兽用疫苗白油佐剂的生产方法与流程

本发明属于石油化工技术领域，尤其涉及一种兽用疫苗白油佐剂的生产方法。

背景技术：

白油是经深度精制除去润滑油馏分中芳烃和硫化物等杂质而得到的一类石油产品，其无色、无味、无嗅，具有化学惰性及优良的光、热稳定性，广泛应用于化工、日用品、食品、医药、纺织和农业等领域。其主要性能指标为：粘度、色度、易碳化物、紫外吸收、凝固点等。我国白油主要分为三类：工业级、化妆品级和食品与医药级；2016年分别增加轻质白油和粗白油两个石化行业标准，使我国白油牌号划分更加精细，且更加完整。

轻质白油：以石油馏分、合成油馏分为原料，经加氢精制及精密分馏得到的轻质白油，适用于专用设备校验、金属加工、日用化学品等行业。

粗白油：由矿物油经精制工艺生产的粗白油，适用于白油成品生产的原料。

工业白油：由石油润滑油馏分经脱蜡、化学精制或加氢而制取的工业白油，适用作化纤、铝材加工、杀虫喷雾剂，橡胶增塑等用油；也适用于作纺织机械、精密仪器的润滑用油以及压缩机密封用油。

化妆品级白油：由石油润滑油馏分经脱蜡、化学精制或加氢而制取的化妆用白油，适用于作化妆品工业原料、制作发乳、发油、唇油、护肤脂等。

食品级白油：由石油润滑油馏分经脱蜡、化学精制或加氢而制取的食品级白油，适用于食品工业加工设备的润滑，可作食品加工的脱模剂等。适用于粮油加工、水果蔬菜加工、乳制品加工、面包切制机等食品工业的加工设备的润滑，应用于食品上光、防粘、消泡、抛光、密封，可作通心面、面包、饼干、巧克力等食品的脱模剂，能够延长酒、醋、水果、蔬菜、罐头的贮存、保鲜期。

医用级白油：由石油润滑油馏分经脱蜡、化学精制或加氢而制取的医药用白油，适用于制药工业，可作为生产轻泻用的内服剂、生产青霉素的消泡剂等。

20世纪60年代后，兽用疫苗研究部门通过对多种免疫佐剂的效果对比实验发现，在兽用疫苗中加入矿物白油的油乳剂能够显著提高动物疫苗的免疫力，由此注射用白油作为一种佐剂，被广泛应用在禽用灭活疫苗的生产中。白油佐剂的质量直接影响着疫苗的免疫效果，优质的佐剂可以保证疫苗的质量稳定，使动物产生较高的抗体。现在国内外使用的兽用注射用白油粘度在4～15mm²/s，2010年版兽药典规定兽用注射用白油粘度标准为7～13mm²/s，随着国内兽用疫苗研究单位科研进展，发现运动粘度(40℃)在5mm²/s左右的疫苗白油，注射在动物体内后，残留物要明显少于运动粘度(40℃)在7mm²/s左右的疫苗白油，中国在2015年对中华人民共和国兽药典进行修正，将兽用注射用白油粘度标准为7～13mm²/s降低到4～13mm²/s，各大疫苗生产企业均开始更改疫苗白油运动粘度的指标要求，降低粘度指标，现阶段各大生产厂商生产的注射用白油粘度在4～5mm²/s。

兽用注射用白油中要减少白油中稠环烷烃含量，稠环芳烃动物接种后副反应比较严重，在注射部位局部形成小结、肉芽肿，有些动物甚至会形成无菌性化脓性炎症反应，而且其中含有的稠环芳烃对于人类的健康有间接的损害，因此兽用注射用白油要严格控制稠环芳烃含量，兽药典规定兽用注射用白油中稠环芳烃含量不大于0.1％。现在市场中使用的兽用注射用白油中环烷烃含量高，占白油总量的35～60％，在动物抗体试验中发现环烷在动物体内烃残留量高、应激性强，疫苗免疫后抗体消长起伏大。在保证兽用注射用白油质量的前提下，应尽量减少白油中环烷烃的含量，增大链烷烃含量。

随着我国炼油技术的发展，国产白油也陆续得到了市场部分客户的认可，但白油的质量以及稳定性是动物疫苗厂极其看重的，白油为重要原辅料，更换需要较久的时间，成本比较大，另一方面，相关部门在进行招标的时候，因进口白油性能稳定，应用时间长，多选用国外进口白油作为兽用注射用白油，以致国产白油在动物疫苗行业中的应用相对缓慢。

技术实现要素：

本发明针对现有技术的上述不足，提供一种稳定性高、动物吸收性好、动物应激反应小、安全性好、疫苗抗体持续稳定的兽用疫苗白油佐剂的生产方法。

本发明的技术解决方案如下：

一种兽用疫苗白油佐剂的生产方法，包括以下步骤：

1)将矿物油作为原料加热后加入第一反应器，与加氢脱硫催化剂ⅰ反应，获得反应产物a；反应产物a加入到第二反应器与加氢脱芳催化剂ⅱ反应，进行加氢脱芳和加氢饱和反应获得反应产物b；

2)将步骤1)的反应产物b进行气液分离后，加热然后加入到第三反应器与加氢异构催化剂ⅲ进行加氢异构反应，反应产物c降温后进入到第四反应器与加氢饱和精制催化剂ⅳ反应进行加氢补充精制，脱除反应产物c中的不饱和烃，得到反应产物d；

3)将步骤2)得到的反应产物d进入到分馏系统进行产品切割，得到不同粘度的兽用疫苗白油佐剂。

优选的，本申请所述的矿物油为初馏点150～240℃，终馏点320～500℃，硫含量＜10000μg/g，芳烃含量＜5％w/w，氮含量＜1000μg/g，20℃时的密度760～870kg/m³的矿物油。

优选的，本申请所述的催化剂ⅰ为w-mo-ni-co型加氢脱硫催化剂，其比表面积为100～300m²/g，孔径为5～40nm，孔容为0.3～1.2ml/g，吸水率为105～170％，堆比重为0.35～0.9g/ml，红外酸量为0.3～1.0mmol/g，b酸/l酸的比值为1.5～2.0。

优选的，本申请所述的催化剂ⅱ为w-mo-ni型加氢脱芳催化剂，其比表面积为100～400m²/g，孔容为0.3～1.2ml/g，堆比重：0.35～0.9g/ml，红外酸量为0.3～1.0mmol/g，b酸/l酸的比值为1.5～2.0。

优选的，本申请所述的第一反应器与第二反应器的反应条件均为：反应温度270～380℃、反应压力10～20mpa、体积空速为0.1～1.8h-¹、氢油体积比500～1800:1。

优选的，本申请所述的催化剂ⅲ为pt-la系贵金属异构催化剂，其ptwt％：0.1～1.0，lawt％：0.1～0.6；红外酸量为0.4～0.8mmol/g，b酸/l酸的比值为1.6～1.9。

优选的，本申请所述的催化剂ⅳ为pt-pd系贵金属加氢饱和精制催化剂，贵金属含量占催化剂总重量的0.6～1.0％，孔容为0.30～0.50ml/g，比表面积为150～300m²/g。

优选的，本申请所述的第三反应器的反应条件为：反应压力6～13mpa、反应温度240～350℃，体积空速0.3～1.5h-¹，氢油体积比100～1500:1。

优选的，本申请所述的第四反应器的反应条件为：反应压力6～13mpa、反应温度140～280℃，体积空速0.3～1.5h-¹，氢油体积比100～1500:1。

优选的，本申请所述的兽用疫苗白油佐剂的粘度(黏度)为3.4～20mm²/s，链烷烃含量＞90％，倾点＜-50℃，不含芳烃和硫。

本申请的优点和有益效果：

1.本申请采用的原料矿物油，其初馏点为150～300℃，终馏点为320～500℃，馏程宽，硫含量＜10000μg/g，芳烃含量＜5％w/w，氮含量＜1000μg/g，20℃时的密度为760～870kg/m³；采用该原料适用范围广，原料来源方便；此外，通过上述原料的规格限定，能保证通过本申请这种特定的工序和工艺之后，获得粘度和杂质含量均能比较理想的目标产物。

2.本申请采用如下这种特定的生产工序：加氢脱硫—加氢脱芳—异构脱蜡—加氢饱和精制工艺，以矿物油为原料生产兽用疫苗白油佐剂，该方法对设备的要求不高、能耗及生产成本低，能够延长工艺设备及催化剂的使用寿命，增加经济效益。

3.本申请生产的兽用疫苗白油佐剂，其可以完全的满足医药级白油的指标要求，获得的目标产品的黏度在3.4～20mm²/s，链烷烃含量＞90％，倾点＜-50℃，而且不含芳烃和硫，倾点低。

4.本申请选用的催化剂活性高、稳定性好、适用范围广，反应操作条件可以根据原料的性质、芳烃、硫含量的不同及产品质量要求进行适当的调节，得到合格产品。选用的脱硫催化剂ⅰ具有孔容和比表面积大，金属分散度高，边沿活性中心位多，加氢脱氮、超深度加氢脱硫活性好，机械强度高，金属含量低等优点，催化后的产品有效的脱出氮和硫；加氢脱芳催化剂ⅱ以钨、镍为活性组分，具有良好的芳烃饱和性能，其低温活性、稳定性及再生性能良好，可以满足长周期运转的要求，同时，催化剂ⅱ具有化学氢耗低、液收高等特点，反应后的产物有效的去除了芳烃的存在；加氢异构催化剂ⅲ以spao-11分子筛为载体，负载pt、la，其金属含量低，具有孔容大、吸水率高、选择性高、副反应少的优点；加氢饱和精制催化剂ⅳ为pt-pd系贵金属催化剂，其孔容、比表面积大，催化剂活性高，反应条件温和且加氢精制和加氢饱和效果好。

具体实施方式

参照以下实施例可以对本发明作进一步详细说明；但是，以下实施例仅仅是例证，本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

一种兽用疫苗白油佐剂生产方法，其包括以下步骤：

步骤1、将原料油加热至310℃后与氢气混合，引入载有加氢脱硫催化剂ⅰ的第一反应器中与催化剂接触，在催化剂作用下进行加氢脱硫、脱氮反应，然后反应产物a进入到载有加氢脱芳催化剂ⅱ的第二反应器内与催化剂ⅱ进行加氢脱芳及加氢饱和反应，脱除原料中的芳烃及不饱和烃。其中催化剂ⅰ为w-mo-ni型加氢脱硫催化剂，比表面积为200m²/g，孔径为25nm，孔容为1.0ml/g，吸水率为120％，堆比重为0.50g/ml，红外酸量为0.5mmol/g，b酸/l酸的比值为1.8；催化剂ⅱ为w-ni型加氢脱芳催化剂，比表面积为为300m²/g，孔容为0.8ml/g，堆比重为0.6g/ml，红外酸量为0.7mmol/g，b酸/l酸的比值为1.7。

原料油性质如表1所示。

表1原料性质

步骤2、反应产物b经气液分离后，加热至308℃后与氢气混合，通过催化剂ⅲ进行异构脱蜡反应，异构脱蜡反应所产生的反应产物c降温至200℃后，通过催化剂ⅳ进行加氢补充精制反应。加氢异构催化剂ⅲ采用负载于氧化铝上的pt-la系贵金属催化剂，含量占催化剂总重量的0.8％，孔容为0.30ml/g，比表面积为200m²/g；加氢饱和精制催化剂ⅳ采用负载于氧化铝上的pt-pd系贵金属催化剂，含量占催化剂总重量的0.8％，孔容为0.40ml/g，比表面积为200m²/g。

上述各个步骤的操作条件见表2。

表2各反应器操作条件

步骤4、加氢饱和精制后产物4进入分馏系统进行产品切割，即可得到四种不同的兽用疫苗白油佐剂，产品性质如表3所示。

表3产品性质

将制得的1#兽用疫苗白油佐剂制成新流二联灭活苗(新城疫和禽流感(h9亚型)联合疫苗)，选用spf鸡进行疫苗稳定性、安全性和效力研究。

1.疫苗的稳定性研究

将制备好的疫苗分别分装入3支15ml离心管中，每支装10ml，分别编号为1、2和3号。其中1号以3000r/min离心15分钟，观察管底是否析出水相；2号置37℃温箱静置21天，观察是否出现分层；3号置2～8℃保存，每隔一周取出观察疫苗是否出现分层现象，持续观察1个月。实验发现，三种方法结果均未出现分层现象，稳定性均良好。

2.疫苗的安全性研究

疫苗经颈背部皮下注射7日龄spf鸡后观察28天，免疫鸡精神食欲良好，且均未出现由疫苗引起的其他全身不良反应，总体安全性良好。分别于免疫后14、21和28日进行剖检实验，经肉眼和显微镜观察疫苗注射部位疫苗残留量极少，疫苗吸收好；均未出现硬结、脓肿和溃烂等现象发生，疫苗安全性良好。

3.疫苗的效力研究

疫苗经颈背部皮下免疫后，分别于免后7、10、14、21、28和60日采血测定血清ndv和h9aivhi抗体效价，结果见表4所示。

表4疫苗免疫后不同时间的抗体效价测定结果

实验发现，注射疫苗后的鸡7d出现抗体，10d后抗体迅速升高，nd在28天达到最高，至60d时仍具有较高的抗体水平；h9在60天达到最高。疫苗的效力良好且持续时间长。

实施例2

一种兽用疫苗白油佐剂生产方法，其包括以下步骤：

步骤1、将原料油加热至315℃后与氢气混合，引入载有加氢脱硫催化剂ⅰ反应器中与催化剂接触，在催化剂作用下进行加氢脱硫、脱氮反应，反应产物a进入到载有催化剂ⅱ的反应器内与加氢脱芳催化剂ⅱ进行加氢脱芳及加氢饱和反应，脱除原料中的芳烃及不饱和烃。其中催化剂ⅰ为w-mo-ni型加氢脱硫催化剂，比表面积为180m²/g，孔径为30nm，孔容为0.8ml/g，吸水率为130％，堆比重为0.60g/ml，红外酸量为0.7mmol/g，b酸/l酸的比值为1.7；催化剂ⅱ为w-ni型加氢脱芳催化剂，比表面积为为300m²/g，孔容为0.75ml/g，堆比重为0.60g/ml，红外酸量为0.5mmol/g，b酸/l酸的比值为1.6。

原料油性质如表5所示。

表5原料性质

步骤2、反应产物b经气液分离后，加热至295℃后与氢气混合，通过催化剂ⅲ进行异构脱蜡反应，异构脱蜡反应所产生的反应产物c降温至200℃后，通过催化剂ⅳ进行加氢补充精制反应。加氢异构催化剂ⅲ采用负载于氧化铝上的pt-la系贵金属催化剂，含量占催化剂总重量的0.75％，孔容为0.30ml/g，比表面积为260m²/g；加氢饱和精制催化剂ⅳ采用负载于氧化铝上的pt-pd系贵金属催化剂，含量占催化剂总重量的0.8％，孔容为0.40ml/g，比表面积为280m²/g。

上述各个步骤的操作条件见表6。

表6各反应器操作条件

步骤4、加氢饱和精制后产物4进入分馏系统进行产品切割，即可得到四种不同的兽用疫苗白油佐剂，产品性质如表7所示。

表7产品性质

将制得的4#兽用疫苗白油佐剂制成新流二联灭活苗(新城疫和禽流感(h9亚型)联合疫苗)，选用spf鸡进行疫苗稳定性、安全性和效力研究。

1.疫苗的稳定性研究

将制备好的疫苗分别分装入3支15ml离心管中，每支装10ml，分别编号为1、2和3号。其中1号以3000r/min离心15分钟，观察管底是否析出水相；2号置37℃温箱静置21天，观察是否出现分层；3号置2～8℃保存，每隔一周取出观察疫苗是否出现分层现象，持续观察1个月。实验发现，三种方法结果均未出现分层现象，稳定性均良好。

2.疫苗的安全性研究

疫苗经颈背部皮下注射7日龄spf鸡后观察28天，免疫鸡精神食欲良好，且均未出现由疫苗引起的其他全身不良反应，总体安全性良好。分别于免疫后14、21和28日进行剖检实验，经肉眼和显微镜观察疫苗注射部位疫苗残留量极少，疫苗吸收好；均未出现硬结、脓肿和溃烂等现象发生，疫苗安全性良好；充分说明本申请方法制备的白油佐剂不含有或者微量的稠环芳烃不会造成对烃动物接种后发生副反应。

3.疫苗的效力研究

疫苗经颈背部皮下免疫后，分别于免后7、10、14、21、28和60日采血测定血清ndv和h9aivhi抗体效价，结果见表8所示。

表8疫苗免疫后不同时间的抗体效价测定结果

实验发现，注射疫苗后的鸡7d出现抗体，10d后抗体迅速升高，nd和h9均在60天达到最高，疫苗的效力良好且持续时间长。

通过上述实施例可知，本申请的生产方法获得的白油产品粘度范围宽；此外，本申请的生产方法获得的白油具有稳定性高、动物吸收性好、动物应激反应小、安全性好、疫苗抗体持续稳定的优点。