一种芳香氧化膦类化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种芳香氧化膦类化合物的制备方法。


背景技术：

2.含磷碳键的有机膦化合物是一种重要的有机合成原料和中间体，广泛应用于材料化学、有机合成、医药化学等领域。如双(4
‑
羧基苯基)苯基氧化膦(bcppo)广泛用于聚酯的阻燃。2017年fda批准新的口服的alk抑制剂布格替尼(brigatinib)可用于肺癌的治疗，其结构种同时含有芳基碳磷键和烷基碳磷键(huang w
‑
s,liu s,zou d,et al.journal of medicinal chemistry,2016,59(10):4948
‑
4964)。中国专利cn106674282a公开了一种含芳基氧化膦结构的p2y12受体拮抗剂可用于心血管疾病的治疗。因此，开发此类化合物的有效合成方法具有重要意义。
3.传统的合成芳香氧化膦类化合物的方法通常需要使用磷卤化合物与有机金属试剂进行亲核取代反应制取，该类反应具有毒性大、活性高，对水氧敏感的特点，不易于保存和操作。通过过渡金属催化p(o)
‑
h化合物与偶联试剂直接交叉偶联反应构建p
‑
c键也是制备该类化合物的重要方法。如，采用钯催化可实现p(o)
‑
h化合物与碘代芳烃、溴代芳烃或氯代芳烃化合物的交叉偶联合成重要的芳香氧化膦类化合物(rummelt s,ranocchiari m,van bokhoven j a.organic letters,2012,14(8):2188
‑
2190.xu k,yang f,zhang g,et al.green chemistry,2013,15(4):1055
‑
1060)。中国专利cn110540552a公开了一种通过镍催化芳香羧酸类化合物与p(o)
‑
h化合物反应高效合成芳香氧化膦化合物的新方法，可用于小分子药物的制备。此外，中国专利cn109369716a公开了一种使用芳炔前体(2
‑
(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸酯)与二芳基次膦酸在碱和氟源的作用下合成芳香氧化膦的方法，该方法条件较为温和，具有一定的底物适用范围。
4.已报道或公开的合成芳香氧化膦的方法主要存在以下不足：
①
磷卤试剂毒性大，对水氧敏感，反应条件苛刻；
②
需使用过渡金属催化剂及配体，成本较高，且不够绿色环保；
③
部分原料价格昂贵或需要预官能团化，反应步骤复杂。


技术实现要素：

5.基于此，本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种简单高效、无需过渡金属催化剂及配体参与的合成芳香氧化膦类化合物的新方法。
6.本发明提供了一种芳香氧化膦类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
7.在惰性气氛下，将p(o)
‑
h化合物、氟代芳烃类化合物、碱试剂加入至有机溶剂混合，在60
‑
140℃条件下搅拌反应10
‑
24h冷却获得混合溶液；
8.将所述混合溶液洗涤、萃取获得有机相，并将所述有机相进行干燥、蒸馏后进行柱层析获得芳香氧化膦类化合物；
9.所述p(o)
‑
h化合物为二苯基氧化膦、双(4
‑
甲基苯基)氧化膦、双(4
‑
甲氧基苯基)
氧化膦、二正丁基氧化膦、二环己基氧化膦；
10.所述氟代芳烃类化合物为1
‑
氟萘、2
‑
氟吡啶、3
‑
氟吡啶、4
‑
氟苯腈、4
‑
氟
‑
三氟甲苯、6
‑
氟
‑2‑
甲基喹啉；
11.所述芳香氧化膦类化合物的结构式为：
[0012][0013]
其中，r是三氟甲基、氰基或芳基为萘基、吡啶基、取代的喹啉基中的一种；r2或r3是苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、正丁基或环己基中的一种。
[0014]
进一步的，所述p(o)
‑
h化合物、氟代芳烃类化合物与碱试剂的摩尔比为1:1～2:1～3。
[0015]
进一步的，所述碱试剂为叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或两种。
[0016]
进一步的，所述有机溶剂为甲苯、n,n
‑
二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。
[0017]
进一步的，所述将所述混合溶液洗涤、萃取获得有机相，并将所述有机相进行干燥、蒸馏后进行柱层析获得芳香氧化膦类化合物步骤具体包括：
[0018]
将所述混合溶液用水洗涤，除去水溶性杂质，再加入萃取剂进行萃取获得有机相；
[0019]
向所述有机相中加入干燥剂进行干燥，并减压蒸馏除去溶剂获得芳香氧化膦化合物粗产品；
[0020]
将所述芳香氧化膦类化合物粗产品经柱色谱分离，获得芳香氧化膦类化合物。
[0021]
有益效果：
[0022]
(1)本发明所提供了一种直接以p(o)
‑
h化合物与氟代芳烃一步制备芳香氧化膦类化合物的方法，制备过程中采用p(o)
‑
h化合物相较于磷卤试剂简单易得、更为绿色稳定，原子经济性更高，且反应物氟代芳烃来源广泛，成本较低。
[0023]
(2)本芳香氧化膦制备过程发生反应条件简单，通过加入一定量的叔丁醇钾等碱试剂即可使反应高效进行，且反应产率高，具体为61～95％。该方法避免了现有技术中合成方法中所存在的原料毒性大、反应条件较为苛刻、底物适用性较窄的问题，且避免了过渡金属的使用，解决了过渡金属成本较高以及部分过渡金属在空气下较为敏感使得操作复杂等问题，具有环保性和经济性，适应于工业化推广。
[0024]
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本公开。
附图说明
[0025]
图1为实施例1所得二苯基(1
‑
萘基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0026]
图2为实施例2所得二苯基(2
‑
吡啶基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0027]
图3为实施例3所得二苯基(3
‑
吡啶基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0028]
图4为实施例4所得二苯基(4
‑
氰基苯基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0029]
图5为实施例5所得二苯基(4
‑
三氟甲基苯基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0030]
图6为实施例6所得二苯基(2
‑
甲基
‑6‑
喹啉基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0031]
图7为实施例7所得双(4
‑
甲基苯基)(1
‑
萘基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0032]
图8为为实施例8所得双(4
‑
甲氧基苯基)(1
‑
萘基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0033]
图9为为实施例9所得二正丁基(1
‑
萘基)氧化膦的核磁氢谱图；
[0034]
图10为实施例10所得二环己基(1
‑
萘基)氧化膦的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0035]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0036]
在本发明实施例中，芳香氧化膦制备过程发生反应如反应式(1)所示。
[0037][0038]
其中，r是三氟甲基、氰基或芳基为萘基、吡啶基、取代的喹啉基中的一种；r2或r3是苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、正丁基或环己基中的一种。
[0039]
在本发明实施例中，以p(o)
‑
h化合物与氟代芳烃合成芳香氧化膦的合成步骤为：
[0040]
在惰性气氛下，取氟代芳烃、碱试剂、p(o)
‑
h化合物和有机溶剂置于反应容器中混合，并在于反应温度为60～140℃下，持续搅拌反应10～24h，反应结束后冷却至室温获得混合物；
[0041]
将所述混合溶液进行水洗，除去反应中过量的碱和生成的盐，再用萃取剂萃取获取有机相，采用干燥剂进行干燥后减压蒸馏除去溶剂获得芳香氧化膦类化合物粗产品；粗产品经柱色谱分离，获得芳香氧化膦类化合物。
[0042]
以下以具体实施例进行进一步说明。
[0043]
实施例1
[0044]
本实施例提供一种二苯基(1
‑
萘基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0045]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二苯基氧化膦，0.20mmol 1
‑
氟萘，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率90％。1h nmr(400mhz cdcl3):δ8.58(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.71
–
7.66(m,4h),7.57
–
7.44(m,8h),7.42
–
7.36(m,1h),7.33
–
7.27(m,1h)，具体图谱详见附图1。
[0046]
实施例2
[0047]
本实施例提供一种二苯基(2
‑
吡啶基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0048]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二苯基氧化膦，0.20mmol 2
‑
氟吡啶，
0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率95％。1h nmr(400mhz cdcl3):δ8.75(d,j＝4.4hz,1h),8.29(t,j＝6.8hz,1h),7.91
–
7.86(m,4h),7.84
–
7.80(m,1h),7.52
–
7.41(m,6h),7.37
–
7.34(m,1h)，具体图谱详见附图2。
[0049]
实施例3
[0050]
本实施例提供一种二苯基(3
‑
吡啶基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0051]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二苯基氧化膦，0.20mmol 3
‑
氟吡啶，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率94％。1h nmr(400mhz cdcl3):δ8.78
–
8.77(m,2h),8.08
–
8.03(m,1h),7.71
–
7.66(m,4h),7.59
–
7.56(m,2h),7.52
–
7.47(m,4h),7.44
–
7.41(m,1h)，具体图谱详见附图3。
[0052]
实施例4
[0053]
本实施例提供一种二苯基(4
‑
氰基苯基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0054]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二苯基氧化膦，0.20mmol 4
‑
氟苯腈，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率70％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77
–
7.64(m,4h),7.62
–
7.48(m,6h),7.42(d,j＝5.6hz,4h)，具体图谱详见附图4。
[0055]
实施例5
[0056]
本实施例提供一种二苯基(4
‑
三氟甲基苯基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0057]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二苯基氧化膦，0.20mmol 4
‑
氟三氟甲苯，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率77％。1hnmr(400mhz cdcl3):δ7.85
–
7.80(m,2h),7.74
–
7.64(m,6h),7.60
–
7.56(m,2h),7.51
–
7.47(m,4h)，具体图谱详见附图5。
[0058]
实施例6
[0059]
本实施例提供一种二苯基(2
‑
甲基
‑6‑
喹啉基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0060]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二苯基氧化膦，0.20mmol 6
‑
氟
‑2‑
甲基喹啉，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率61％。1h nmr(400mhz cdcl3):δ8.20(d,j＝13.2hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,2h),7.73
–
7.68(m,1h),7.64
–
7.59(m,4h),7.48
–
7.36(m,6h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),2.66(s,3h)，具体图谱详见附图6。
[0061]
实施例7
[0062]
本实施例提供一种双(4
‑
甲基苯基)(1
‑
萘基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0063]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol双(4
‑
甲基苯基)氧化膦，0.20mmol 1
‑
氟萘，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率89％。1h nmr(400mhz cdcl3):δ8.60(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.58
–
7.53(m,4h),7.50
–
7.46(m,1h),7.45
–
7.41(m,1h),7.39
–
7.34(m,1h),7.33
–
7.29(m,1h),7.26
–
7.24(m,4h),2.40(s,6h)，具体图谱详见附图7。
[0064]
实施例8
[0065]
本实施例提供一种双(4
‑
甲氧基苯基)(1
‑
萘基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0066]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol双(4
‑
甲氧基苯基)氧化膦，0.20mmol 1
‑
氟萘，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率64％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(d,j＝8.3hz,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.87(d,j＝7.9hz,1h),7.58(dd,j＝11.5,8.8hz,4h),7.50
–
7.24(m,4h),6.95(dd,j＝8.8,2.1hz,4h),3.82(s,6h)，具体图谱详见附图8。
[0067]
实施例9
[0068]
本实施例提供一种二正丁基(1
‑
萘基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0069]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二正丁基氧化膦，0.20mmol 1
‑
氟萘，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率68％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝8.2hz,1h),8.13
–
7.77(m,3h),7.71
–
7.45(m,3h),2.14(dt,j＝19.7,10.2hz,4h),1.70
–
1.54(m,2h),1.51
–
1.30(m,6h),0.85(t,j＝7.2hz,6h)，具体图谱详见附图9。
[0070]
实施例10
[0071]
本实施例提供一种二环己基(1
‑
萘基)氧化膦的制备方法，具体如下：
[0072]
在氮气氛围下，在反应器中加入0.20mmol二环己基氧化膦，0.20mmol 1
‑
氟萘，0.30mmol叔丁醇钾，1.5ml甲苯溶剂，封管后加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，水洗除去反应中过量的碱和生成的盐，用二氯甲烷萃取水相得到有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，分离收率82％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(s,1h),7.89(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝7.9hz,1h),7.70(s,1h),7.46(dt,j＝20.1,7.0hz,3h),2.24
–
1.99(m,4h),1.74(d,j＝11.0hz,2h),1.55(dd,j＝30.4,15.0hz,6h),1.36(dd,j＝20.2,8.2hz,2h),1.28
–
1.00(m,8h)，具体图谱详见附图10。
[0073]
由上述实施例可知，采用本发明的制备方法能够高效合成芳香氧化膦化合物，反应过程简单、高效，条件温和，收率高，原料来源广泛，毒性小，具有环保性和经济性。
[0074]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存
在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。