达可替尼一水合物的晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种达可替尼一水合物的晶型及其制备方法。


背景技术：

2.达可替尼是由辉瑞公司研发的口服、选择性、三磷腺苷(atp)竞争性、不可逆性的人表皮生长因子受体(her，erbb)家族受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。通过抑制egfr家族的酪氨酸激酶活性，发挥抗肿瘤作用。达可替尼为全球首个在初治egfr敏感突变的晚期nsclc患者于第一代egfr
‑
tki头对头比较确证pfs有效的药物。
3.其化学结构如下所示：
[0004][0005]
对于药物达可替尼，化合物专利cn 1972688 b已经保护了达可替尼及其在药学可接受的盐。而不同晶型的药物间可能会有理化性质的差异，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。药物分子的多晶型现象可以通过x射线粉末衍射，红外图谱及热分析等手段进行分析和确定。
[0006]
ip.com文献【solid state characterization of(e)
‑
n
‑
(4
‑
(3
‑
chloro
‑4‑
fluorophenylamino)
‑7‑
methoxyquinazolin
‑6‑
yl)
‑4‑
(piperidin
‑1‑
yl)but
‑2‑
enamide monohydrate】(ipcom000177061d)中公开了达可替尼一水合物的制备方法及其固态表征数据，如pxrd、nmr、raman等。上述文献中的合成方法所得到的达可替尼一水合物，缺点在于：收率低70～80％；产品在高温溶液中易降解，产品纯度较差99.32％；可处理性及流动性较差，不利于后续进行微粉操作；且需要减压浓缩、蒸除溶剂及较高温度操作，不仅步骤繁琐，而且耗能较高。


技术实现要素：

[0007]
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种达可替尼一水合物的晶型及其制备方法，晶型稳定性好，操作温度低，转化率高，产物纯度高，易于处理，流动性好，适合工业化生产。
[0008]
本发明所述的达可替尼一水合物的晶型，该晶型的x射线粉末衍射图的反射角2θ
在5.9
°±
0.2
°
、9.5
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、29.1
°±
0.2
°
处具有特征峰。
[0009]
优选的，该晶型的x射线粉末衍射图的反射角2θ在10.9
°±
0.2
°
、13.0
°±
0.2
°
、13.3
°±
0.2
°
、14.8
°±
0.2
°
、15.0
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、19.8
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
、24.4
°±
0.2
°
、25.2
°±
0.2
°
、26.5
°±
0.2
°
、27.2
°±
0.2
°
、30.1
°±
0.2
°
、32.1
°±
0.2
°
、33.0
°±
0.2
°
、33.8
°±
0.2
°
、35.5
°±
0.2
°
、37.7
°±
0.2
°
、38.3
°±
0.2
°
、40.0
°±
0.2
°
处具有特征峰。
[0010]
优选的，该晶型的tga
‑
dsc图谱在约80
‑
170℃之间有3.2
‑
4.2％w/w的失重，在190℃后逐渐分解，为水合物晶型；在约105
‑
140℃发生吸热转变。所述晶型的tga
‑
dsc图谱对应的产品结构如下所示：
[0011][0012]
所述的达可替尼一水合物的晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
(1)将达可替尼粉末分散于二氯甲烷溶剂中；
[0014]
(2)在0～40℃下加入纯化水；
[0015]
(3)搅拌转晶；
[0016]
(4)过滤，干燥，得到所述的达可替尼一水合物的晶型。
[0017]
优选的，步骤(1)中，达可替尼粉末与二氯甲烷的质量体积比为1g:3ml～1g:50ml。进一步优选为1g：10ml。
[0018]
优选的，步骤(2)中，达可替尼粉末与纯化水的质量体积比为1g:0.04ml～1g:50ml。进一步优选为1g:5ml。
[0019]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0020]
本发明提供了一种达可替尼一水合物的新晶型及其制备方法，晶型稳定性良好；收率高达到91％～96％；操作温度低，溶液稳定性纯度高达99.96％；流动性好易于进行微粉处理；无需进行减压浓缩、蒸除溶剂等操作；更加适合工业化放大生产的需求。
附图说明
[0021]
图1为实施例1得到的达可替尼一水合物晶型ⅰ的示例性pxrd谱图；
[0022]
图2为实施例1得到的达可替尼一水合物晶型ⅰ的示例性tga
‑
dsc谱图；
[0023]
图3为实施例1得到的达可替尼一水合物晶型ⅰ的示例性hplc谱图；
[0024]
图4为对比例1得到的达可替尼一水合物晶型ⅱ的pxrd谱图。
具体实施方式
[0025]
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
[0026]
实施例1
[0027]
2l四口圆底反应烧瓶中加入二氯甲烷1000ml，控温22
±
2℃，加入达可替尼无水物100.00g，机械搅拌分散均匀后滴入纯化水500ml，滴加完毕，搅拌转晶1小时。过滤，干燥。收料得到96.52g白色固体，即为达可替尼一水合物的晶型ⅰ，收率93.0％。hplc纯度99.96％。
[0028]
本实施例所得达可替尼一水合物的晶型ⅰ的pxrd、tga
‑
dsc和hplc如图1、图2和图3所示。
[0029]
实施例2
[0030]
30l双玻璃反应釜中加入二氯甲烷15l，控温5～10℃，加入达可替尼无水物1.50kg，机械搅拌分散均匀后滴入纯化水7.5l，滴加完毕，搅拌转晶2小时。过滤，干燥。收料得到1.49kg白色固体，即为达可替尼一水合物的晶型ⅰ，收率95.7％。hplc纯度99.96％。
[0031]
实施例3
[0032]
5l四口圆底反应烧瓶中加入二氯甲烷3l，控温30～35℃，加入达可替尼无水物300.00g，机械搅拌分散均匀后滴入纯化水1.5l，滴加完毕，搅拌转晶1小时。过滤，干燥。收料得到286.60g白色固体，即为达可替尼一水合物的晶型ⅰ，收率92.0％。hplc纯度99.97％。
[0033]
实施例4
[0034]
100l双玻璃反应釜中加入二氯甲烷60l，控温15～20℃，加入达可替尼无水物6.00kg，机械搅拌分散均匀后滴入纯化水30l，滴加完毕，搅拌转晶2小时。过滤，干燥。收料得到5.86kg白色固体，即为达可替尼一水合物的晶型ⅰ，收率94.1％。hplc纯度99.96％。
[0035]
实施例5
[0036]
2l四口圆底反应烧瓶中加入二氯甲烷1000ml，加热至回流，加入达可替尼无水物100.00g，机械搅拌分散均匀后滴入纯化水500ml，滴加完毕，回流条件下搅拌转晶1小时。过滤，干燥。收料得到95.01g白色固体，即为达可替尼一水合物的晶型ⅰ，收率91.5％。hplc纯度99.98％。
[0037]
对比例1
[0038]
参照文献(ipcom000177061d)中的制备方法。
[0039]
2l四口圆底反应烧瓶中加入2
‑
甲基四氢呋喃1500ml，纯化水500ml，加入达可替尼无水物100.00g，回流至完全溶解，浓缩至1/2体积，降温至5℃养晶，过滤，干燥。收料得到81.00g白色固体，即为达可替尼一水合物的晶型ⅱ，收率78.0％。hplc纯度99.32％。
[0040]
本实施例所得达可替尼一水合物的晶型ⅱ的pxrd如图4。
[0041]
稳定性试验：
[0042]
将实施例1及对比例1制备得到的达可替尼一水合物晶型ⅰ、ⅱ取样平铺于表面皿，分别置于高温试验箱、高湿试验箱中，于10天、30时分别取出适量样品检测其纯度。
[0043]
检测纯度数据如下表1所示：
[0044]
表1达可替尼一水合物晶型ⅰ影响因素试验研究数据
[0045][0046][0047]
由表1数据可知，本发明所述的达可替尼的一水合物晶型ⅰ在高温、高湿下具有良好的稳定性，与原研晶型ⅱ基本相当。