一种新的纳美芬二聚体及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体涉及一种新的纳美芬二聚体化合物及其制备方法和用途，属药物化学领域。


背景技术：

2.盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮(nal)和纳曲酮(ntx)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。盐酸纳美芬是水溶性纳曲酮的衍生物，其6位亚甲基的化学结构使它具有作用时间长、用药途径多、生物利用度高、副作用少、生理活性更强、更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的作用，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。同时，盐酸纳美芬对于一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，例如逆转酒精过量引起的呼吸抑制与昏迷等。
3.纳美芬的结构式如下：
[0004][0005]
纳美芬结构与吗啡相似，存在酚羟基，容易发生氧化，有关物质有一定程度的增加，迄今为止，未见有关于本发明新的纳美芬二聚体化合物的分离、结构确认及其用途研究的相关报道。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种新的纳美芬二聚体化合物，具有式(ⅰ)所示结构：
[0007][0008]
其化学名为17,17'-双(环丙基甲基)-4,5α:4',5'α-二环氧-6,6'-双亚甲基二吗啡喃-3,3'-亚甲基双氧-14,14'-二醇。
[0009]
本发明的另一目的在于提供一种制备该新的纳美芬二聚体化合物的方法，由纳美芬在反应溶剂中，经碱催化与二卤代甲烷反应得到式(ⅰ)所示新的纳美芬二聚体化合物。
[0010]
进一步地，所述反应溶剂n,n-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的至少一种；所述碱催化所用碱催化剂选自叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠和丙醇钠中的至少一种；所述二卤代甲烷选自二碘甲烷、二溴甲烷、二氯甲烷中的至少一种。
[0011]
所述纳美芬与碱催化剂的摩尔投料比为1:0.5～4.0，所述纳美芬与二卤代甲烷的摩尔投料比为1:0.5～100。
[0012]
更进一步地，所述纳美芬与二卤代甲烷的摩尔投料比为1:1.0～10。
[0013]
进一步地，所述反应的反应温度控制在0℃～70℃。
[0014]
更进一步地，所述反应的反应温度控制在20℃～50℃。
[0015]
在一实施方案中，所述的制备方法还包括使用高效制备液相色谱梯度洗脱进行分离纯化的步骤，其色谱条件为：采用碳十八键合硅胶色谱柱；流动相a为0.03％氨水溶液，流动相b为乙腈，梯度洗脱；检测波长为210
±
10nm。
[0016]
本发明的新的纳美芬二聚体化合物，可用作对照品用于控制纳美芬游离碱或其药学上可接受盐及其制剂的质量，并用于检测纳美芬游离碱或其药学上可接受盐及其制剂的有效期。因此，本发明的另一目的在于提供新的纳美芬二聚体化合物用于制备纳美芬药物或其制剂的对照品中的应用。
[0017]
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有纳美芬或其药学上可接受的盐和质量百分含量不高于0.5％的式(ⅰ)所示结构化合物，即本发明新的纳美芬二聚体化合物：
[0018][0019]
所述纳美芬药学上可接受的盐选自马来酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、枸橼酸盐的任一种或其组合。
[0020]
进一步地，所述药物组合物中纳美芬或其药学上可接受盐的含量不低于90％，优选不低于95％，更优选不低于98％。
[0021]
进一步地，式(ⅰ)所示结构化合物的含量不高于0.4％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.2％。
[0022]
进一步地，纳美芬或其药学上可接受的盐与式(ⅰ)化合物之间的重量比不低于200:1，优选不低于300:1，更优选不低于500:1。
[0023]
在一实施方案中，所述药用组合物含有含量不低于98％的纳美芬或其药学上可接受的盐、含量不高于0.20％的式(ⅰ)所示新的纳美芬二聚体化合物、含量不高于0.5％的盐酸纳曲酮、含量不高于0.5％的双纳美芬，余量为其他有关物质。
[0024]
上述药物组合物的制备方法为：在氮气或惰性气体保护条件下，纳曲酮与甲基三苯基溴化膦在叔丁醇钾催化下经wittig反应制得纳美芬，纳美芬再进一步与酸反应，制备药学上可接受的盐。
[0025]
本发明还提供一种药物制剂，其包含上述药物组合物，以及任选的药学上可接受的载体。
[0026]
进一步地，本发明提供药物制剂，其中纳美芬或其药学上可接受的盐与式(ⅰ)化合物之间的重量比不低于200:1，优选不低于300:1，更优选不低于500:1。
[0027]
本发明的药物制剂可为本领域熟知的各种剂型。适合于本发明的剂型选自口服制剂、外用制剂或注射剂，优选为口服制剂或注射剂，更优选为注射剂。所述注射剂选自针剂(注射液)、输液、冻干粉针或无菌分装制剂，优选为注射液。可采用本领域熟知的制剂技术手段制备得到本发明的药物制剂。
[0028]
本发明所述的药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备所述制剂的常用赋形剂或辅料。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不限于：抗氧剂，例如酚类如丁羟基茴香醚(bha)、丁羟基甲苯(bht)、去甲二氢愈创木酸(ndga)，含硫化合物如硫二丙酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；有机酸/醇/酯类如抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、甘油、丙二醇、抗坏血酸棕榈酸酯，酯类如氢醌、羟基香豆素、维生素e，胺类如乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、植物磷脂或动物磷脂，无机酸或其盐、磷酸或其盐、亚磷酸或其盐；渗透压调节剂，例如氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇、甘露醇等，优选为氯化钠或葡萄糖；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；ph调节剂，例如盐酸、酒石酸、柠檬酸、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、枸橼酸、枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠任一种或其组合；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普罗尼克f-68、卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、胆汁、甘油、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；填充剂或赋形剂，例如乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等。
[0029]
所述注射剂选自注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。本发明注射剂的规格选自有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml。
[0030]
本发明的药物制剂可为单位制剂，以纳美芬计，含有0.01mg～50mg的本发明药物组合物作为必需的活性成分，优选为0.01mg～30mg，更优选为0.0125mg、0.04mg、0.08mg、0.1mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.32mg、0.4mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg。
[0031]
特别地，本发明还提供一种盐酸纳美芬注射液的制备方法，是将上述药物组合物与药学上可接受的注射液载体混合进行制备。
[0032]
进一步地，所述的药学上可接受的注射液载体选自抗氧剂、抑菌剂、ph调节剂的任一种或其组合。
[0033]
进一步地，所述的抗氧剂选自酚类如丁羟基茴香醚(bha)、丁羟基甲苯(bht)、去甲二氢愈创木酸(ndga)，含硫化合物如硫二丙酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；有机酸/醇/酯类如抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、甘油、丙二醇、抗坏血酸棕榈酸酯，酯类如氢醌、羟基香豆素、维生素e，胺类如乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、植物磷脂或动物磷脂，无机酸或其盐、磷酸或其盐、亚磷酸或其盐。
[0034]
进一步地，所述的ph调节剂选自盐酸、酒石酸、柠檬酸、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、枸橼酸、枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠的中任一种或其组合。
[0035]
进一步地，所述的抑菌剂选自0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇中的任一种或其组合。
[0036]
本发明还提供了上述药物组合物、药物制剂在用于制备阿片受体拮抗药物中的应
用。
[0037]
发明人在研究中惊喜地发现，本发明的新的纳美芬二聚体化合物具有较强的抗前列腺癌活性。因此，本发明的另一目的在于提供新的纳美芬二聚体化合物或其组合物在用于制备抗前列腺癌药物中的应用，并提供一种新型的抗前列腺癌药物组合物，所述组合物中含有有效量的新的纳美芬二聚体化合物。
[0038]
本发明式(ⅰ)所示新的纳美芬二聚体化合物的结构，经核磁共振谱和质谱确证，解析如下(数据来源于本发明实施例1制备的新的纳美芬二聚体化合物样品的检测结果)：
[0039]
1.质谱数据如下表1所示：
[0040]
表1本发明新的纳美芬二聚体化合物的质谱数据
[0041][0042]
质谱(ms)显示本品的[1/2m h]

峰的质核比为346，质谱信号实测值与理论值偏差很小，与该新的纳美芬二聚体化合物分子式(c
43
h
50
n2o6)相符。
[0043]
2.核磁共振氢谱和核磁共振碳谱
[0044][0045]
氢谱数据，如下表2所示：
[0046]
表2本发明新的纳美芬二聚体化合物的核磁共振氢谱数据
630.413c-15，c-15’732.281c-13，c-13’844.408c-12，c-12’948.477c-8，c-8’1059.246c-17，c-17’1162.599c-10，c-10’1270.843c-9，c-9’1389.624c-7，c-7’1493.673c-2215111.603c-21，c-21’16118.622c-3，c-3’17118.871c-2，c-2’18127.428c-16，c-16’19131.585c-4，c-4’20140.065c-5，c-5’21145.329c-1，c-1’22145.679c-6，c-6’[0053]
核磁共振图谱解析：
[0054]
根据核磁共振氢谱信号分析，供试品的1h-nmr测试溶剂为cdcl3，扣除溶剂峰和水峰后共有48个h，有2个活泼氢未出峰，与该新的纳美芬二聚体分子结构中的非活泼h数相同。
[0055]
根据核磁共振碳谱信号分析，供试品的
13
c-nmr谱共有22组碳峰，该结构以醚键(c-22)为中心的对称结构，所以除去中心碳原子(c-22)以外，其余每组碳峰皆为2个碳，总计43个碳，与该新的纳美芬二聚体的c数相同。
[0056]
综上解析，nmr数据都有合理的归属，与该新的纳美芬二聚体的结构式相符。
[0057]
在本发明式(ⅰ)所示新的纳美芬二聚体化合物，通过活性研究发现，其对去势抵抗性前列腺癌细胞系lncap和22rv1具有明显的增殖抑制作用，表明其具有抗前列腺癌作用。
[0058]
本活性研究采用jq-1作阳性对照化合物，jq-1是一种有效的可逆bet bromodomain抑制剂，对多种肿瘤细胞的增殖活性均有抑制作用，据文献报道，jq-1对去势抵抗性前列腺癌细胞系lncap和22rv1具有显著的增殖抑制作用。
附图说明
[0059]
图1为式(ⅰ)所示结构化合物的hplc图；
[0060]
图2为式(ⅰ)所示结构化合物的1h-nmr谱图；
[0061]
图3为式(ⅰ)所示结构化合物的
13
c-nmr谱图；
[0062]
图4为式(ⅰ)所示结构化合物的质谱图。
具体实施方式
[0063]
下面结合试验例和实施例对本发明作进一步说明，可使本领域专业技术人员更全
面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0064]
实施例1本发明新的纳美芬二聚体化合物的制备
[0065]
将纳美芬(3.39g，10mmol)、叔丁醇钾(0.56g，5mmol)、n，n-二甲基甲酰胺(50ml)和二碘甲烷(1.34g，5mmol)混合搅拌，加热70℃反应8小时。将反应液加至200ml水中，用乙酸乙酯100ml*3次萃取，合并乙酸乙酯相；用饱和食盐水100ml洗涤乙酸乙酯相；分出乙酸乙酯相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得残留即为粗品，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相a：0.03％水溶液；b：乙腈，梯度洗脱，10％～40％b，60分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.35g，hplc纯度97.7％。
[0066]
实施例2本发明新的纳美芬二聚体化合物的制备
[0067]
将纳美芬(3.39g，10mmol)、甲醇钠(2.16g，40mmol)、n，n-二甲基甲酰胺(50ml)和二氯甲烷(84.93g，1000mmol)混合搅拌，加热40℃反应24小时。将反应液加至200ml水中，用二氯甲烷100ml*3次萃取，合并二氯甲烷相；用饱和食盐水100ml洗涤二氯甲烷相；分出二氯甲烷相，减压蒸馏除去二氯甲烷，所得残留即为粗品，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相a：0.03％水溶液；b：乙腈，梯度洗脱，10％～40％b，60分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.22g，hplc纯度96.4％。
[0068]
实施例3本发明新的纳美芬二聚体化合物的制备
[0069]
将纳美芬(3.39g，10mmol)、乙醇钠(1.36g，20mmol)、四氢呋喃(50ml)和二溴甲烷(8.69g，50mmol)混合搅拌，0℃反应24小时。将反应液加至200ml水中，用乙酸乙酯100ml*3次萃取，合并乙酸乙酯相；用饱和食盐水100ml洗涤乙酸乙酯相；分出乙酸乙酯相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得残留即为粗品，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相a：0.03％水溶液；b：乙腈，梯度洗脱，10％～40％b，60分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.32g，hplc纯度96.0％。
[0070]
实施例4本发明新的纳美芬二聚体化合物的制备
[0071]
将纳美芬(3.39g，10mmol)、乙醇钠(1.36g，20mmol)、四氢呋喃(50ml)和二溴甲烷(3.48g，20mmol)混合搅拌，70℃反应12小时。将反应液减压浓缩干，得到残留物用乙酸乙酯100ml溶解，用饱和食盐水100ml洗涤乙酸乙酯溶液；分出乙酸乙酯相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得残留即为粗品，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相a：0.03％水溶液；b：乙腈，梯度洗脱，10％～40％b，60分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.41g，hplc纯度98.0％。
[0072]
实施例5本发明新的纳美芬二聚体化合物的制备
[0073]
将纳美芬(3.39g，10mmol)、丙醇钠(0.82g，10mmol)、四氢呋喃(50ml)和二氯甲烷(4.25g，50mmol)混合搅拌，40℃反应24小时。将反应液减压浓缩干，得到残留物用乙酸乙酯100ml溶解，用饱和食盐水100ml洗涤乙酸乙酯溶液；分出乙酸乙酯相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得残留即为粗品，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相a：0.03％水溶液；b：乙腈，梯度洗脱，10％～40％b，60分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.21g，hplc纯度98.3％。
[0074]
实施例6本发明新的纳美芬二聚体化合物的制备
[0075]
将纳美芬(3.39g，10mmol)、甲醇钠(1.08g，20mmol)、四氢呋喃(50ml)和二碘甲烷(5.36g，20mmol)混合搅拌，50℃反应12小时。将反应液减压浓缩干，得到残留物用乙酸乙酯
100ml溶解，用饱和食盐水100ml洗涤乙酸乙酯溶液；分出乙酸乙酯相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得残留即为粗品，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相a：0.03％水溶液；b：乙腈，梯度洗脱，10％～40％b，60分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.31g，hplc纯度99.3％。
[0076]
实施例7本发明新的纳美芬二聚体化合物的制备
[0077]
将纳美芬(3.39g，10mmol)、乙醇钠(2.72g，40mmol)、n，n-二甲基甲酰胺(50ml)和二溴甲烷(17.4g，100mmol)混合搅拌，20℃反应24小时。将反应液加至200ml水中，用二氯甲烷100ml*3次萃取，合并二氯甲烷相；用饱和食盐水100ml洗涤二氯甲烷相；分出二氯甲烷相，减压蒸馏除去二氯甲烷，所得残留即为粗品，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相a：0.03％水溶液；b：乙腈，梯度洗脱，10％～40％b，60分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.26g，hplc纯度97.4％。
[0078]
实施例8本发明新的纳美芬二聚体化合物的活性研究
[0079]
实验方法：
[0080]
lncap细胞(来源于atcc)培养于含10％胎牛血清与双抗(1x)的rpmi-1640培养基，22rv1细胞(来源于atcc)培养于含15％胎牛血清与双抗(1x)的rpmi-1640培养基。细胞在融合度达到85％时进行接种到96孔板，每孔1500个细胞，接种同时接种t0板，于37℃，5％co2孵箱中培养过夜。
[0081]
第二天加药前检测t0板细胞读数。阳性化合物起始浓度10μm，测试化合物起始浓度100μm，均3倍稀释9个梯度，于37℃，5％co2孵箱中培养72小时后，每孔加入100μl celltiter-glo
tm
(promega，cat.g7573)检测试剂，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪(bmg，pherastar fsx)检测化学发光读数。
[0082]
按照下式(1)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用origin9.2软件，采用doseresp函数，计算增殖率为50％时化合物的浓度gi
50
值。其中t0为给药前化学发光读值，t
72给药
为化合物孵育72小时后化学发光读值，t
72溶媒
为溶媒对照孵育72小时后化学发光读值。
[0083]
growth％＝(t
72给药-t0)/(t
72溶媒-t0)
×
100
ꢀꢀꢀꢀꢀ
式(1)
[0084]
实验结果见下表4：
[0085]
表4：jq-1和新的纳美芬二聚体化合物对lncap和22rv1细胞的增殖抑制gi
50
值
[0086][0087]
上述结果表明，该新的纳美芬二聚体化合物对前列腺癌细胞lncap和22rv1增殖具有抑制作用，gi
50
值为5～10μm，显示了良好的抑制活性。
[0088]
实施例6本发明纳美芬(组合物1)及盐酸纳美芬(组合物2)的制备
[0089]
氮气保护下，于1l反应瓶中依次加入甲基三苯基溴化膦32.43g，叔丁醇钾10.19g，n,n-二甲基甲酰胺200ml，保温25℃搅拌0.5h。将纳曲酮10.00g溶于30ml n,n-二甲基甲酰
胺并滴加至反应液中，保温25℃搅拌反应1h。
[0090]
反应毕，加入20％氯化铵溶液150ml，再加入二氯甲烷200ml；静置分液，水相依次用二氯甲烷200ml、100ml萃取，合并有机相；用2mol/l hcl溶液100ml*2次萃取，分出水层，再用石油醚100ml*2次洗涤水相；分液后，水相用氨水调整ph＝8～9，过滤，滤饼用水洗涤至中性。滤饼40℃下真空干燥20h，得到纳美芬6.42g，纯度98.67％。
[0091]
将纳美芬5.00g加至100ml丙酮中，搅拌溶解，滴加浓盐酸调节ph至2～3，析出白色固体，过滤，滤饼于40℃下真空干燥8h，得到盐酸纳美芬5.12g。
[0092]
实施例7本发明纳美芬甲磺酸盐(组合物3)的制备
[0093]
将纳美芬5.00g加至100ml二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加甲磺酸调节ph至2～3，析出白色固体，过滤，滤饼于40℃下真空干燥8h，得到纳美芬甲磺酸盐5.32g。
[0094]
实施例8本发明纳美芬磷酸盐(组合物4)的制备
[0095]
将纳美芬5.00g加至100ml丙酮中，搅拌溶解，滴加磷酸调节ph至2～3，析出白色固体，过滤，滤饼于40℃下真空干燥8h，得到纳美芬磷酸盐5.22g。
[0096]
实施例9本发明药物组合物的稳定性考察
[0097]
取实施例6制得的纳美芬(组合物1)、盐酸纳美芬(组合物2)样品及市售的纳美芬和盐酸纳美芬样品适量，置称量瓶中，厚度约为5mm，分别开口放置在高温(60℃)高湿(25℃、相对湿度(90
±
5)％)、光照(强度为(4500
±
500)lx)环境下考察10d，于第5d及第10d分别取样，观察其外观、色泽均无变化(白色粉末)，hplc测定有关物质，与在各环境下考察前(0d)的样品比较，结果见下表5：
[0098]
表5本发明药物组合物与现有产品的稳定性考察结果(％)
[0099][0100]
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(kromasil c18,4.6mm
×
250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠7.8g，三乙胺2ml，加水至1000ml，用85％的磷酸调节ph值至4.2)(20:80)为流动相；检测波长为210nm；柱温为30℃。
[0101]
上表5显示，与市售品比较，本发明组合物1、组合物2新的纳美芬二聚体化合物含量更低，在高温、高湿、光照条件下其有关物质a和总杂质的增长比市售品要少得多，说明控制本发明新的纳美芬二聚体化合物的含量有利于组合物中有关物质a和总杂质含量的控制。研究表明，当新的纳美芬二聚体化合物含量超过0.5％，稳定性考察中总杂质增加更快。
[0102]
实施例10本发明盐酸纳美芬注射液的制备
[0103]
处方：
[0104][0105]
制备工艺：
[0106]
称取处方量的甘油，用冷至室温的处方量70％的注射用水完全溶解后，加入处方量的盐酸纳美芬(组合物2)搅拌溶解(浓配)，加入浓配体积的0.05％(w/v)的药用活性炭搅拌均匀，静置吸附10min后，过滤脱炭；加注射用水至全量的95％，搅拌均匀，用0.1mol/l盐酸溶液调节ph至3.8，补加注射用水至全量，搅拌均匀；取样测定其性状、ph值、含量和细菌内毒素，合格后精滤、充氮气、灌装、熔封，在121℃湿热灭菌12～15分钟，即得。经高效液相色谱检测，该盐酸纳美芬注射液中盐酸纳美芬与式(ⅰ)化合物之间的质量比为610:1。
[0107]
实施例11本发明盐酸纳美芬注射液的制备
[0108]
处方：
[0109][0110]
制备工艺：
[0111]
称取处方量的甘露醇，用冷至室温的处方量70％的注射用水完全溶解后，加入处方量的盐酸纳美芬(组合物2)搅拌溶解(浓配)，加入浓配体积的0.05％(w/v)的药用活性炭搅拌均匀，静置吸附10min后，过滤脱炭；加注射用水至全量的95％，搅拌均匀，用0.1mol/l盐酸溶液调节ph至3.8，补加注射用水至全量，搅拌均匀；取样测定其性状、ph值、含量和细菌内毒素，合格后精滤、充氮气、灌装、熔封，在121℃湿热灭菌12～15分钟，即得。经高效液相色谱检测，该盐酸纳美芬注射液中盐酸纳美芬与式(ⅰ)化合物之间的质量比为1050:1。