一种制备盐酸胺碘酮的方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸胺碘酮的制备方法。


背景技术：

2.盐酸胺碘酮(amiodarone)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第iii类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用，同时具有轻度非竞争性的α
‑
及β
‑
肾上腺素受体阻滞和轻度i及iv类抗心律失常药性质，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。另外，胺碘酮还可影响甲状腺素代谢。胺碘酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大，所以毒性可忽略，因此，即使长期较大剂量的胺碘酮也是安全的。本品特点为半衰期长，从肠道吸收后，排泄很慢，停药后仍有16
‑
34％滞留于体内，可维持最长达30
‑
45天，这样病人服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。
3.盐酸胺碘酮于1984年首先在意大利上市，其结构如下：
[0004][0005]
盐酸胺碘酮的经典合成路线如下：
[0006][0007]
此路线目前已经发展的比较成熟，也是工业化采用的主要方法。但是，此路线也存在较多的问题：1)傅克反应中氯化铝的使用，会产生很多的三废，处理费用较高；2)反应中间体式3化合物和式4化合物不易从反应液中析出结晶，纯化收率较低。所以在当今环境对化学合成工艺要求日益增高的情况下，发展新的简单、高效、无污染、成本更低的绿色合成方法尤为有价值。


技术实现要素：

[0008]
针对上述问题，本发明提供一种制备盐酸胺碘酮的方法。该方法简单可靠，三废少，制备成本低廉，中间体和最终产物都易于纯化。
[0009]
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
[0010]
一种制备盐酸胺碘酮的方法，包括如下步骤：
[0011]
(1)以2
‑
丁基苯并呋喃(式1化合物)和对乙酰氧基苯甲醛(式7化合物)为原料，在lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应生成式8化合物；
[0012]
(2)式8化合物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，得到式4化合物；
[0013]
(3)式4化合物和n,n
‑
二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮。
[0014]
优选的，步骤(1)包括：向含有2
‑
丁基苯并呋喃的有机溶剂中加入lewis酸和对乙酰氧基苯甲醛，于60～90℃反应3～12小时，得到式8化合物。
[0015]
优选的，步骤(1)中所述有机溶剂为1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、thf、甲苯或者乙酸乙酯；优选1,2
‑
二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷；更优选1,2
‑
二氯乙烷。
[0016]
优选的，lewis酸为三氯化铁、氯化锌、氯化铜、四氯化钛或者氯化铝；优选三氯化铁或氯化锌；更优选三氯化铁。
[0017]
优选的，步骤(1)还包括用水猝灭反应、分出有基层、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去除溶剂的步骤。
[0018]
步骤(1)的反应方程式为：
[0019]
优选的，步骤(2)包括：向含有式8化合物的有机溶剂中加入单质碘和碱，于50～90℃反应1～5小时，得到式4化合物。
[0020]
优选的，步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、thf或者甲苯；优选为甲醇、乙醇或异丙醇；更优选为甲醇。
[0021]
优选的，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾；优选为氢氧化钠或氢氧化钾；更优选为氢氧化钠。
[0022]
优选的，步骤(2)还包括反应结束后用亚硫酸钠和稀盐酸洗涤、二氯甲烷萃取、去除溶剂、重结晶的步骤。
[0023]
步骤(2)的反应方程式为：
[0024]
优选的，步骤(3)包括：向含有式4化合物的有机溶剂中加入n,n
‑
二乙基氯乙胺盐酸盐、碱和水，回流反应5～12小时，得到盐酸胺碘酮。
[0025]
优选的，步骤(3)中所述的有机溶剂为甲苯、thf或者乙腈；优选甲苯。
[0026]
优选的，步骤(3)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者磷酸钾；优选碳酸钾或碳酸钠；更优选为碳酸钾。
[0027]
优选的，步骤(3)还包括反应结束后水洗、蒸干、重结晶的步骤。
[0028]
步骤(3)的反应方程式为：
[0029]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列有益效果：
[0030]
本发明首次使用苯并呋喃和醛的aldol反应代替已有路线中苯并呋喃和酰氯的傅克反应，只需要催化量lewis酸的使用，不需要强酸性氯化铝的参与，反应条件更加温和，副产物少，易于后处理，三废大大减少；整个路线的操作简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。
附图说明
[0031]
图1为关键中间体式8化合物的核磁氢谱。
具体实施方式
[0032]
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
[0033]
本发明的制备方法可以表示如下：
[0034][0035]
实施例1
[0036]
把2
‑
丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于1,2
‑
二氯乙烷(120ml)中，加入无水三氯化铁(1.62g,10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，80℃反应5小时。反应结束后，加入50ml水，搅拌30分钟，分出有机层，用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,2h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.34
–
7.31(m,1h),7.25
–
7.20(m,1h),7.14(td,j＝7.6,1.0hz,1h),5.96(s,
1h),2.79(t,j＝7.6hz,2h),2.39(s,3h),1.77
–
1.69(m,2h),1.45
‑
1.36(m,2h),0.96(t,j＝7.2hz,3h).
[0037]
把以上粗产物式8化合物溶于甲醇(200ml)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和氢氧化钠(24.0g,0.60mol)，65℃反应2小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10ml)和稀盐酸(2m，10ml)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物共46.4g，两步收率85％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.00(s,2h),7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.29(td,j＝8.0,1.2hz,1h),7.24(td,j＝8.0,3.8hz,1h),2.78(t,j＝8.0hz,2h),1.74
–
1.65(m,2h),1.34
–
1.25(m,2h),0.86(t,j＝7.6hz,3h).
[0038]
把以上式4化合物(46.4g,85mmol)溶于甲苯(450ml)，然后加入n,n
‑
二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、碳酸钾(21.8g,158mmol)和水(40ml)，回流反应10小时。反应结束后，有机层用水洗，用hcl/meoh调节有机相ph＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮51g，收率88％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,2h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.36
–
7.32(m,1h),7.30(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.26
–
7.21(m,1h),4.54(t,j＝8.0hz,2h),3.73
–
3.69(m,2h),3.46(q,j＝7.2hz,4h),2.87(t,j＝7.6hz,2h),1.77
–
1.72(m,2h),1.54(t,j＝7.2hz,6h),1.41
–
1.31(m,2h),0.91(t,j＝7.2hz,3h).
[0039]
实施例2
[0040]
把2
‑
丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于二氯甲烷(120ml)中，加入无水氯化锌(10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，90℃反应3小时。反应结束后，加入50ml水，搅拌30分钟，分出有机层，用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。
[0041]
把以上粗产物式8化合物溶于异丙醇(200ml)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和氢氧化钾(0.60mol)，50℃反应5小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10ml)和稀盐酸(2m，10ml)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物，两步收率67％。
[0042]
把以上式4化合物溶于乙腈(450ml)，然后加入n,n
‑
二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、碳酸钠(158mmol)和水(40ml)，回流反应12小时。反应结束后，有机层用水洗，用hcl/meoh调节有机相ph＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮，收率81％。
[0043]
实施例3
[0044]
把2
‑
丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于乙酸乙酯(120ml)中，加入无水四氯化钛(10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，60℃反应12小时。反应结束后，加入50ml水，搅拌30分钟，分出有机层，用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。
[0045]
把以上粗产物式8化合物溶于乙醇(200ml)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和碳酸钾(0.60mol)，90℃反应1小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10ml)和稀盐酸(2m，10ml)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物，两步收率75％。
[0046]
把以上式4化合物溶于thf(450ml)，然后加入n,n
‑
二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、氢氧化钾(158mmol)和水(40ml)，回流反应5小时。反应结束后，有机层用水洗，用hcl/meoh调节有机相ph＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮，收率87％。
[0047]
实施例4
[0048]
把2
‑
丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于氯仿(120ml)中，加入无水氯化铝(10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，70℃反应8小时。反应结束后，加入50ml水，搅拌30分钟，分出有机层，用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。
[0049]
把以上粗产物式8化合物溶于甲苯(200ml)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和磷酸钾(0.60mol)，60℃反应2小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10ml)和稀盐酸(2m，10ml)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物，两步收率76％。
[0050]
把以上式4化合物溶于甲苯(450ml)，然后加入n,n
‑
二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、磷酸钾(158mmol)和水(40ml)，回流反应8小时。反应结束后，有机层用水洗，用hcl/meoh调节有机相ph＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮，收率82％。