含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型的制作方法

技术特征：
1.一种通式(i)所示化合物的酸式盐，其中：r1选自氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c1‑6卤代烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r2选自氢、氨基或c1‑6烷基；r3选自氢、卤素、氨基、氰基、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c3‑8环烷基或3
‑
12元杂环基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c3‑8环烷基和3
‑
12元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c1‑6卤代烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c1‑6卤代烷氧基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基；r5和r6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、c1‑6羟烷基、c2‑6烯基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、c1‑6羟烷基、c2‑6烯基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c1‑6卤代烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，r5和r6链接形成一个c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基，其中所述的c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c1‑6卤代烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；酸式盐的酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5
‑
二羟基苯甲酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4
‑
氯苯磺酸、苯甲酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、4
‑
氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二
酸、2
‑
酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5
‑
萘二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4
‑
氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或l
‑
苹果酸。2.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述r1选自氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6羟烷基、c3‑8环烷基或3
‑
12元杂环基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6羟烷基、c3‑8环烷基和3
‑
12元杂环基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氧代基、c1‑6烷基和c3‑8环烷基中的一个或多个取代基所取代；r1优选氢、卤素、c1‑3烷基、c1‑3羟烷基、c3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基，其中所述的c1‑3烷基、c1‑3羟烷基、c3‑6环烷基和3
‑
6元杂环基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氧代基、c1‑3烷基和c3‑6环烷基中的一个或多个取代基所取代；r1更优选氢、氟、溴、甲基、羟乙基、3.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，r2选自氢、氨基或c1‑6烷基；优选氢、氨基或c1‑3烷基；更优选氢、氨基、甲基、乙基或丙基；进一步优选氢、氨基或甲基。4.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，r3选自氢、卤素、氨基、c1‑6烷基、c3‑8环烷基或3
‑
12元杂环基，其中所述的c1‑6烷基、c3‑8环烷基和3
‑
12元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氧代基中的一个或多个取代基所取代；r3优选氢、卤素、氨基、c1‑3烷基、c3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基，其中所述的c1‑3烷基、c3‑6环烷基和3
‑
6元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氧代基中的一个或多个取代基所取代；r3进一步优选氨基、氯、环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、吗啡啉基、5.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，r4选自氢、卤素、c1‑6烷基或c3‑8环烷基；优选氢、卤素、c1‑3烷基或c3‑6环烷基；进一步优选氢、氟、氯、甲基或环丙基。6.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，r5和r6各自独立地选自氢、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c3‑8环烷基，其中所述的c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c3‑8环烷基，任选进一步被氘、卤素、c1‑6烷基中的一个或多个取代基所取代；优选r5和r6各自独立地选自氢、c1‑3烷基、c2‑4烯基或c3‑6环烷基，其中所述的c1‑3烷基、c2‑4烯基和c3‑6环烷基任选进一步被氢、氘、卤素、c1‑3烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选r5和r6各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、环丙基、或者，r5和r6链接形成一个c3‑8环烷基、6
‑
12芳基或5
‑
12元杂芳基，其中所述的c3‑8环烷基、6
‑
12芳基和5
‑
12元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素或c1‑6烷基中的一个或多个取代基所取代；优选r5和r6链接形成一个c3‑6环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基，其中所述的c3‑6环烷基、苯基和5
‑
6元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素或c1‑3烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选r5和r6链接形成一个
7.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐中的酸选自盐酸、磷酸、醋酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、乙烷磺酸、苯磺酸、富马酸、羟乙基磺酸、草酸、氢溴酸或龙胆酸；优选盐酸、乙烷磺酸、苯磺酸、富马酸、羟乙基磺酸、草酸、氢溴酸或龙胆酸；进一步优选盐酸或乙烷磺酸；且y为1或2。8.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述化合物结构如式(ii)所示：其中：环a选自c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
10
芳基或5
‑
12元杂芳基；r
a
选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1‑6烷基、c1‑6氘代烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6羟烷基、c1‑6卤代烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、c6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基；且x为0、1、2或3。9.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述环a为苯基。10.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，化合物的结构如下：
11.根据权利要求10所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐为化合物(s)
‑
1'
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)
‑3‑
氟吡嗪
‑2‑
基)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺的酸式盐，酸优选盐酸、乙烷磺酸、苯磺酸、富马酸、羟乙基磺酸、草酸、氢溴酸或龙胆酸；或，为化合物(s)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
环丙基
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑2‑
烯
‑1‑
胺的酸式盐，酸优选甲磺酸、羟乙基磺酸、富马酸、对甲苯磺酸、乙烷磺酸、丁二酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、酒石酸或硫酸。12.根据权利要求1
‑
11所述的酸式盐，其特征在于，酸的个数为1
‑
3，优选1、1.5、2、2.5或3，更优选1或2。13.根据权利要求1
‑
11所述的酸式盐，其特征在于，酸的个数为0.5
‑
3，优选0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1或2；其中，(s)
‑
1'
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)
‑3‑
氟吡嗪
‑2‑
基)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺的酸式盐中，酸的个数为1
‑
3，优选1、1.5、2、2.5或3，更优选1或2；或，(s)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
环丙基
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑2‑
烯
‑1‑
胺的酸式盐中，酸的个数为0.2
‑
3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选
0.5、1、2或3；进一步优选0.5或1。14.根据权利要求11所述的酸式盐，其特征在于，化合物(s)
‑
1'
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)
‑3‑
氟吡嗪
‑2‑
基)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺的酸式盐为晶型，优选盐酸盐晶型、乙烷磺酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、富马酸盐晶型、羟乙基磺酸盐晶型、草酸盐晶型、氢溴酸盐晶型或龙胆酸盐晶型；其中，盐酸盐晶型包括晶型a和晶型b，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为15.1
°
、21.0
°
、22.6
°
和23.7
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为8.4
°
、9.4
°
、16.7
°
、18.4
°
和25.5
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为14.5
°
、19.2
°
、20.5
°
、24.8
°
、25.1
°
、27.8
°
和31.4
°
处具有衍射峰，进一步优选地，进一步包含在2θ为11.3
°
、16.3
°
、23.4
°
、24.1
°
、26.4
°
、28.2
°
、29.0
°
、30.6
°
、32.3
°
、32.8
°
、35.6
°
和37.0
°
处具有衍射峰，最优选地，其xrpd图谱基本如图1所示，或者，其dsc图谱基本如图2所示，或者，其tga图谱基本如图3所示；所述晶型b的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为6.9
°
、13.8
°
、18.0
°
和21.7
°
处具有衍射峰，优选地，进一步包含在2θ为8.8
°
、9.1
°
、13.6
°
和23.9
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为18.5
°
、25.0
°
、26.2
°
和27.5
°
处具有衍射峰，进一步优选地，其dsc图谱基本如图4所示，或者，其tga图谱基本如图5所示；乙烷磺酸盐包括晶型a，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为8.3
°
、11.6
°
和18.3
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为13.4
°
、15.3
°
、18.5
°
、20.4
°
、21.0
°
和23.4
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为10.7
°
、12.6
°
、14.1
°
、21.9
°
、22.5
°
和25.3
°
处具有衍射峰，进一步优选地，其xrpd图谱基本如图6所示，或者，其dsc图谱基本如图7所示，或者，其tga图谱基本如图8所示；苯磺酸盐包括晶型a，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为12.8
°
、15.3
°
、21.4
°
和25.8
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为7.4
°
、11.1
°
和22.3
°
处具有衍射峰，更优选地进一步包含在2θ为14.8
°
、16.2
°
、18.1
°
、19.8
°
、20.9
°
、23.8
°
和24.7
°
处具有衍射峰，进一步优选地，进一步包含在2θ为15.9
°
、16.5
°
、19.0
°
、22.8
°
、27.3
°
和28.3
°
处具有衍射峰，或者，其dsc图谱基本如图9所示，或者，其tga图谱基本如图10所示；富马酸盐包括晶型a，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为8.6
°
和16.9
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为11.5
°
、13.0
°
和22.1
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为14.1
°
、18.6
°
、23.2
°
、23.9
°
和26.8
°
处具有衍射峰，进一步优选地，进一步包含在2θ为19.5
°
、23.5
°
和26.0
°
处具有衍射峰，或者，其dsc图谱基本如图11所示，或者，其tga图谱基本如图12所示；羟乙基磺酸盐包括晶型a，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为12.3
°
、16.5
°
和24.8
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为15.0
°
、18.8
°
、26.1
°
和27.5
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为14.0
°
、16.2
°
和18.7
°
处具有衍射峰，或者，其dsc图谱基本如图13所示，或者，其tga图谱基本如图14所示；草酸盐包括晶型a，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为14.3
°
、17.8
°
和23.3
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为6.6
°
、11.9
°
、20.2
°
和26.1
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为8.7
°
、15.7
°
、24.5
°
、27.6
°
和28.9
°
处具有衍射峰，进一步优选地，其dsc图谱基本如图15所示，其tga图谱基本如图16所示；
氢溴酸盐包括晶型a，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为13.0
°
、19.3
°
和25.2
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为7.1
°
、24.3
°
、26.6
°
和27.1
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为6.0
°
、12.7
°
、14.0
°
、19.9
°
、21.6
°
、22.0
°
、25.7
°
和26.3
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，进一步包含在2θ为11.1
°
、12.0
°
、20.3
°
、22.5
°
、27.9
°
和30.5
°
处具有衍射峰；龙胆酸盐包括晶型a，晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为12.4
°
、17.6
°
、20.8
°
和22.2
°
处具有衍射峰，优选地，还包含在2θ为7.5
°
、8.5
°
、15.8
°
和25.8
°
处具有衍射峰，更优选地，进一步包含在2θ为5.7
°
、10.6
°
、14.8
°
、17.1
°
、18.9
°
和24.9
°
处具有衍射峰。15.根据权利要求11所述的酸式盐，其特征在于，(s)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
环丙基
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑2‑
烯
‑1‑
胺的酸式盐为晶型，优选甲磺酸盐晶型、羟乙基磺酸盐晶型、富马酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、乙烷磺酸盐晶型、丁二酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、盐酸盐晶型、马来酸盐晶型、酒石酸盐晶型或硫酸盐晶型；其中，甲磺酸盐晶型为甲磺酸盐晶型a，甲磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在20.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在17.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在24.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在22.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在24.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在12.5
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在28.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在11.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在14.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，甲磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，甲磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.0
±
0.2
°
和17.8
±
0.2
°
处，或者，17.8
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
处，或者，20.0
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
处，或者，20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
处，或者，17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处，或者，20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处，或者，17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处，或者，20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处，或者，17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和12.5
±
0.2
°
处，更优选的，甲磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.0
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、29.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，甲磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：11.0
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
和21.2
±
0.2
°
处，
或者14.2
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
和29.7
±
0.2
°
处，或者11.0
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
和29.7
±
0.2
°
处，进一步优选的，甲磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、29.7
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，甲磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
和29.7
±
0.2
°
处，或者17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
和21.2
±
0.2
°
处，或者24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
和28.6
±
0.2
°
处，或者22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
和18.8
±
0.2
°
处，或者20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
和28.6
±
0.2
°
处，或者17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
和18.8
±
0.2
°
处，或者24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
和14.2
±
0.2
°
处，或者22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
和28.2
±
0.2
°
处，或者20.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
和14.2
±
0.2
°
处，或者17.8
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
和28.2
±
0.2
°
处，更进一步优选的，甲磺酸盐晶型a具有如图25所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图26所示的dsc图谱；羟乙基磺酸盐晶型为羟乙基磺酸盐晶型a，羟乙基磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在20.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在23.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.9
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在23.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在12.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在13.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在11.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在10.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，羟乙基磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，羟乙基磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.1
±
0.2
°
和18.7
±
0.2
°
处，或者，18.7
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
处，或者，20.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
处，或者，18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
和18.1
±
0.2
°
处，
或者，20.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
和18.1
±
0.2
°
处，或者，18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
和20.9
±
0.2
°
处，或者，20.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
和20.9
±
0.2
°
处，或者，18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
处，更优选的，羟乙基磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.6
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，羟乙基磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：11.6
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
和28.0
±
0.2
°
处，或者10.4
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
和24.9
±
0.2
°
处，或者11.6
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
和24.9
±
0.2
°
处，进一步优选的，羟乙基磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，羟乙基磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.1
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
处，或者18.7
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
处，或者23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
和12.6
±
0.2
°
处，或者18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
和13.3
±
0.2
°
处，或者20.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
处，或者18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
和12.6
±
0.2
°
处，或者23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
和10.4
±
0.2
°
处，或者18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
和16.8
±
0.2
°
处，或者20.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
和10.4
±
0.2
°
处，或者18.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
和16.8
±
0.2
°
处，更进一步优选的，羟乙基磺酸盐晶型a具有如图27所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图28所示的dsc图谱；富马酸盐晶型为富马酸盐晶型a，富马酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在18.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在23.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在11.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在25.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在12.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在22.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在27.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在14.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7
处或8处，优选的，富马酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为18.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，富马酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：18.7
±
0.2
°
和23.1
±
0.2
°
处，或者，23.1
±
0.2
°
和20.1
±
0.2
°
处，或者，18.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
和20.1
±
0.2
°
处，或者，23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
和11.3
±
0.2
°
处，或者，18.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
和11.3
±
0.2
°
处，或者，23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
处，或者，18.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
处，或者，23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
和12.6
±
0.2
°
处，更优选的，富马酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为27.8
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、28.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，富马酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：27.8
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、28.8
±
0.2
°
和13.9
±
0.2
°
处，或者14.6
±
0.2
°
、5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、28.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
和20.5
±
0.2
°
处，或者27.8
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、28.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
和20.5
±
0.2
°
处，进一步优选的，富马酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为18.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、5.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、28.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，富马酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：18.7
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
处，或者23.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
和12.6
±
0.2
°
处，或者20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处，或者11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和18.2
±
0.2
°
处，或者18.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
和12.6
±
0.2
°
处，或者23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处，或者20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
和14.6
±
0.2
°
处，或者11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
和5.1
±
0.2
°
处，或者18.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
和14.6
±
0.2
°
处，
或者23.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
和5.1
±
0.2
°
处，更进一步优选的，富马酸盐晶型a具有如图29所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图30所示的dsc图谱；对甲苯磺酸盐晶型为对甲苯磺酸盐晶型a，对甲苯磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在23.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在11.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在19.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在16.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在21.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在17.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在16.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在4.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在22.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，对甲苯磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为23.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、4.3
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，对甲苯磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：23.2
±
0.2
°
和11.2
±
0.2
°
处，或者，11.2
±
0.2
°
和19.4
±
0.2
°
处，或者，23.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
和19.4
±
0.2
°
处，或者，11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
和16.6
±
0.2
°
处，或者，23.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
和16.6
±
0.2
°
处，或者，11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
和21.1
±
0.2
°
处，或者，23.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
和21.1
±
0.2
°
处，或者，11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和17.3
±
0.2
°
处，更优选的，对甲苯磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.2
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，对甲苯磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：18.2
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
和26.9
±
0.2
°
处，或者22.0
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
和13.2
±
0.2
°
处，或者18.2
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
和13.2
±
0.2
°
处，进一步优选的，对甲苯磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为23.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、4.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，对甲苯磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：23.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
和21.1
±
0.2
°
处，或者11.2
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和17.3
±
0.2
°
处，
或者19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
和16.8
±
0.2
°
处，或者16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
和4.3
±
0.2
°
处，或者23.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和17.3
±
0.2
°
处，或者11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
和16.8
±
0.2
°
处，或者19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、4.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处，或者16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、4.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和29.2
±
0.2
°
处，或者23.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、4.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处，或者11.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、4.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和29.2
±
0.2
°
处，更进一步优选的，对甲苯磺酸盐晶型a具有如图31所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图32所示的dsc图谱；乙烷磺酸盐晶型为乙烷磺酸盐晶型a，乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在17.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在19.5
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在21.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.5
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在23.9
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在10.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在22.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.9
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在26.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在12.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为17.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.3
±
0.2
°
和19.5
±
0.2
°
处，或者，19.5
±
0.2
°
和21.6
±
0.2
°
处，或者，17.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
和21.6
±
0.2
°
处，或者，19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
和18.5
±
0.2
°
处，或者，17.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
和18.5
±
0.2
°
处，或者，19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
和23.9
±
0.2
°
处，或者，17.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
和23.9
±
0.2
°
处，或者，19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
和10.6
±
0.2
°
处，更优选的，乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为26.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
26.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
，或者12.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
和13.6
±
0.2
°
处，或者26.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
和13.6
±
0.2
°
处，进一步优选的，乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.3
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
和23.9
±
0.2
°
处，或者19.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处，或者21.6
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
和13.9
±
0.2
°
处，或者18.5
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
和26.1
±
0.2
°
处，或者17.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
和13.9
±
0.2
°
处，或者19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
和26.1
±
0.2
°
处，或者21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
和12.3
±
0.2
°
处，或者18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
和20.7
±
0.2
°
处，或者17.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
和12.3
±
0.2
°
处，或者19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
和20.7
±
0.2
°
处，更进一步优选的，乙烷磺酸盐晶型a具有如图33所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图34所示的dsc图谱；丁二酸盐晶型为丁二酸盐晶型a，丁二酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在22.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在19.9
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在12.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在21.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在24.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在11.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在15.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在27.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，丁二酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为22.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为12.3
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，丁二酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：22.8
±
0.2
°
和19.9
±
0.2
°
处，或者，19.9
±
0.2
°
和18.3
±
0.2
°
处，或者，22.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
和18.3
±
0.2
°
处，
处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，氢溴酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，氢溴酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.9
±
0.2
°
和20.3
±
0.2
°
处，或者，20.3
±
0.2
°
和18.3
±
0.2
°
处，或者，21.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
和18.3
±
0.2
°
处，或者，20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
和12.0
±
0.2
°
处，或者，21.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
和12.0
±
0.2
°
处，或者，20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处，或者，21.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处，或者，20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和16.8
±
0.2
°
处，更优选的，氢溴酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.2
±
0.2
°
、32.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，氢溴酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：14.2
±
0.2
°
、32.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
和12.4
±
0.2
°
，或者32.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
和13.0
±
0.2
°
处，或者14.2
±
0.2
°
、32.2
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
和13.0
±
0.2
°
处，进一步优选的，氢溴酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、32.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，氢溴酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.9
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处，或者20.3
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
和19.7
±
0.2
°
处，或者18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
处，或者12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和14.2
±
0.2
°
处，或者21.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
和19.7
±
0.2
°
处，或者20.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和32.2
±
0.2
°
处，或者18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
和17.5
±
0.2
°
处，或者12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、32.2
±
0.2
°
和17.5
±
0.2
°
处，或者21.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、
19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
和32.2
±
0.2
°
处，或者20.3
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、32.2
±
0.2
°
和17.5
±
0.2
°
处，更进一步优选的，氢溴酸盐晶型a具有如图37所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图38所示的dsc图谱；盐酸盐晶型为盐酸盐晶型a，盐酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在22.5
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在12.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在17.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在28.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在21.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在14.5
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在25.5
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，盐酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为22.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，盐酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：22.5
±
0.2
°
和20.2
±
0.2
°°
处，或者，20.2
±
0.2
°
和12.2
±
0.2
°
处，或者，22.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
和12.2
±
0.2
°
处，或者，20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
和17.0
±
0.2
°
处，或者，22.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
和17.0
±
0.2
°
处，或者，20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
和28.7
±
0.2
°
处，或者，22.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
和28.7
±
0.2
°
处，或者，20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
处，更优选的，盐酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.0
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，盐酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：18.0
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
和24.8
±
0.2
°
，或者25.5
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
和13.3
±
0.2
°
处，或者18.0
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
和13.3
±
0.2
°
处，进一步优选的，盐酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为22.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，盐酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：22.5
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
和28.7
±
0.2
°
处，或者20.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
处，
或者12.2
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
和14.5
±
0.2
°
处，或者17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
和14.5
±
0.2
°
处，或者22.5
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
和18.7
±
0.2
°
处，或者20.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
和14.5
±
0.2
°
处，或者12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
和25.5
±
0.2
°
处，或者17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
和28.3
±
0.2
°
处，或者22.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
和25.5
±
0.2
°
处，或者20.2
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
和28.3
±
0.2
°
处，更进一步优选的，盐酸盐晶型a具有如图39所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图40所示的dsc图谱；马来酸盐晶型为马来酸盐晶型a，马来酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在21.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在17.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在25.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在13.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在16.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在22.9
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在13.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，马来酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，马来酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4
±
0.2
°
和17.4
±
0.2
°
处，或者，17.4
±
0.2
°
和20.0
±
0.2
°
处，或者，21.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
和20.0
±
0.2
°
处，或者，17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
处，或者，21.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
处，或者，17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
和13.8
±
0.2
°
处，或者，21.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
和13.8
±
0.2
°
处，或者，17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
和18.3
±
0.2
°
处，更优选的，马来酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，马来酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
22.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
和27.6
±
0.2
°
，或者13.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
和23.5
±
0.2
°
处，或者22.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
和23.5
±
0.2
°
处，进一步优选的，马来酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，马来酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
和13.8
±
0.2
°
处，或者17.4
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
和18.3
±
0.2
°
处，或者20.0
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
和20.3
±
0.2
°
处，或者25.6
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
和22.9
±
0.2
°
处，或者21.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
和16.2
±
0.2
°
处，或者17.4
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
和20.3
±
0.2
°
处，或者20.0
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处，或者25.6
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
和25.9
±
0.2
°
处，或者21.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
和13.3
±
0.2
°
处，或者17.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处，更进一步优选的，马来酸盐晶型a具有如图41所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图42所示的dsc图谱；酒石酸盐晶型为酒石酸盐晶型a，酒石酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在20.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在22.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在12.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在18.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在24.5
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在11.2
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在29.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在20.7
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在21.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，酒石酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.1
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为18.4
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、29.0
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，酒石酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.1
±
0.2
°
和22.8
±
0.2
°
处，或者，22.8
±
0.2
°
和12.6
±
0.2
°
处，或者，20.1
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
和12.6
±
0.2
°
处，
处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处，优选的，硫酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.6
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，任选的，进一步还可以包含2θ为19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，例如，硫酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.6
±
0.2
°
和23.8
±
0.2
°
处，或者，23.8
±
0.2
°
和17.5
±
0.2
°
处，或者，21.6
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和17.5
±
0.2
°
处，或者，23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
和19.7
±
0.2
°
处，或者，21.6
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
和19.7
±
0.2
°
处，或者，23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和19.0
±
0.2
°
处，或者，21.6
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和19.0
±
0.2
°
处，或者，23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
和10.5
±
0.2
°
处，更优选的，硫酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、31.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处，进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，例如，硫酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：22.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
和20.9
±
0.2
°
，或者13.5
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和31.7
±
0.2
°
处，或者22.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和31.7
±
0.2
°
处，进一步优选的，硫酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.6
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、31.7
±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰，例如，硫酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.6
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和19.0
±
0.2
°
处，或者23.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
和10.5
±
0.2
°
处，或者17.5
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
和18.5
±
0.2
°
处，或者19.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处，或者21.6
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
和26.1
±
0.2
°
处，或者23.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
和18.5
±
0.2
°
处，或者17.5
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
和14.0
±
0.2
°°
处，或者19.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
和20.6
±
0.2
°
处，或者21.6
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
和13.5
±
0.2
°
处，
或者23.8
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
和14.0
±
0.2
°
处，更进一步优选的硫酸盐晶型a具有如图45所示的x
‑
射线粉末衍射图谱，或者具有如图46所示的dsc图谱。16.根据权利要求14
‑
15任一项所述的晶型，其特征在于，化合物(s)
‑
1'
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)
‑3‑
氟吡嗪
‑2‑
基)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺的盐酸盐晶型a、乙烷磺酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置与图1、图6对应位置衍射峰的2θ误差为
±
0.2
°
～
±
0.5
°
，优选
±
0.2
°
～
±
0.3
°
，最优选
±
0.2
°
；或，化合物(s)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
环丙基
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑2‑
烯
‑1‑
胺的甲磺酸盐晶型a、羟乙基磺酸盐晶型a、富马酸盐晶型a、对甲苯磺酸盐晶型a、乙烷磺酸盐晶型a、丁二酸盐晶型a、氢溴酸盐晶型a、盐酸盐晶型a、马来酸盐晶型a、酒石酸盐晶型a和硫酸盐晶型a的x
‑
射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图25、图27、图29、图31、图33、图35、图37、图39、图41、图43和图45对应位置衍射峰的2θ误差为
±
0.2
°
～
±
0.5
°
，优先
±
0.2
°
～
±
0.3
°
，最优选
±
0.2
°
。17.一种制备权利要求1
‑
13任意一项所述的酸式盐或14
‑
16任意一项所述的酸式盐晶型的方法，具体包括如下步骤：1)称取适量的化合物自由碱，用良性溶剂溶解，2)将酸用有机溶剂溶解；酸的量优选2当量，3)将步骤1)和2)得到的两种溶液合并，得盐溶液，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出，4)快速离心或静置吹干得目标产物，其中：所述步骤1)的良性溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、2
‑
丁酮、3
‑
戊酮、四氢呋喃、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺或n
‑
甲基吡咯烷酮；优选甲醇或乙醇，所述步骤2)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2
‑
丁酮、3
‑
戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4
‑
二氧六环、叔丁醇或n，n
‑
二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈，所述步骤1)的良性溶剂和步骤2)有机溶液使用时需互溶，所述步骤3)的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚或异丙醚；或者，1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解，2)将酸用有机溶剂溶解；酸的量优选2当量，3)将步骤1)和2)得到的两种溶液混合均匀后挥发，待溶剂挥干后，加入不良溶剂，搅拌析晶，4)快速离心或静置吹干得目标产物，其中：所述步骤1)的良性溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、2
‑
丁酮、3
‑
戊
酮、四氢呋喃、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺或n
‑
甲基吡咯烷酮；优选甲醇或乙醇，所述步骤2)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2
‑
丁酮、3
‑
戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4
‑
二氧六环、叔丁醇或n，n
‑
二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈，所述的步骤1)的良性溶剂和步骤2)有机溶液使用时需互溶，所述步骤3)的不良溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2
‑
丁酮、3
‑
戊酮、1,4
‑
二氧六环，优选乙酸乙酯、丙酮或乙腈；或者，1)称取适量的化合物盐，用不良溶剂混悬，得到混悬液；悬浮密度优选为50～100mg/ml，2)将步骤1)得到的混悬液在25～40℃下振摇1～10d，3)将步骤2)得到的混悬液快速离心，去除上清液，干燥、得到目标产物，其中：所述步骤1)的不良性溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、n，n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇或2
‑
丁酮；或者，1)称取适量的化合物盐，用良性溶剂溶解，2)将步骤1)所得溶液降温搅拌固体析出，温度优选
‑
20℃～5℃，3)将步骤2)所得混悬液快速离心，去除上清液，干燥、得到目标产物，其中：所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺或n
‑
甲基吡咯烷酮；优选甲醇或88％丙酮；或者，1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解，2)称取适量的酸，用有机溶剂溶解；酸的量优选1.2当量，3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出，4)干燥得目标产物，其中：良性溶剂选自甲醇、二氯甲烷、1,4
‑
二氧六环、丙酮、四氢呋喃、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺或n
‑
甲基吡咯烷酮；优选甲醇或四氢呋喃，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2
‑
丁酮、3
‑
戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4
‑
二氧六环、叔丁醇或n，n
‑
二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶，不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚、异丙醚；或者，1)称取适量的自由碱，用不良溶剂1混悬，
2)称取适量的酸，用有机溶剂溶解；酸的量优选1.2当量，3)把上述两种溶液合并搅拌溶解，继续搅拌析出或滴加不良溶剂2后搅拌析出，4)干燥得目标产物，不良溶剂1选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基
‑
四氢呋喃、2
‑
丁酮、3
‑
戊酮、1,4
‑
二氧六环、乙醇；优选乙酸乙酯、丙酮、乙腈、2
‑
甲基
‑
四氢呋喃、乙醇，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2
‑
丁酮、3
‑
戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4
‑
二氧六环、叔丁醇或n，n
‑
二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶，不良溶剂2选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚、异丙醚；酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4
‑
氯苯磺酸、苯甲酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、4
‑
氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2
‑
酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5
‑
萘二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4
‑
氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或l
‑
苹果酸；优选富马酸、对甲苯磺酸或丁二酸；最优选对甲苯磺酸。18.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1
‑
13中任一项所述的酸式盐或14
‑
16中任一项所述的酸式盐晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。19.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的酸式盐或14
‑
16中任意一项所述的酸式盐晶型以及权利要求18所述的药物组合物在制备shp
‑
2抑制剂药物中的应用。20.根据权利要求19所述的应用，其中所述的应用为在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌疾病或病症的药物中的用途；优选非小细胞肺癌、食管癌或头颈部肿瘤。

技术总结
本发明涉及一种含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型。具体涉及一种具有通式(I)化合物的盐及其晶型、制备方法和含有治疗、有效量的该类衍生物的盐及其晶型的药物组合物，及其作为蛋白酪氨酸磷酸酶


技术研发人员：詹小兰 呙临松
受保护的技术使用者：江苏豪森药业集团有限公司
技术研发日：2021.04.02
技术公布日：2021/10/11