α，β-不饱和二羧酸酯的制造方法与流程

α
，
β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法
技术领域
1.本发明涉及α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法。


背景技术：

2.α,β
‑
不饱和二羧酸酯作为合成中间体、医药品原料、树脂原料等，在工业上是有用的。作为基于有机合成化学的知识所通常能想到的α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法，可考虑使羧酸酯处于碱性条件的方法，作为具体例，非专利文献1中公开了在水与甲醇的混合溶剂中在ph为13.9的碱性条件下对3
‑
苯基
‑3‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯乙酯进行搅拌时，生成作为α,β
‑
不饱和二羧酸的3
‑
苯基
‑
α
‑
氢粘康酸；另外，非专利文献2中公开了在水中在ph为14以上的碱性条件下对3
‑
甲基
‑3‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯乙酯进行搅拌时，生成α,β
‑
不饱和二羧酸3
‑
甲基
‑
α
‑
氢粘康酸。
3.另外，专利文献1中，公开了通过准备包含3
‑
羟基羧酸酯、醇溶剂及脱水催化剂的水溶液并在高温下加热反应溶液，从而制造α,β
‑
不饱和羧酸酯的方法。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：日本特开2015
‑
187129号公报
7.非专利文献
8.非专利文献1：journal of chemical society，p.4426
‑
4428(1956).
9.非专利文献2：journal of chemical society c：organic，issue22，p.2314
‑
2316(1967).


技术实现要素：

10.发明要解决的课题
11.根据本技术的发明人的研究，新发现了下述课题：在上述非专利文献1及非专利文献2中记载的碱性条件下，从如下通式(i)或(ii)表示的羧酸酯出发几乎不生成α,β
‑
不饱和二羧酸酯。
12.另外，存在利用上述专利文献1中记载的方法而从如下通式(i)或(ii)表示的羧酸酯出发选择性地制造α,β
‑
不饱和二羧酸酯的可能性，但需要将反应溶液加热至200℃以上的高温，因此经济上是不利的。
13.因此，本发明的课题是提供采用经济的方法从以下通式(i)和/或(ii)表示的羧酸酯出发选择性地制造α,β
‑
不饱和二羧酸酯的方法。
14.[化学式1]
[0015]
[0016]
[式中，n表示1～3的整数，x1～x6各自独立地表示氢原子(h)、碳原子数为1～6的烷基或苯基，r1及r2各自独立地表示碳原子数为1～6的烷基。]
[0017]
用于解决课题的手段
[0018]
本技术的发明人为了解决上述课题而进行了深入的研究，结果发现，通过以通式(i)和/或(ii)表示的羧酸酯为原料，使其在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中处于ph小于13的碱性条件，能够经济且高选择性地制造α,β
‑
不饱和二羧酸酯，从而完成了发明。
[0019]
即，本发明如以下(1)～(5)所述。
[0020]
(1)通式(iii)表示的α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法，所述制造方法包括下述工序：使通式(i)和/或(ii)表示的羧酸酯在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中处于ph为8.5以上且小于13的碱性条件，
[0021]
[化学式2]
[0022][0023]
[式中，n表示1～3的整数，x1～x6各自独立地表示氢原子(h)、碳原子数为1～6的烷基或苯基，r1及r2各自独立地表示碳原子数为1～6的烷基，r3表示氢原子(h)或碳原子数为1～6的烷基。]。
[0024]
(2)根据(1)所述的方法，其中，有机溶剂为水混溶性有机溶剂。
[0025]
(3)根据(1)或(2)所述的方法，其中，有机溶剂与水的混合溶剂中的水的比例为90体积％以下。
[0026]
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的方法，其中，通式(i)表示的羧酸酯为3
‑
羟基己二酸酯。
[0027]
(5)根据(1)～(3)中任一项所述的方法，其中，通式(ii)表示的羧酸酯为3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯酯。
[0028]
发明效果
[0029]
根据本发明，在以上述通式(i)和/或(ii)表示的羧酸酯为原料的α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法中，能够经济且高选择性地制造α,β
‑
不饱和二羧酸酯。
具体实施方式
[0030]
以下，对本发明进行更详细的说明。
[0031]
[原料]
[0032]
本发明中，使用以下通式(i)和/或(ii)表示的羧酸酯作为原料。
[0033]
[化学式3]
[0034]
[0035]
[式中，n表示1～3的整数，x1～x6各自独立地表示氢原子(h)、碳原子数为1～6的烷基或苯基，r1及r2各自独立地表示碳原子数为1～6的烷基。]。
[0036]
通式(i)及(ii)中的n优选为1。
[0037]
优选通式(i)及(ii)中的x1～x6各自独立地为氢原子(h)、碳原子数为1～2的烷基或苯基；更优选x1～x4及x5为氢原子(h)、碳原子数为1～2的烷基(甲基或乙基)或苯基，x6为氢原子(h)；进一步优选x1～x6均为氢原子(h)。即，通式(i)表示的羧酸酯进一步优选为3
‑
羟基己二酸酯，通式(ii)表示的羧酸酯进一步优选为3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯酯。另外，作为碳原子数为1～2的烷基，优选为甲基。
[0038]
优选通式(i)及(ii)中的r1及r2各自独立地为碳原子数为1～3的烷基(甲基、乙基或丙基)。
[0039]
作为上述通式(i)及(ii)表示的羧酸酯的优选实施方式的具体例，分别地，可举出下述式(i
‑
1)至式(i
‑
27)表示的羧酸二酯及式(ii
‑
1)至式(ii
‑
9)表示的羧酸内酯酯。其中，作为通式(i)表示的羧酸酯，优选以下式(i
‑
1)至式(i
‑
9)表示的3
‑
羟基己二酸酯，更优选式(i
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸二甲酯，另外，作为通式(ii)表示的羧酸酯，优选以下式(ii
‑
1)至式(ii
‑
3)表示的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯酯，更优选式(ii
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯。
[0040]
[化学式4]
[0041][0042]
[化学式5]
[0043][0044]
关于本发明中作为原料使用的通式(i)或(ii)表示的羧酸酯，化学合成品、衍生自可再生的生物质资源的材料均可使用。
[0045]
作为通过化学合成获得作为本发明的原料的羧酸酯的方法，例如，在式(i
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸二甲酯、式(ii
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯的情况下，可通过对3
‑
羟基己二酸或3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯进行酯化来制造(记载于本技术说明书的参考例5和6中)。另外，例如，3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)可通过用3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)的酸处理而获得。
[0046]
作为从生物质资源出发衍生出在本发明中作为原料的通式(i)或(ii)表示的羧酸酯的方法，例如，在式(i
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸二甲酯、式(ii
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯的情况下，能够通过采用国际公开第2016/199856号说明书中记载的方法从生物质资源出发制造经微生物发酵而得的3
‑
羟基己二酸，并对3
‑
羟基己二酸进行酯化来制造(记载于本技术说明书的参考例5中)。3
‑
羟基己二酸可以使用从包含通过微生物发酵而得的3
‑
羟基己二酸的发酵液中分离出的3
‑
羟基己二酸，也可以将包含3
‑
羟基己二酸的发酵液直接进行酯化。
[0047]
对于成为通式(i)或(ii)表示的羧酸酯的原料的、具有与通式(i)或(ii)表示的羧酸酯同样的骨架的羧酸进行酯化的方法而言，没有特别限定，例如可举出使用酸催化剂和醇溶剂的酯化反应。此处使用的酸催化剂没有特别限制，可举出硫酸、盐酸等无机酸，二氧化硅、强酸性树脂等固体酸。关于其他羧酸的酯化方法，可举出使用缩合剂的醇和羧酸的脱水缩合，使用三氟化硼甲醇络合物等路易斯酸催化剂的醇和羧酸的脱水缩合，使用金属醇盐的碱性条件下的制造方法，使用重氮甲烷、卤代烷等烷基化试剂的制造方法，等等。
[0048]
[α,β
‑
不饱和二羧酸酯]
[0049]
本发明中能够制造的α,β
‑
不饱和二羧酸酯为以下通式(iii)表示的α,β
‑
不饱和二羧酸酯。需要说明的是，得到的α,β
‑
不饱和二羧酸酯可以是单一的顺式体或反式体，或者顺式体和反式体的混合物中的任一种，本发明能够优选地制造单一的反式体。
[0050]
[化学式6]
[0051][0052]
[式中，n表示1～3的整数，x1～x6各自独立地表示氢原子(h)、碳原子数为1～6的烷基或苯基，r1表示碳原子数为1～6的烷基，r3表示氢原子(h)或碳原子数为1～6的烷基。]。
[0053]
与上述通式(i)或(ii)同样地，优选通式(iii)中的n为1。
[0054]
同样地，优选通式(iii)中的x1～x6各自独立地为氢原子(h)、碳原子数为1～2的烷基或苯基；更优选x1～x4及x5为氢原子(h)、碳原子数为1～2的烷基(甲基或乙基)或苯基，x6为氢原子(h)；进一步优选x1～x6均为氢原子(h)。即，通式(iii)表示的α,β
‑
不饱和羧酸酯进一步优选为α
‑
氢粘康酸酯。另外，作为碳原子数为1～2的烷基，优选甲基。
[0055]
同样地，通式(iii)中的r1优选碳原子数为1～3的烷基(甲基、乙基或丙基)。
[0056]
另外，通式(iii)中的r3优选氢原子(h)或碳原子数为1～3的烷基(甲基、乙基或丙基)。
[0057]
作为上述通式(iii)表示的α,β
‑
不饱和羧酸酯的优选实施方式的具体例，可举出上述式(i
‑
1)至式(i
‑
27)表示的羧酸二酯和/或式(ii
‑
1)至式(ii
‑
9)表示的羧酸内酯酯为原料而得的、以下的式(iii
‑
1)至式(iii
‑
9)表示的α,β
‑
不饱和二羧酸单酯或以下式(iii
‑
10)至式(iii
‑
36)表示的α,β
‑
不饱和二羧酸二酯。这些中，优选以式(i
‑
1)至式(i
‑
9)表示的3
‑
羟基己二酸酯和/或式(ii
‑
1)至式(ii
‑
3)表示的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯酯为原料的情况下获得的、以下的式(iii
‑
1)至式(iii
‑
3)表示的α
‑
氢粘康酸单酯或以下的式(iii
‑
10)至式(iii
‑
18)表示的α
‑
氢粘康酸二酯，更优选以式(i
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸二甲酯和/或式(ii
‑
1)表示的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯为原料的情况下获得的、以下的式(iii
‑
1)表示的α
‑
氢粘康酸单甲酯或以下的式(iii
‑
10)表示的α
‑
氢粘康酸二甲酯。
[0058]
[化学式7]
[0059][0060]
在通过本发明获得的α,β
‑
不饱和羧酸酯为单酯的情况下，制造产物以α,β
‑
不饱和羧酸单酯的盐的形式得到。作为α,β
‑
不饱和羧酸单酯盐的具体例，可举出钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铵盐。需要说明的是，本技术说明书中，α,β
‑
不饱和羧酸单酯的游离体也好、其盐也好，均简称为“α,β
‑
不饱和羧酸单酯”。
[0061]
[反应溶剂]
[0062]
本发明的α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法中，将有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂用作反应溶剂。
[0063]
本发明的α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法中使用的有机溶剂没有特别限定，但优选水混溶性有机溶剂。所谓水混溶性有机溶剂，是指能够以任意比例与水混合的有机溶剂。作为水混溶性有机溶剂，例如可示例甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、1,2
‑
二甲氧基乙烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、二恶烷、二甲基甲酰胺等。这些水混溶性有机溶剂可以使用1种，也可以以2种以上的混合溶剂的形式使用。从工业上的观点考虑，优选使用本发明的原料良好溶解的有机溶剂，上述水混溶性有机溶剂中，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二恶烷或它们的2种以上的混合溶剂，更优选丙酮和甲醇的混合溶剂。
[0064]
在使用有机溶剂与水的混合溶剂作为反应溶剂的情况下，优选水混溶性有机溶剂与水的混合溶剂，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二恶烷或它们的2种以上的混合溶剂与水的混合溶剂，进一步优选甲醇或丙酮与水的混合溶剂。另外，从稳定调整后述反应时的碱性条件的观点考虑，优选包含10体积％以上的水或甲醇的溶剂。有机溶剂与水的混合溶剂中的水的比例没有特别限定，通常为90体积％以下，优选为80体积％以下，更优选为70体积％以下，进一步优选50体积％以下，进一步优选为10～80体积％，特别优选为10～50体积％。
[0065]
[碱性条件]
[0066]
在本发明的α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法中，在上述反应溶剂中使上述羧酸酯处于ph为8.5以上且小于13的碱性条件。此处所谓的ph，是用常规使用的ph计测定的值。通过该ph条件下的反应，能够提高α,β
‑
不饱和羧酸酯的选择性。优选的ph条件是ph为10.0以上且小于12.5。
[0067]
关于用于准备碱性条件的碱，只要能够调整反应溶液的ph，则没有特别限定，可使用无机碱或有机碱。
[0068]
作为无机碱，可举出氢氧化物、碳酸盐、氢化盐。更具体而言，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、氢化锂、氢化钠、氢化钾。其中，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、氢化钠，进一步优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。
[0069]
作为有机碱，可举出金属醇盐碱、铵盐、胺系碱。具体而言，可举出甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、2
‑
丙醇钠、叔丁醇钠、苯酚钠、甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钾、2
‑
丙醇钾、叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、三甲基乙醇氢氧化铵、三乙胺、n,n
‑
二异丙基乙胺、吡啶、苯胺、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、胍、哌啶、吡咯烷、吗啉、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯。其中，优选甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、2
‑
丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钾、2
‑
丙醇钾、叔丁醇钾、四丁基氢氧化铵、三乙胺、n,n
‑
二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、组氨酸、胍、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯，进一步优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺、n,n
‑
二异丙基乙胺、吡啶、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯。
[0070]
用于准备碱性条件的碱可以单独使用上述记载的碱，也可以将多种碱以混合物的形式使用。
[0071]
关于为了准备碱性条件而添加于反应溶液或反应溶剂中的碱的量，只要是能将反应溶液的ph保持在8.5以上且小于13的碱性条件的量，则没有特别限定。
[0072]
反应溶液的ph的调整可以通过在添加原料前调整反应溶剂的ph来实施，也可以在将原料添加于反应溶剂后实施。在随着从通式(i)或(ii)表示的羧酸酯向α,β
‑
不饱和二羧酸酯的转化的进行而反应溶液的ph降低的情况下，为了将反应溶液的ph维持在适当的碱性，可以在反应中适当加入碱。
[0073]
[反应温度]
[0074]
在本发明中，制造α,β
‑
不饱和二羧酸酯时的反应温度没有特别限定，优选为0℃以上且200℃以下，更优选为10℃以上且100℃以下，进一步优选为15℃以上且80℃以下。
[0075]
[反应压力]
[0076]
本发明中，制造α,β
‑
不饱和二羧酸酯时的反应压力没有特别限定，优选为0.01mpa以上且0.5mpa以下，特别是，简便的是在不需要减压或加压用的装置、操作的大气压下进行。
[0077]
[α,β
‑
不饱和二羧酸单酯的酯化]
[0078]
在本发明中得到的α,β
‑
不饱和二羧酸酯例如为式(iii
‑
1)～(iii
‑
9)所示的α,β
‑
不饱和二羧酸单酯的情况下，通过进一步进行酯化反应，能够转化为α,β
‑
不饱和二羧酸二酯。酯化的方法没有特别限制，例如可举出使用酸催化剂和醇溶剂的酯化反应。此处使用的酸催化剂没有特别限定，可举出硫酸、盐酸等无机酸、二氧化硅、强酸性树脂等固体酸。关于其他羧酸的酯化方法，可举出使用缩合剂的醇与羧酸的脱水缩合，使用三氟化硼甲醇络合物等路易斯酸催化剂的醇与羧酸的脱水缩合，使用金属醇盐的碱性条件下的制造方法，使用重氮甲烷、卤代烷等烷基化试剂的方法等。
[0079]
[反应形式]
[0080]
本发明的α,β
‑
不饱和二羧酸酯的制造方法以使用间歇式槽型反应器、半间歇式槽型反应器、连续式槽型反应器、连续式管型反应器中的任意反应器的形式都可以实施。
[0081]
[α,β
‑
不饱和二羧酸酯的回收]
[0082]
本发明得到的α,β
‑
不饱和二羧酸酯可以通过在反应结束后利用基于过滤的固液分离、结晶、萃取、蒸馏、吸附等常规的分离提纯操作来回收。
[0083]
实施例
[0084]
以下，使用实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于以下实施例。需要说明的是，参考例、实施例、比较例中的反应结果利用下述式来定义。
[0085]
原料转化率(％)＝((供给原料(mol)
‑
未反应原料(mol))/供给原料(mol)
×
100。
[0086]
产物选择率(％)＝产物产量(mol)/(供给原料(mol)
‑
未反应原料(mol))
×
100。
[0087]
反应溶液通过高效液相色谱(hplc)来分析。产物的定量根据使用标准品而制作的绝对校准曲线来进行。hplc的分析条件如下所示。
[0088]
[hplc分析条件]
[0089]
hplc装置：prominence(株式会社岛津制作所公司制)
[0090]
色谱柱：synergi hydro
‑
rp(phenomenex公司制)，长250mm、内径4.60mm、粒径4μm
[0091]
移动相：0.1重量％磷酸水溶液/乙腈＝95/5(体积比，保持10分钟)
→
80/20(梯度10分钟)
→
30/70(梯度6分钟)
→
95/5(梯度3分钟，保持11分钟)
[0092]
流速：1.0ml/分钟
[0093]
检测器：uv(210nm)
[0094]
柱温：40℃。
[0095]
反应溶液及反应溶剂的ph依照以下方法进行分析。
[0096]
[反应溶液及反应溶剂的ph分析方法]
[0097]
ph分析仪：horiba ph计f
‑
52(株式会社堀场制作所制)
[0098]
用于校准的标准液：ph为7(中性磷酸盐，25℃下ph为6.86)、ph为4(邻苯二甲酸盐，25℃下ph为4.01)、ph为9(硼酸盐，25℃下为9.18)
[0099]
校准方法：将ph7标准溶液置零，然后用ph4标准溶液和ph9标准溶液进行3点校正。
[0100]
以下所示的参考例1至5中使用的3
‑
羟基己二酸、3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯和α
‑
氢粘康酸通过国际公开第2016/068108号说明书中记载的方法制造。
[0101]
(参考例1)3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)的准备
[0102]
实施例中用作原料及hplc分析的标准品的3
‑
羟基己二酸二甲酯通过化学合成来准备。在10.0g(0.06mol)的3
‑
羟基己二酸中加入100ml的超脱水甲醇(富士胶片和光纯药株式会社制)，搅拌的同时添加5滴浓硫酸(富士胶片和光纯药株式会社制)，于70℃回流5小时。反应结束后，用旋转蒸发仪进行浓缩，然后通过硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝4：1)进行分离提纯，得到纯3
‑
羟基己二酸二甲酯5.6g(收率49％)。得到的3
‑
羟基己二酸二甲酯的nmr谱如下所示。
[0103]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)：δ1.61
‑
1.84(m,2h)，δ2.42
‑
2.56(m,4h)，δ3.10(d,1h)，δ3.69(s,3h)，δ3.72(s,3h)，δ4.02
‑
4.07(m,1h)。
[0104]
(参考例2)3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)的准备
[0105]
实施例
·
比较例中用作原料及hplc分析的标准品3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯通过化学合成来准备。在10.0g(0.06mol)的3
‑
羟基己二酸中加入100ml的超脱水甲醇(富士胶片和光纯药株式会社制)，搅拌的同时添加5滴浓硫酸(富士胶片和光纯药株式会社制)，于70℃回流5小时。反应结束后，用旋转蒸发仪进行浓缩，然后通过硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝4：1)进行分离提纯，得到纯3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯5.4g(收率48％)。得到的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯的nmr谱如下所示。
[0106]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)：δ1.93
‑
2.02(m,1h)，δ2.44
‑
2.52(m,1h)，δ2.56
‑
2.87(m,2h)，δ2.66(dd,1h)，δ2.85(dd,1h)，δ3.73(s,3h)，δ4.87
‑
4.94(m,1h)。
[0107]
(参考例3)α
‑
氢粘康酸单甲酯(iii
‑
1)的准备
[0108]
实施例中用作原料及hplc分析的标准品的α
‑
氢粘康酸单甲酯通过化学合成来准备。将50mg(0.35mmol)的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)溶解于4.5ml的甲醇中，并加入0.5ml的0.5m的碳酸氢钠水溶液，于70℃回流8小时。反应结束后，用旋转蒸发仪进行浓缩。将浓缩液溶于10ml的水中，加入5ml的2m盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将回收的有机溶剂用硫酸钠脱水，用旋转蒸发仪进行浓缩，得到纯α
‑
氢粘康酸单甲酯47mg(收率94％)。得到的α
‑
氢粘康酸单甲酯的nmr谱如下所示。
[0109]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)：δ2.47(s,4h)，δ3.66(s,3h)，δ5.81(d,1h)，δ6.91(dt,1h)，δ10.65(s,1h)。
[0110]
(参考例4)α
‑
氢粘康酸二甲酯(iii
‑
10)的准备
[0111]
实施例中用作hplc分析的标准品的α
‑
氢粘康酸二甲酯通过化学合成来准备。将1g(6.9mmol)的α
‑
氢粘康酸溶于10ml的甲醇(富士胶片和光纯药株式会社制)中，添加2滴浓硫酸(富士胶片和光纯药株式会社制)，于70℃回流6小时。反应结束后，用旋转蒸发仪进行浓缩，通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行提纯，得到纯α
‑
氢粘康酸二甲酯0.9g(收率75％)。得到的α
‑
氢粘康酸二甲酯的nmr谱如下所示。
[0112]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)：δ2.46
‑
2.57(m,4h)，δ3.69(s,3h)，δ3.73(s,3h)，δ5.86(d,1h)，δ6.95(dt,1h)。
[0113]
(参考例5)从3
‑
羟基己二酸出发制造3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)和3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)
[0114]
在容量为25ml的茄形烧瓶(iwaki，agc technograss株式会社制)中使用10mg的3
‑
羟基己二酸和9ml的甲醇(富士胶片和光纯药株式会社制)，并添加1ml的1m硫酸水溶液(nacarai tesque株式会社制)作为催化剂。将反应液以300rpm进行搅拌的同时，回流5小时，然后回收反应溶液。用0.9ml的水稀释0.1ml的反应溶液，用0.22μm过滤器过滤，然后通过hplc进行分析。3
‑
羟基己二酸二甲酯的收率为49％，3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯的收率为42％。
[0115]
(参考例6)从3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯出发制造3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)和3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)
[0116]
作为原料，使用10mg的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯代替3
‑
羟基己二酸，除此以外，与参考例5同样地进行反应。3
‑
羟基己二酸二甲酯的收率为45％，3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯的收率为51％。
[0117]
(实施例1)以3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)为原料的α
‑
氢粘康酸单甲酯(iii
‑
1)的制造
[0118]
在容量为2ml的玻璃制小瓶(labran制)中使用1mg的3
‑
羟基己二酸二甲酯和0.9ml的甲醇，添加0.1ml的0.1m碳酸氢钠水溶液。0.1m碳酸氢钠水溶液使用将0.84g的碳酸氢钠(nacalai tesque株式会社制)溶解于100ml的水中而成的水溶液。室温下，以300rpm进行搅拌的同时，反应16小时，然后回收反应溶液。反应时的反应溶液的ph为11.9～12.1。用0.9ml的水稀释0.1ml的反应后的反应溶液，用0.22μm过滤器过滤，然后通过hplc进行分析。结果示于表1中。
[0119]
(实施例2)以3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)和3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)的混合物为原料化合物的α
‑
氢粘康酸单甲酯(iii
‑
1)的制造
[0120]
针对原料使用0.5mg的3
‑
羟基己二酸二甲酯和0.5mg的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯，除此以外，与实施例1同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为11.9～12.0。结果示于表1中。
[0121]
(实施例3)以3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)为原料化合物的α
‑
氢粘康酸单甲酯(iii
‑
1)的制造
[0122]
针对原料使用1.0mg的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯，除此以外，与实施例1同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为11.3。结果示于表1中。
[0123]
(实施例4)
[0124]
添加0.1ml的0.1m氢氧化钠水溶液代替0.1m碳酸氢钠水溶液，除此以外，与实施例
3同样地进行反应。对于0.1m氢氧化钠水溶液而言，使用将1m氢氧化钠水溶液(nacalai tesque株式会社制)用水稀释10倍而成的水溶液。反应时的反应溶液的ph为12.0～12.2。结果示于表1中。
[0125]
(实施例5)
[0126]
添加0.1ml的0.5m氢氧化钠水溶液代替0.1m碳酸氢钠水溶液，除此以外，与实施例3同样地进行反应。对于0.5m氢氧化钠水溶液而言，使用将1m氢氧化钠水溶液(nacalai tesque株式会社制)用水稀释2倍而成的水溶液。反应时的反应溶液的ph为12.8～12.9。结果示于表1中。
[0127]
(实施例6)
[0128]
添加0.1ml的0.01m碳酸氢钠水溶液代替0.1m碳酸氢钠水溶液，除此以外，与实施例3同样地进行反应。对于0.01m碳酸氢钠水溶液而言，使用将84mg的碳酸氢钠(nacalai tesque株式会社制)溶解于100ml的水中而成的水溶液。反应时的反应溶液的ph为8.6～11.0。结果示于表1中。
[0129]
(实施例7)
[0130]
使用0.9ml的超脱水甲醇(富士胶片和光纯药株式会社制)作为反应溶剂，并添加0.1ml的0.1m氢氧化钠
·
甲醇溶液(10ml的超脱水甲醇中溶解了40mg的氢氧化钠而成的溶液)，除此以外，与实施例3同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为12.3～12.5。结果示于表1中。
[0131]
(实施例8)
[0132]
使用0.5ml的甲醇和0.4ml的水的混合溶剂代替0.9ml的甲醇，除此以外，与实施例4同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为11.0～12.2。结果示于表1中。
[0133]
(实施例9)
[0134]
使用0.3ml的甲醇和0.6ml的水的混合溶剂代替0.9ml的甲醇，除此以外，与实施例4同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为10.5～12.3。结果示于表1中。
[0135]
(实施例10)
[0136]
使用0.1ml的甲醇和0.8ml的水的混合溶剂代替0.9ml的甲醇，除此以外，与实施例4同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为9.2～12.2。结果示于表1中。
[0137]
(实施例11)
[0138]
使用0.5ml的丙酮和0.4ml的水的混合溶剂代替0.9ml的甲醇。除此以外，与实施例3同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为10.3～10.6。结果示于表1中。
[0139]
(实施例12)
[0140]
使用0.5ml的丙酮和0.4ml的超脱水甲醇的混合溶剂代替0.9ml的超脱水甲醇，除此以外，与实施例7同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为12.5～12.9。结果示于表1中。
[0141]
(比较例1)
[0142]
添加0.1ml的1.0m氢氧化钠水溶液(nacalai tesque株式会社制)代替0.1ml的0.1m氢氧化钠水溶液，除此以外，与实施例4同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为13.0～13.3。结果示于表1中。
[0143]
(比较例2)
[0144]
添加0.1ml的0.1mm碳酸氢钠水溶液代替0.1ml的0.1m碳酸氢钠水溶液，除此以外，与实施例3同样地进行反应。0.1mm碳酸氢钠水溶液为将84mg的碳酸氢钠(nacalai tesque株式会社制)溶解于100ml的水中，再将其用水稀释100倍后使用。反应时的反应溶液的ph为7.6～8.0。结果示于表1中。
[0145]
(比较例3)
[0146]
使用0.5ml的丙酮和0.4ml的水的混合溶剂代替0.9ml的甲醇，除此以外，与实施例4同样地进行反应。反应时的反应溶液的ph为14.0～14.2。结果示于表1中。
[0147]
[表1]
[0148][0149]
实施例1～12表明，通过使通式(i)或(ii)表示的羧酸酯或其混合物在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中处于ph为8.5以上且小于13的碱性条件，能够选择性地制造通
式(iii)表示的α,β
‑
不饱和羧酸酯。需要说明的是，实施例10的结果虽然是对3
‑
羟基己二酸的选择性高，而如后述实施例14所示，3
‑
羟基己二酸能够容易地转化为α,β
‑
不饱和二羧酸酯，因此评价为实质上为向α,β
‑
不饱和羧酸酯的选择性高。另外，实施例11表明，在甲醇以外的有机溶剂与水的混合溶剂中也能够得到同样的结果，实施例12表明，在多种有机溶剂的混合溶剂中也能够选择性地制造α,β
‑
不饱和二羧酸酯。
[0150]
另一方面，比较例1～3表明，在反应溶液的ph为13以上或小于8.5的情况下，α,β
‑
不饱和二羧酸酯的选择性显著降低，比较例3显示出无法得到α,β
‑
不饱和二羧酸酯。
[0151]
(实施例13)从α
‑
氢粘康酸单甲酯(iii
‑
1)出发制造α
‑
氢粘康酸二甲酯(iii
‑
10)
[0152]
在容量为2ml的玻璃小瓶(laboran制)中使用1mg的α
‑
氢粘康酸单甲酯和0.9ml的甲醇(富士胶片和光纯药株式会社制)，添加0.1ml的1m硫酸水溶液(nacalai tesque株式会社制)作为催化剂。对反应液以300rpm进行搅拌的同时，回流6小时，然后回收反应溶液。用0.9ml的水稀释0.1ml的反应溶液，用0.22μm过滤器过滤，然后通过hplc进行分析。α
‑
氢粘康酸二甲酯的收率为94％。
[0153]
本实施例表明，将通过本发明而能够制造的α，β
‑
不饱和二羧酸单酯进行酯化，能够得到α，β
‑
不饱和二羧酸二酯。
[0154]
(实施例14)以3
‑
羟基己二酸为原料的α
‑
氢粘康酸二甲酯(iii
‑
10)的制造
[0155]
在容量为25ml的茄形烧瓶(iwaki，agc technograss株式会社制)中，使用100mg的3
‑
羟基己二酸和9ml的甲醇(富士胶片和光纯药株式会社制)，添加1滴浓硫酸，以300rpm进行搅拌的同时回流3小时。在包含70mg的所得3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)和49mg3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)的9ml甲醇溶液中，添加1ml的0.5m碳酸氢钠水溶液。对于0.5m碳酸氢钠水溶液而言，使用将0.42g的碳酸氢钠(nacalai tesque株式会社制)溶解于10ml的水中而成的水溶液。反应时的反应溶液的ph为11.0～12.5。对反应液以300rpm进行搅拌的同时，回流3小时。将包含96mg的所得α
‑
氢粘康酸单甲酯(iii
‑
1)的反应溶液恢复至常温并添加10滴浓硫酸而将反应液的ph调整为1以下，以300rpm搅拌的同时，在常温下反应72小时。用0.9ml的水稀释0.1ml的反应溶液，用0.22μm过滤器过滤，然后通过hplc进行分析。α
‑
氢粘康酸二甲酯的收率为68％。
[0156]
(实施例15)以3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯为原料的α
‑
氢粘康酸二甲酯(iii
‑
10)的制造
[0157]
使用3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯代替3
‑
羟基己二酸作为原料，除此以外，与实施例14同样地进行反应。α
‑
氢粘康酸二甲酯的收率为70％。
[0158]
(实施例16)α
‑
氢粘康酸二甲酯(iii
‑
10)的回收
[0159]
将实施例14中所得的包含α
‑
氢粘康酸二甲酯的溶液用旋转蒸发仪进行浓缩，然后在压力800pa下、于80℃进行减压蒸馏，得到纯α
‑
氢粘康酸二甲酯59mg。蒸馏收率为82％。
[0160]
实施例14及15表明，通过由化学合成、微生物发酵中的任意方法所能够生产的3
‑
羟基己二酸、或者由3
‑
羟基己二酸的酸处理所能够容易制造的3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯的酯化而生成3
‑
羟基己二酸二甲酯(i
‑
1)和3
‑
羟基己二酸
‑
3,6
‑
内酯甲酯(ii
‑
1)的混合物，然后，通过使它们处于ph为8.5以上且小于13的碱性条件而生成α
‑
氢粘康酸单甲酯(iii
‑
1)，进而通过对α
‑
氢粘康酸单甲酯进行酯化而能够制造α
‑
氢粘康酸二甲酯(iii
‑
10)。进而，根据实施例16所示，α
‑
氢粘康酸二甲酯(iii
‑
10)能够通过蒸馏来回收。