出组件4与腔体2连通，用于向外部输出样品；
38.其中排气组件3与输出组件4被设置在腔体2的不同侧。
39.使用时，将car
‑
t细胞冻存液按规定的细胞密度调成car
‑
t细胞混悬制剂，当car
‑
t细胞混悬制剂灌装完成后，将细胞冻存袋竖起，排气组件3的一端向上，轻弹将输出组件4和腔体2附着的气体赶到腔体2的上端，用灌注设备或注射器将腔体2上端的气体抽出，完成排气。本实用新型的细胞冻存袋在封闭情况下（不断开管路连接，或断开后热合封闭再打开）吸出气体，可以轻松实现封闭式灌装和排气操作，简化了排气操作，提高了排气效率。
40.在本实用新型中，排气组件3与输出组件4被设置在腔体2的不同侧，即可达到简化排气操作和提高排气效率的目的，并不强调排气组件3和输出组件4在腔体2不同侧的具体位置。
41.根据本实用新型的一个优选实施方案，排气组件3与输出组件4在腔体2上呈对角线设置。将排气组件3与输出组件4呈对角线设置，即将排气组件3与输出组件4分别设置在腔体2的两侧，且排气组件3与输出组件4靠近腔体2的边角处；在使用细胞冻存袋时，可以将细胞冻存袋向上方倾斜一定角度（例如45
º
），使腔体2内的空气集中于排气组件3的一侧，然后通过灌注设备或注射器即可将腔体2内的气体排净，能够进一步简化排气操作，并提高排气效率；同时由于液体表面张力的存在，容易导致car
‑
t细胞残留在细胞冻存袋中，难以流出，十分容易造成浪费，而将输出组件4设置在靠近腔体2的边角处，能够使得car
‑
t细胞更彻底地通过输出组件4排出细胞冻存袋，不造成浪费。
42.再次参照图1，排气组件3包括进样管31和排气管32；进样管31的两端分别与腔体2和排气管32连通，且排气管32与进样管31被设置为具有预设的夹角θ。进样管31可通过二通形导管与排气管32连通。本实用新型为了进一步简化排气操作和提高排气效率，将排气管32与进样管31设置为具有预设的夹角θ，即排气管32与进样管31不再是平行排列，而是具有一定的倾斜度，这样方便排气过程中气泡顺着倾斜面进入排气管32，进而将气体排出。
43.优选地，排气管32的个数为至少两个，排气管32的型号可以相同或不同，当排气管32的型号相同时，可以将其中一个排气管32作为工作排气管32，其余的排气管32作为备用，目的在于，当某一个排气管32被占用或出现异常，使用其他排气管32；当排气管32的型号不同时，使用时可以将根据灌装机的接口选择合适的排气管32，使用起来更方便。
44.在本实用新型中，可选的，排气管32上设置有止流夹5，能够控制排气管32的连接和断开。优选的，排气管32与进样管31的预设夹角θ为95
º
~175
º
。优选的，预设的夹角θ为95
º
~175
º
，例如95
º
~150
º
、95
º
~135
º
、95
º
~120
º
、95
º
~105
º
、105
º
~150
º
、105
º
~135
º
、105
º
~120
º
、120
º
~150
º
、120
º
~135
º
或135
º
~150
º
。优选的，预设的夹角θ为95
º
、100
º
、105
º
、110
º
、115
º
、120
º
、125
º
、130
º
、140
º
、145
º
、150
º
、155
º
、160
º
、165
º
或170
º
。优选的，输出组件4包括与腔体2连通的至少一个回输器接口41。
45.根据本实用新型的另一个优选实施方案，参照图2，排气组件3在图1的基础上进行进一步的改进，排气组件3包括进样管31、第一排气管33、第二排气管34和第三排气管35，第一排气管33、第二排气管34和第三排气管35通过四通形导管分别连接在进样管31的一端，且第一排气管33、第二排气管34和第三排气管35与进样管31均被设置为具有预设的夹角θ，进样管31的另一端与腔体2连通。优选的，预设的夹角θ为95
º
~175
º
，例如95
º
~150
º
、95
º
~135
º
、95
º
~120
º
、95
º
~105
º
、105
º
~150
º
、105
º
~135
º
、105
º
~120
º
、120
º
~150
º
、120
º
~135
º
或135
º
~150
º
。优选的，预设的夹角θ为95
º
、100
º
、105
º
、110
º
、115
º
、120
º
、125
º
、130
º
、140
º
、145
º
、150
º
、155
º
、160
º
、165
º
或170
º
。在本实用新型中，第一排气管33、第二排气管34和第三排气管35可分别为male管（内螺纹的管）、female管（外螺纹的管）和盲端管路，male管、female管和盲端管路上各有一个止流夹5，使用过程中，根据采用灌装机的接口，选择连接female管路、male管路或盲端管路；打开选择连接的管路的止流夹5后，进行灌注。采用该结构的细胞冻存袋，在实际使用过程中，可以根据采用灌装机的接口，选择第一排气管33、第二排气管34或第三排气管35，还能够进一步简化排气操作和提高排气效率，同时能够使得car
‑
t细胞更彻底地通过输出组件4排出细胞冻存袋，不造成浪费。
46.根据本实用新型的一个优选实施方案，输出组件4包括与腔体2连通的至少一个回输器接口41。
47.参照图3，输出组件4在图2的基础上进行进一步的改进，输出组件4包括两个回输器接口41，两个回输器接口41设置在腔体2的竖直中心线的两侧，且靠近腔体2的边角，此时其中一个回输器接口41与排气组件3呈对角线设置。当设置有两个回输器接口41时，可以在一个输出发生故障时利用另一个回输器接口41来输出，能够防止冻存的car
‑
t细胞的浪费，具备更好的纠错能力。而将两个回输器接口41设置在腔体2的竖直中心线的两侧，且靠近腔体2的边角，这样能够保证使用任一个回输器接口41输出car
‑
t细胞时均能够更彻底地使其排出细胞冻存袋。
48.根据本实用新型的又一个优选实施方案，参照图4，图4与图3的区别在于，排气组件3与输出组件4被设置在腔体2的不同侧，但不呈对角线设置，排气组件3被设置在靠近腔体2的竖直中心线位置，两个回输器接口41，两个回输器接口41设置在靠近腔体2的竖直中心线的两侧，该结构相对于现有的细胞冻存袋结构，同样能够简化了排气操作，提高了排气效率。
49.在本实用新型中，第一排气管33、第二排气管34和第三排气管35分别与进样管31
的预设夹角θ可以相同或不同，只要保证其与进样管31具有预设的夹角θ，均可以实现进一步简化排气操作和提高排气效率的目的。优选的，预设的夹角θ为95
º
~175
º
，例如95
º
~150
º
、95
º
~135
º
、95
º
~120
º
、95
º
~105
º
、105
º
~150
º
、105
º
~135
º
、105
º
~120
º
、120
º
~150
º
、120
º
~135
º
或135
º
~150
º
。优选的，预设的夹角θ为95
º
、100
º
、105
º
、110
º
、115
º
、120
º
、125
º
、130
º
、140
º
、145
º
、150
º
、155
º
、160
º
、165
º
或170
º
。
50.参照图5，排气管32、第一排气管33和/或第二排气管34的末端设置有接头9，该接头9可为鲁尔接头，相对于目前的一般的管道封头，对于混悬制剂的加入，操作简单、方便，提高效率。接头9的外部套设有螺帽10，能够防止污染。
51.优选地，本实用新型利用在腔体2的边缘所形成的圆角，使得第一袋壁1围合并形成的腔体2内部无凸起部位，因此降低了液体表面张力的影响，能够使得car
‑
t细胞更彻底地通过输出组件4排出细胞冻存袋。更优选地，靠近排气组件3的腔体2内侧均有一个斜角压边11，避免出现死角，以防止气体残存在细胞冻存袋的腔体2内或car
‑
t细胞残留在细胞冻存袋的腔体2内。进一步优选地，该斜角压边11与腔体2的竖直边的夹角α为100
º
~110
º
，以更好地防止气体残存在细胞冻存袋的腔体2内或car
‑
t细胞残留在细胞冻存袋的腔体2内。
52.根据本实用新型的一个优选实施方案，上述细胞冻存袋还包括第二袋壁6，第一袋壁1和第二袋壁6之间形成热封区7，热封区7上设置有至少一个挂孔8，能够方便将细胞冻存袋挂起。热封区7是指图1
‑
4中的阴影区域。质量良好的细胞冻存袋应不易破裂，其阻气性与阻水性高，内部储存的细胞不易被污染或泄漏，可满足高要求的无菌环境。本实用新型的细胞冻存袋依靠热封将其四周各封边密封，即通过形成热封区7，来保证细胞冻存袋的密封性。热封区7的设计保证了外界环境中水蒸气、氧气等气体不能渗入细胞冻存袋的腔体2内部，进而保证了腔体2内部储存的细胞免受其污染，同时避免了在运输或使用过程中出现细胞泄漏的问题。
53.在本实用新型中，可选的，细胞冻存袋采用耐低温有弹性的材料，如乙烯
‑
乙酸乙烯酯（eva）等制成。第一袋壁1可以通过热压工艺形成腔体2。热压成型是塑料加工业中简单、普遍之加工方法，主要是利用加热加工模具后，注入试料，以压力将模型固定于加热板，控制试料的熔融温度及时间，以达融化后硬化、冷却，再予以取出模型成品即可。其成型方法简单，成本低廉。当然也可以通过其他工艺来制作腔体2。采用热压成型工艺便于形成圆度较好的腔体2边缘。排气组件3和输出组件4分别通过与冻存袋上下两层膜（即第一袋壁1和第二袋壁6）热合的方式连接在袋体上；热合工艺主要通过高频热合机，对被热合的薄膜施加适当的压力，使之在加热条件下熔合在一起。
54.上述细胞冻存袋排净空气后，对靠近细胞冻存袋的进样管31的管路（例如距离细胞冻存袋端1cm处的管路）进行热合，封闭细胞冻存袋。
55.本实用新型所述的细胞冻存袋，其使用方法为：
56.1．通过排气组件3将car
‑
t细胞混悬制剂注入腔体2内；
57.2．注入完成后，将细胞冻存袋竖起，排气组件3的一端向上，轻弹将输出组件4和腔体2附着的气体赶到腔体2的上端，用灌注设备或注射器将腔体2上端的气体抽出，完成排气；
58.3．对靠近细胞冻存袋的进样管31的管路（例如距离细胞冻存袋端1cm处的管路）用高频热封器将进样管31封口；
59.4．用干净无菌的剪刀剪掉多余部分的进样管31和排气管32；
60.5．按照细胞冻存标准梯度降温，将细胞冻存袋先放置4℃ 5min，然后转移至
‑
80℃过夜，最后转移至液氮中长期保存；
61.6．回输时，将冻存的car
‑
t细胞取出并迅速放入37℃
‑
42℃的水浴中复苏，复苏后，通过挂孔8将细胞冻存袋挂在输液架上，然后通过输出组件4向患者输出冻存袋内的样品。
62.以上描述了本实用新型的基本原理和示例性实施方案。本领域技术人员应了解到，本实用新型不受上述实施例的限制。以上描述只是为了说明本实用新型的目的。在不脱离本实用新型精神和范围的前提下，本实用新型还可以有各种变化和改进，这些变化和改进都落入本实用新型要求保护的范围内。