一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺的制作方法

1.本发明涉兽药领域和药物合成技术领域，具体涉及一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺。
技术背景
2.氢溴酸常山酮，其英文名为halofuginone hydrobromide，化学名称为反式
‑7‑
溴
‑6‑
氯
‑3‑
[3
‑
(3
‑
羟基
‑2‑
哌啶基)
‑2‑
氧代丙基]
‑
4(3h)
‑
喹唑啉酮氢溴酸盐，cas号为64924
‑
67
‑
0，外观为白色至灰白色结晶性粉末，熔点为294℃。该化合物为天然化合物“常山碱”的卤代衍生物，是由美国氰胺公司(cyanamid)研究开发后转让给法国罗素
‑
优克福(roussel uclaf)经制剂加工，冠以商品名“速丹”上市，主要用于预防和治疗鸡兔球虫病，具有广谱高效、安全低毒、与其他药物无交叉耐药性等特点。氢溴酸常山酮对鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型和布氏艾美耳球虫均有作用，能作用于球虫多个生长阶段，包括子孢子，第一代和第二代裂殖体等。其常用的合成工艺如下：
[0003][0004]
具体将7
‑
溴
‑6‑
氯
‑
4(3h)
‑
喹唑啉酮和3
‑
羟基
‑2‑
(3
‑
溴丙酮基)哌啶衍生物在碱性条件下于甲醇中缩合发生接片反应得到常山酮前体，再经水解或氧化、脱保护等反应得到常山酮，最后与氢溴酸反应得到常山酮氢溴酸盐。
[0005]
其中，7
‑
溴
‑6‑
氯
‑
4(3h)
‑
喹唑啉酮工艺成熟，易得；而3
‑
羟基
‑2‑
(3
‑
溴丙酮基)哌啶衍生物，该化合物价格昂贵，不易得，文献中报道的合成方法一般都涉及到昂贵原料及催化剂、高压氢化、高毒试剂等，大大提高了氢溴酸常山酮生产成本及工业化难度。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种制备氢溴酸常山酮的新方法，满足工业化生产的要求，解决成本高、原料不易得等问题。
[0007]
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
[0008]
一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺，概括描述为以cst
‑
01为原料，经氨解、纯化及成盐共三步反应合成氢溴酸常山酮。所述氢溴酸常山酮合成反应式如下：
[0009][0010]
步骤一：cst
‑
01于适宜的有机溶剂中在20～115℃的温度下经氨解浓缩干后制得cst
‑
02。其中，cst
‑
01、溶剂、氨水的质量比为1:(6～10):(0.15～1.0)，优选1:8:0.5；所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，优选乙腈。
[0011]
步骤二：cst
‑
02于适宜的有机溶剂和催化剂中在20～100℃的温度下纯化，冷却至0～10℃，离心，烘干后制得cst
‑
03。其中，cst
‑
02、溶剂、催化剂的质量比为1:(6～10):(0.1～0.3)，优选1:9:0.2；所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃等，优选四氢呋喃；所述催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，优选碳酸钾；前两步总收率可达到81％。
[0012]
cst
‑
03于适宜的有机溶剂中和氢溴酸在20～60℃的温度下成盐，冷却至0～10℃，离心，烘干后制得氢溴酸常山酮。其中，cst
‑
03、溶剂及氢溴酸的质量比为1:(5～10):(0.4～1.0)，优选1:6:0.6；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃等，优选乙醇；收率可达到98％。
[0013]
本发明所述制备氢溴酸常山酮的方法，具有以下优点：
[0014]
本发明共经三步反应，总收率可达79.4％，原料成本低，污染小，反应条件较温和，适合工业化大生产。
[0015]
本发明步骤一中浓缩干溶剂后，产物无需任何处理，可直接用于下步反应，可以简化操作，节省能耗，缩短生产周期，降低生产成本。
[0016]
本发明中各步骤应用的有机溶剂均可回收再用，既降低原料成本又可减少污染。
附图说明
[0017]
图1是实施例1合成的氢溴酸常山酮产品的红外图谱(ir)
[0018]
图2是实施例1合成的氢溴酸常山酮产品的质谱图(ms)
[0019]
图3是实施例1合成的氢溴酸常山酮产品的核磁共振氢谱(1hnmr)
具体实施方式
[0020]
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0021]
实施例1
[0022]
一种制备氢溴酸常山酮的合成工艺，所述氢溴酸常山酮合成反应式如下：
[0023][0024]
所述氢溴酸常山酮合成工艺包括如下步骤：
[0025]
步骤一：向应釜中依次加入cst
‑
01 100kg、乙腈800kg和氨水50kg，升温至70～80℃，保温搅拌反应4小时，停止反应；
[0026]
反应结束后，减压蒸除溶剂至干，得浓缩物cst
‑
02，直接用于下步反应。
[0027]
步骤二：向反应釜中依次加入上步全部浓缩产品(cst
‑
02)、四氢呋喃780kg和碳酸钾18kg，升温至60～68℃，保温搅拌反应10小时，停止反应；
[0028]
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得固体(cst
‑
03)70.2kg。
[0029]
经计算，前两步总收率为81％。
[0030]
步骤三：向反应釜中依次加入cst
‑
03 70kg、乙醇420kg和氢溴酸42kg，保温35～45℃搅拌反应3小时，停止反应；
[0031]
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得氢溴酸常山酮82.0kg，产物收率为98.0％，纯度约97.6％。
[0032]
实施例2
[0033]
一种制备氢溴酸常山酮的合成工艺，所述氢溴酸常山酮合成反应式如下：
[0034][0035]
所述氢溴酸常山酮合成工艺包括如下步骤：
[0036]
步骤一：向应釜中依次加入cst
‑
01 100kg、叔丁醇750kg和氨水40kg，升温至65～75℃，保温搅拌反应3.5小时，停止反应；
[0037]
反应结束后，减压蒸除溶剂至干，得浓缩物cst
‑
02，直接用于下步反应。
[0038]
步骤二：向反应釜中依次加入上步全部浓缩产品(cst
‑
02)、叔丁醇800kg和碳酸钾20kg，升温至75～83℃，保温搅拌反应8小时，停止反应；
[0039]
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得固体(cst
‑
03)65.3kg。
[0040]
经计算，前两步总收率为75.3％。
[0041]
步骤三：向反应釜中依次加入cst
‑
03 65kg、甲醇400kg和氢溴酸45kg，保温45～55℃搅拌反应2.5小时，停止反应；
[0042]
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得氢溴酸常山酮75.0kg，产物收率为96.5％，纯度约97.2％。
[0043]
上文中已用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可对之作一些修改或改进，在不偏离本发明精神的基础，均属于本发明要求保护的范围。