靶向TGFβ抑制的制作方法

技术特征：
1.一种蛋白质，其包含：第一多肽，其包含：a)至少抗体或其抗原结合片段的重链可变结构域，所述抗体或其抗原结合片段结合人蛋白质程序性死亡配体1(pd
‑
l1)；和b)人tgfβrii或其能够结合tgfβ的片段；以及第二多肽，其包含至少抗体或其抗原结合片段的轻链可变结构域，所述抗体或其抗原结合片段结合人蛋白质pd
‑
l1。2.如权利要求1所述的蛋白质，还包含将所述重链的c末端与所述人tgfβrii或其片段的n末端相连的氨基酸接头。3.如权利要求1或2所述的蛋白质，其中，所述人tgfβrii包含与seq id no:8或seq id no:9具有至少80％序列相同性的至少20个氨基酸长度的氨基酸序列。4.如权利要求1至3中任一项所述的蛋白质，其中，所述人tgfβrii包含氨基酸序列seq id no:10。5.如权利要求1至4中任一项所述的蛋白质，其中，(a)所述重链包括hvr
‑
h1、hvr
‑
h2和hvr
‑
h3，分别与syimm、siypsggitfyadtvkg和iklgtvttvdy具有至少80％总体序列相同性；并且(b)所述轻链包括hvr
‑
l1、hvr
‑
l2和hvr
‑
l3，分别与tgtssdvggynyvs、dvsnrps和ssytssstrv具有至少80％总体序列相同性。6.如权利要求1至5中任一项所述的蛋白质，其中，所述重链可变区包括分别具有氨基酸序列syimm、siypsggitfyadtvkg和iklgtvttvdy的hvr
‑
h1、hvr
‑
h2和hvr
‑
h3，并且所述轻链可变区包括分别具有氨基酸序列tgtssdvggynyvs、dvsnrps和ssytssstrv的hvr
‑
l1、hvr
‑
l2和hvr
‑
l3。7.如权利要求1至6中任一项所述的蛋白质，其中，(a)所述重链包含与以下氨基酸序列具有至少85％序列相同性的氨基酸序列：evqllesggglvqpggslrlscaasgftfssyimmvwrqapgkglewvssiypsggitfyadwkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycariklgtvttvdywgqgtlvtvss，并且(b)所述轻链包含与以下氨基酸序列具有至少85％序列相同性的氨基酸序列：qsaltqpasvsgspgqsitisctgtssdvggynyvswyqqhpgkapklmiydvsnrpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssytssstrvfgtgtkvtvl。8.如权利要求1至7中任一项所述的蛋白质，其中，(a)所述重链包含以下氨基酸序列：evqllesggglvqpggslrlscaasgftfssyimmvwrqapgkglewvssiypsggitfyadwkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycariklgtvttvdywgqgtlvtvss，并且(b)所述轻链包含以下氨基酸序列：qsaltqpasvsgspgqsitisctgtssdvggynyvswyqqhpgkapklmiydvsnrpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssytssstrvfgtgtkvtvl。9.如权利要求1至8中任一项所述的蛋白质，其中，所述重链包含与seq id no:3具有至少80％序列相同性的氨基酸序列。
10.如权利要求1至9中任一项所述的蛋白质，其中，所述轻链包含与seq id no:1具有至少80％序列相同性的氨基酸序列。11.一种核酸，其包含编码权利要求1中所述第一多肽的第一核苷酸序列和编码权利要求1中所述第二多肽的第二核苷酸序列。12.一种细胞，包含权利要求11所述的核酸。13.一种产生蛋白质的方法，所述蛋白质包含a)tgfβrii或其能够结合tgfβ的片段，和b)结合人蛋白质程序性死亡配体1(pd
‑
l1)的抗体或其抗原结合片段，所述方法包括将如权利要求12所述的细胞保持在允许所述蛋白质表达的条件下，可选地还可包括收获所述蛋白质。14.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述蛋白质。15.用于以下所述应用的权利要求1所述的蛋白质：(i)抑制患者肿瘤生长的方法，所述方法包括令所述肿瘤暴露于所述蛋白质；或者(ii)治疗患者癌症的方法，所述方法包括将所述蛋白质给予癌症患者。16.如权利要求15所述用途的蛋白质，其中，所述方法还包括令所述癌症患者接受辐照和/或化疗剂给药。17.如权利要求15或16所述用途的蛋白质，其中，所述肿瘤或癌症选自：结直肠、乳腺、卵巢、胰腺、胃、前列腺、肾、宫颈、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、甲状腺、子宫内膜、子宫、膀胱、神经内分泌、头部颈部、肝、鼻咽、睾丸、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、间皮瘤，和骨髓增生异常综合征。18.如权利要求1所述的蛋白质，其中，所述蛋白质阻抑人pd
‑
l1与人pd
‑
1受体之间的相互作用。

技术总结
本发明一般涉及双功能分子，其包括(a)TGFβRII或其能够结合TGFβ的片段，和(b)结合至免疫检查点蛋白质(例如程序性死亡配体1(PD


技术研发人员：劳健明
受保护的技术使用者：默克专利有限公司
技术研发日：2015.02.10
技术公布日：2021/10/26