一种盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法与流程

一种盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法
技术领域：
1.本发明属于化工领域，具体涉及一种盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法。


背景技术：

2.羟考酮(oxycodone)为阿片受体纯激动剂，是由生物碱蒂巴因(thebaine)提取物合成的阿片类中枢神经止痛药。对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，羟考酮的作用类似吗啡。该药具有生物利用度高，镇痛效果好，不良反应小等特点，在临床上其单、复方制剂广泛用于中到重度疼痛的治疗。
3.盐酸羟考酮注射液在加速试验和长期稳定性试验过程中，随时间的延长会生成一较大杂质。经q-tof lc/ms一级质谱和二级质谱推测，杂质为盐酸羟考酮羟醛二聚体，即为杂质a。
4.杂质在药品的质量控制方面有重要意义，制备高纯度杂质对照品成为建立杂质检测方法的关键，高纯度的杂质对于原料药及其制剂质量的有效控制具有重要的意义。
5.目前羟考酮注射液杂质a制备方法未见相关文献报道，急需开发一种合成路线简单且制备样品纯度高的合成方法。


技术实现要素：

6.本发明为了解决现有技术存在的问题，通过实验发现在酸性或碱性条件下，羟考酮发生自身缩合(aldol缩合反应)生成β羟基酮类化合物，即得到杂质a。
7.本发明提供一种盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法，所述的方法包括羟考酮在酸性或碱性条件下进行aldol反应。
[0008][0009]
在上述的盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法中，在酸性条件下进行aldol反应，所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、阳离子交换树脂、乙酸、三氟乙酸、l-脯氨酸、三氟化硼、三甲基铝、四氯化钛、三氟甲磺酸锡、氯化铝、氯化镍等质子酸和路易斯酸的一种或多种。
[0010]
进一步的，在上述的盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法中，所述的酸优选为对甲苯磺酸和四氯化钛，更优选为四氯化钛。
[0011]
在上述的盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法中，所述的酸性条件的ph为1-4。
[0012]
在上述的盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法中，所述在酸条件下的反应温度为
0-30℃，优选为0-10℃；
[0013]
在上述的盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法中，在碱性条件下进行aldol反应，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、叔丁氧基溴化镁、三乙胺、二甲基吡啶等金属氧化物、氢氧化物，有机胺类化合物以及阴离子交换树脂中的一种或几种；进一步，所述碱优选为乙醇钠和叔丁氧基溴化镁，更优选为叔丁氧基溴化镁。
[0014]
在上述的盐酸羟考酮注射液杂质a的制备方法中，所述的碱性条件的ph为8-14；所述在碱条件下的反应温度为0-80℃。
[0015]
本发明的有益技术效果：
[0016]
本发明的的合成工艺所需试剂易得，反应条件温和易于控制，操作简便，得到杂质易纯化且液相纯度高，经核磁和质谱确认结构，可以用于盐酸羟考酮注射液质量研究。
附图说明：
[0017]
附图1：杂质a用于羟考酮的检测制备实施例：
[0018]
盐酸羟考酮购买自北京华素制药股份有限公司
实施例
[0019]
羟考酮在碱性或酸性条件下，发生自身缩合(aldol缩合反应)生成β羟基酮类化合物，即得到杂质a，反应式如下：
[0020][0021]
实施例1
[0022]
将5.00g盐酸羟考酮和40ml水加至反应瓶，搅拌溶解，滴加氨水调ph至9-10，用二氯甲烷萃取三次(20ml/次)，合并有机相，用20ml水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到4.38g类白色固体。
[0023]
另取0.71g镁屑、15ml四氢呋喃加至反应瓶，搅拌下先滴加3ml 2.73g溴乙烷溶于15ml四氢呋喃的溶液，至反应引发，继续滴加，加毕，回流30分钟，将反应液冷却至0℃，滴加1.85g叔丁醇，加毕，于0-5℃保温搅拌1小时。
[0024]
计时毕，于0-5℃滴加4.38g羟考酮碱基溶于25ml四氢呋喃的溶液，加毕，先于0-5℃保温搅拌6小时，后室温搅拌16小时。
[0025]
将反应液冷却至0-5℃，滴加100ml水，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取三次(50ml/
次)，合并有机相，用50ml水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到3.72g黄色固体，加入100ml无水乙醇加热溶解，后室温搅拌4小时，抽滤，滤饼于30-35℃真空干燥16小时，得到1.93g淡黄色固体，hplc：97.6％。
[0026]1h nmr(500mhz,dmso-d6 cf3cood)δ:6.88(d,1h),6.81(d,1h),6.79(d,1h),6.680(d,1h),5.19(s,1h),4.63(s,1h),3.88(s,3h),3.84(s,3h),3.76(d,1h),3.53(d,1h),3.50(d,1h),3.42(d,1h),3.34(d,1h),3.20(m,1h),3.10(m,1h),3.05(d,1h),2.98(d,1h),2.913(s,3h),2.842(s,3h),2.722(d,1h),2.55(m,2h),2.46(d,1h),2.38(d,1h),2.13(d,1h),1.58(d,1h),1.53(d,1h),1.462(d,1h),1.39(m,2h),1.21(m,1h).
[0027]
13
c-nmr(125mhz,dmso-d6 cf3cood)δ:207.75,146.70,145.04,143.26,142.21,130.69,128.23,122.98,122.06,120.60,118.79,116.08,115.17,91.03,89.79,71.95,70.12,70.07,67.15,66.41,56.73,56.58,49.85,49.69,47.64,47.27,44.58,41.40,41.29,31.73,29.31,27.56,25.33,24.87,23.64,23.54.
[0028]
q-tof lc-ms(m/z):631.3007[m h]

.
[0029]
实施例2
[0030]
将5.00g盐酸羟考酮和40ml水加至反应瓶，搅拌溶解，滴加氨水调ph至9-10，用二氯甲烷萃取三次(20ml/次)，合并有机相，用20ml水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到4.45g类白色固体。
[0031]
将上述固体用180ml无水乙醇溶解，加入4.00g20％乙醇钠，加热回流至反应完全。反应完毕，外温于30-35℃下减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，搅拌下滴加50ml水，分液，有机相用水洗涤三次(50ml/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到3.12g黄色固体。加入90ml无水乙醇加热溶解，后室温搅拌4小时，抽滤，滤饼于30-35℃真空干燥16小时，得到1.73g淡黄色固体，hplc：97.3％。
[0032]
实施例3
[0033]
将5.00g盐酸羟考酮和40ml水加至反应瓶，搅拌溶解，滴加氨水调ph至9-10，用二氯甲烷萃取三次(20ml/次)，合并有机相，用20ml水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到4.36g类白色固体。
[0034]
氮气保护下，将上述固体和200ml二氯甲烷加至500ml反应瓶，冰水浴降温并于0-5℃加入1.60g三乙胺和4.12g四氯化钛，加毕，于0-5℃保温搅拌3小时。
[0035]
计时毕，于0-5℃依次滴加300ml二氯甲烷和200ml水，搅拌，滴加氨水使ph值至8-9，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(100ml/次)，合并有机相，用水洗两次(100ml/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到4.52g黄色泡沫状固体。
[0036]
柱层析：以100-200目硅胶湿法装柱，取4.50g样品以10ml二氯甲烷溶解湿法上样，流动相以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂梯度洗脱，收集目标产物，减压蒸除溶剂，得到1.82g类白色固体，hplc：98.8％。
[0037]
实施例4
[0038]
将5.00g盐酸羟考酮和40ml水加至反应瓶，搅拌溶解，滴加氨水调ph至9-10，用二氯甲烷萃取三次(20ml/次)，合并有机相，用20ml水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到4.46g类白色固体。
[0039]
将上述固体和200ml二氯甲烷加至250ml反应瓶，冰水浴降温并于0-5℃加入2.70g
对甲基苯磺酸，加毕，于0-5℃保温搅拌3小时。
[0040]
计时毕，于0-5℃滴加氨水使ph值至8-9，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(100ml/次)，合并有机相，用水洗两次(100ml/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到4.12g黄色泡沫状固体。
[0041]
加入120ml无水乙醇加热溶解，后室温搅拌4小时，抽滤，滤饼于30-35℃真空干燥16小时，得到2.13g淡黄色固体，hplc：98.1％。
[0042]
实施例5：杂质a用于羟考酮检测
[0043]
高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(inertsustain
tm c8，4.6mm
×
250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.11％一水合庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节ph值至1.8)-甲醇-乙腈(85:10:5)为流动相a，以0.13％一水合庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节ph值至1.8)-甲醇-乙腈(60:5:35)为流动相b，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.5ml；检测波长为206nm；柱温为40℃。
[0044][0045]
精密称取杂质a适量，置量瓶中，用醋酸溶液溶解并稀释制成每1ml含1mg的溶液，备用。精密量取20ul，注入液相色谱仪，采用峰面积归一法进行含量计算，详细信息见图1。高纯度的杂质a可以很好的用于羟考酮注射液的质量控制。