一种智能化离体器官长期维护装置的制作方法

1.本发明涉及器官移植的技术领域，尤其是涉及一种智能化离体器官长期维护装置。


背景技术：

2.临床上，等待器官移植的患者越来越多，但当前捐献器官的数量远远满足不了这一需求，器官短缺成为器官移植发展面临的一大难题。器官短缺的重要原因之一在于获取以及保存过程中，供体器官不可避免地处于非生理环境。器官从供体身上切取下来后，会经历缺血、代谢废物堆积等非生理情况，离体的缺血器官在短期内(少则几分钟，多则不超过1小时)就会死亡，然而要在如此短促的时间内完成移植手术是不现实的，这就导致许多供体器官被丢弃或者供体器官质量差等等。因此，要设法模拟人体生理环境保存离体器官，尽可能保持离体器官的活性，提高供体器官的利用率以及质量。
3.目前临床上比较常见的离体器官保存方法是低温保存，它旨在通过低温降低器官的代谢，减少细胞能耗以及代谢废物堆积，从而延长器官保存时间。然而，低温一般只能延长数小时，不能防止细胞死亡，同时，低温条件也会造成组织细胞的损害。
4.此外，专利cn201410384703.9公开了一种离体肾脏低温或者亚常温保存装置，其已经开始考虑在亚常温下进行器官保存，提高肾脏的保存质量。专利cn201310723787.x公开了一种移植器官保护袋，该装置结构简单，然而该装置也只能在低温下进行器官保存，无法提供氧气以及循环血液。专利cn201280066672.1公开了一种器官灌注系统的供氧装置，其设计已开始为灌注器官供氧。专利 cn201710086860.5公布了一种离体器官体外灌流保存装置，其设计使用灌注液对离体器官进行灌注，具备供氧、血流调节等功能，但尚未能完全模拟人体内环境，缺少代谢废物清除、血气调节、自动化血流控制、液体量控制等功能。
5.以上专利均设法提高离体器官体外保存时间，但模拟人体内环境的设置不够充分、不够全面。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种智能化离体器官长期维护装置，解决离体器官长期保存问题。
7.本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
8.一种智能化离体器官长期维护装置，其特征在于，包括：灌注模块、透析模块、氧合与血气调节模块、自动化血流控制模块、温度控制模块，所述的灌注模块依次与所述的透析模块、氧合与血气调节模块、自动化血流控制模块、温控模块相连，形成闭合回路。
9.进一步地，包括液体量估算模块，所述的液体量估算模块与所述的透析模块相连。
10.进一步地，所述的灌注模块包括：含盖器官舱、管道，所述的含盖器官舱中放置离体器官，所述的管道包括血液回流管道、产物收集管道、离体器官供血管道。
11.进一步地，所述的血液回流管道、产物收集管道穿过所述的含盖器官舱底部与所
述的离体器官相连，所述的离体器官供血管道穿过所述的含盖器官舱侧壁与所述的离体器官相连，所述的含盖器官舱内底部放置附有不吸水薄膜的海绵胶垫，所述的含盖器官舱内侧壁设置有刻度，所述的血液回流管道与蠕动泵相连，所述的产物收集管道与量筒相连，所述的离体器官供血管道有两套。
12.进一步地，所述的透析模块包括滤器、透析液袋、透析管道通路、废液袋，所述的血液回流管道通过蠕动泵与所述的滤器相连，所述的透析液袋与所述的滤器相连，所述的废液袋通过蠕动泵与所述的滤器相连。
13.进一步地，所述的氧合与血气调节模块包括膜肺、气囊、cd1500 连续血气监测系统、氧气储气罐、氮气储气罐、二氧化碳储气罐、气体供应与控制装置以及总气体流量控制阀门，所述的膜肺位于血库之后且串联在所述的血液回流管道上，所述的氧气储气罐、氮气储气罐、二氧化碳储气罐与所述的气囊相连，并且分别有阀门进行控制，所述的cd150连续血气监测系统传递信号至信号转导器，所述的信号转导器通过所述的阀门与所述的氧气储气罐、氮气储气罐、二氧化碳储气罐相连，所诉的信号转导器通过总气体流量控制阀门与所述的气囊相连。
14.进一步地，所述的自动化血流控制模块包括：压力传感器、流速传感器、信号转导装置、蠕动泵、显示屏，血液经过蠕动泵进入所述的离体器官供血管道，所述的压力传感器、流速传感器安装在所述的离体器官供血管道上，所述的压力传感器、流速传感器与所述的信号转导装置相连，所述的信号转导装置与所述的蠕动泵相连。
15.进一步地，所述的温度控制模块包括：水热交换系统、套管、温控组件，所述的套管嵌套在所述的离体器官供血管道上，所述的水热交换系统与所述的套管相关，所述的温控组件与所述的水热交换系统相连。
16.进一步地，所述的血液回流管道、离体器官供血管道、透析管道通路为肝素涂层管道。
17.进一步地，所述的透析模块之后的所述的血液回流管道上设置有白细胞过滤器。
18.综上所述，本发明的有益技术效果为：
19.(1)本装置双循环设计使得该设备可用于肝、肾、胰腺等多种不同器官快速连接及保存，是一种通用型器官保存装置；
20.(2)本装置利用以红细胞为基础的灌注液进行灌注，灌注液状态接近于血液，使器官在离体保存过程中，仍然有红细胞携氧供给组织细胞，从而大大缺少了器官移植后产生的缺血再灌注损伤，未来这一装置将有助于无缺血器官移植技术的快速发展；
21.(3)自动控制技术，智能化程度高，既可以充分节约机器使用的人力物力，又能精确、快速维持离体器官保存环境的稳定，有利于长时间保存离体器官；
22.(4)透析模块，既有助于清除循环内的代谢废物、减轻代谢废物对离体器官的损害，又可以维持灌注血液的离子浓度稳定于某一基准水平、模拟人体内环境，从而有助于长时间维持离体器官的活力；
23.(5)氧合与血气调节模块，既为灌注血液提供了氧合，又可以连续实时监测灌注血液的血气并作出自动化的反馈调节；
24.(6)自动化血流控制模块，实现了自动维持适宜的灌注离体器官的流速和压力，减少人力、简化机器的操作过程；同时，同时监测两指标，并设定两指标的匹配关系，有助于临
床操作中迅速而准确地判断机器可能出现的问题，减少系统故障给灌注过程带来的不良影响，延长离体器官体外灌注保存时间；
25.(7)液体量估算模块，有助于判断系统内循环的液体量以及灌注过程中液体量的变化情况；根据液体量的估计值有助于估计离体器官的灌注量是否充足，防止离体器官灌注不足；根据灌注过程中液体量的变化情况，有助判断灌注设备的运转情况；
26.(8)温度控制模块，使灌注器官的血液恒温于37℃左右，解决了低温静态保存方法存在的温度过低对离体器官的组织细胞造成损害的问题；
27.(9)含盖器官舱盛放离体器官，其底部垫有覆盖不吸水薄膜的海绵胶垫，可防止器官长期受压缺血坏死，其盖子与器官舱贴合处设置有胶垫，可以使舱体形成一个相对密闭的空间，模拟封闭的腹腔或胸腔，既有利于保持相对无菌的状态，也有利于防止循环通路内液体的蒸发丢失；器官舱内壁还带有刻度，可用于预估器官舱内的液体量；
28.(10)肝素涂层，可以有效防止管道内血栓的形成，维持机器运行的稳定，本装置设计有白细胞滤器，可以有效滤出白细胞等，有助于减轻移植术后的免疫反应，提高移植的成功率。
附图说明
29.为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
30.图1是本发明智能化离体器官长期维护装置示意图；
31.图2是肝动脉压；
32.图3是肝动脉血流；
33.图4是肝动脉阻力指数；
34.图5是门静脉血流；
35.图6是门静脉压力；
36.图7是门静脉阻力指数；
37.图8是四例肝脏的动脉二氧化碳分压(pco2)；
38.图9是四例肝脏的氧分压(po2)；
39.图10是四例肝脏的灌流液葡萄糖水平；
40.图11是四例肝脏的ph值；
41.图12是四例肝脏的灌流液乳酸水平。
42.具体的符号标记为：
[0043]1‑
含盖器官舱；2
‑
不吸水薄膜覆盖的海绵垫；3
‑
透析管道通路； 4
‑
滤器；5
‑
透析液袋；6
‑
废液袋；7
‑
血库；8
‑
膜肺；9
‑
气体供应及控制装置；10
‑
信号转导装置；11
‑
微量泵连接口；12
‑
滤栓器；13
‑
产物收集管道；14
‑
器官供血血管一；15
‑
器官供血血管二；16
‑
血液回流管道； 17
‑
水热交换系统；18
‑
套管；19
‑
气囊；20
‑
量筒；21
‑
总气体流量控制阀门；22
‑
白细胞过滤器；f
‑
流量传感器；p
‑
压力传感器；t
‑
信号转换装置；a
‑
灌注模块；b
‑
透析模块；c
‑
氧合与血气调节装置；d
‑
自动化血流控制模块；e
‑
温控模块。
具体实施方式
[0044]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图及技术方案作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
[0045]
下面结合附图对本发明进一步说明。
[0046]
如图1所示，一种离体器官长期维护装置，其旨在为离体器官提供一个类似人体正常的生理环境(适宜的氧气和营养物质供应、代谢废物及时清除、血流动力学稳定、血气调节)，并且智能化地维持离体器官所处环境的长期稳定，可适用于在常温条件下对离体肝脏等离体器官进行长时间保存。该设备主要由灌注模块a、透析模块b、氧合与血气调节模块c、自动化血流控制模块d、温控模块e以及循环液体量估算模块f组成。
[0047]
灌注模块a包括含盖器官舱1以及各类管道。含盖器官舱1盛放离体器官，其底部垫有覆盖不吸水薄膜的海绵胶垫2，以防止器官长期受压缺血坏死，盖子与器官舱的接触部分贴合有一层胶垫，可以使舱体形成一个相对密闭的空间，模拟密闭的腹腔或者胸腔，既有利于保持相对无菌的状态，也有利于防止循环通路内液体的蒸发丢失；含盖器官舱1内壁还带有刻度，可用于预估器官舱内的液体量。离体器官血液回流管道16(在离体肝脏灌注中16经软管连接下腔静脉)、离体器官产物收集管道13(在离体肝脏灌注中产物收集管道13经软管连接胆道收集胆汁)均由含盖器官舱1的底部发出，血液回流管道 16内的静脉血回流由蠕动泵提供动力，离体器官产物收集管道13末端连接带刻度的量管20。两套离体器官供血管道14、15由含盖器官舱1的侧边开孔进入器官舱内，并经软管接头连接相应离体器官的供血血管；双重血供器官同时启用14、15两条通道，例如在灌注离体肝脏中，离体器官供血管道一14经软管接头连接离体肝脏的肝动脉，离体器官供血管道二15经软管接头连接门静脉；如为单血供离体器官，夹闭一个阀门即可以仅保留一条血供通道)。设备运转时，离体器官供血管道14、15连接离体器官相应的供血动脉，对含盖器官舱 1内的离体器官进行灌注，血液再经血液回流管道16流回到设备内。本装置主要使用模拟血液配制而成的灌注液进行离体器官的保存，灌注液以红细胞为基础配制而成，红细胞携氧能力强，利用红细胞进行灌注有助于为离体器官提供充足的氧气，其他成分主要包括胶体液 (模拟白蛋白等的作用，维持灌注液的胶体渗透压，从而离体器官血管内外的渗透压的平衡，防止离体器官组织水肿)、钠钙镁等离子(维持灌注液的晶体渗透压，防止离体器官细胞水肿以及红细胞的溶血等)、抗生素、激素、微量元素、氨基酸、碱、肝素等等。配制过程中，将与离体器官同血型的浓缩红细胞稀释到适当的比例。
[0048]
透析模块b包括透析管道通路3、滤器4、透析液5、废液袋6 以及驱动透析液流动的蠕动泵2。透析液5内的离子主要包括钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、碳酸氢根离子以及葡萄糖等等，其浓度与血液中的正常浓度相仿。血液回流管道16内的静脉血，在蠕动泵的驱动下流入滤器4，同时，透析液在蠕动泵的驱动下也进入滤器4的透析管道通路3内。在滤器4内，透析液与回流静脉血隔着半透膜，依靠离子浓度差驱动力以及蠕动泵的吸力进行离子以及代谢废物交换，当血液内某离子浓度高于正常水平时，由半透膜血液侧进入透析液一侧析出；当血液内某离子浓度低于正常水平时，半透膜透析液一侧的该离子可进入半透膜血液一侧；对于代谢废物，透析液一侧浓度为零，代谢废物可不断从血液侧穿透析膜
进入透析液一侧；通过以上交换，透析模块b即可以起到维持血液内离子浓度稳定于某一基线水平，同时源源不短带走代谢废物。之后，透析液5经交换后沿透析管道通路3进入废液袋6中，血液回流管道16内的静脉血经透析后流入血库7。
[0049]
氧合与血气调节模块c由膜肺8、cdi500连续血气监测系统、气囊19、氧气储气罐9a、氮气储气罐9b、二氧化碳储气罐9c以及各自气体流量控制阀门a\b\c和总气体流量控制阀门21组成。膜肺 8位于血库之后且串联于血液回流管道16上，血库7内的血液流经膜肺8进行充分氧合后进入到离体器官供血管道14、15。三大气体储气罐9a\b\c经各自的气体流量控制阀门a\b\c进入到气囊19，不同的流量比例会使气囊19中的氧分压发生变化，气囊19中的气体经总气体流量控制阀门进入到膜肺。cdi500型连续血气监测系统监测经膜肺氧合后血液的血气，由cdi500型连续血气监测系统监测经膜肺氧合后血液的氧分压、二氧化碳分压以及ph值,收集到的氧分压信息经信号转导器处理后反馈至气体流量控制阀门a\b\c，通过气体流量控制阀门调节各种气体流量的大小以及比例，以达到一定的氧分压水平，如由cdi500型连续血气监测系统监测到经膜肺氧合后血液的氧分压过低时，反馈至气体流量控制阀门a\b\c增加氧气的流量、降低其他气体流量，从而使血氧分压上升；同样地，由cdi500型连续血气监测系统监测到的经膜肺氧合后血液的二氧化碳分压以及ph值，反馈至总气体流量控制阀门，调节气体进入膜肺8的速度，如当 cdi500型连续血气监测系统监测到经膜肺氧合后血液的二氧化碳分压升高、ph值下降时，此信息经信号转导器处理后反馈至总气体流量控制阀门，增加气体进入膜肺8的流速，从而使得血液中过多的二氧化碳洗出。通过以上反馈调节，维持灌注离体器官的血液具备适宜的氧分压、二氧化碳分压以及ph值。此外，二氧化碳储气罐仅在灌注初期提供二氧化碳气体，以维持血液适宜得ph值和二氧化碳分压，待离体器官能够自我代谢形成二氧化碳后，逐渐减少以至于停止二氧化碳气体的提供。
[0050]
液体量估算模块f主要用于估计和监测系统内的液体总量以及维持红细胞压积的稳定，含盖器官舱1内壁的刻度可用于粗略估计舱内液体量，血库7内的液体量可由液体袋上刻度粗略估算，再加上各管道内液体的估算量就相当于整个系统内的大概液体量。液体量估算模块f，有助于判断系统内循环的液体量以及灌注过程中液体量的变化情况；根据液体量的估计值有助于估计离体器官的灌注量是否充足，防止离体器官灌注不足；根据灌注过程中液体量的变化情况，有助判断灌注设备的运转情况，例如短时间内总液体量变化较大时要考虑循环回路是否漏血、血库7与器官舱内血量差异变化较大时要考虑协调回路中各蠕动泵的转速等等。液体估量模块f与透析模块b结合可用于维持红细胞压积的稳定，经模块f估算后，如液体量过多，透析管道通路3中不注入透析液，通过蠕动泵的驱动，透析功能转换成超滤功能，滤出循环内多余的液体量；如液体量过少时，在通过微量泵连接口11补充液体，从而实现维护循环内红细胞压积的稳定性。
[0051]
自动化血流控制模块d为由压力传感器p、流速传感器f、信号转导及控制系统c、蠕动泵组成的一个反馈通路，并外接显示屏17。血库7中的血液在蠕动泵的作用下分别经离体器官供血管道14、15 灌注离体器官，压力传感器p和流速传感器f的监测点均位于供血管道进入离体器官处，其收集到的压力以及流速信息经信号转导处理后反馈至蠕动泵，指令调节蠕动泵的转速，同时压力及流速信息经显示屏显示出来。其逻辑为：灌注离体器官入口处血流的流速和压力均设定在一定适宜范围内，当传感器监测到压力和者流速均处于各自设
定范围内时，不调节蠕动泵的转速；当传感器监测到压力或者流速任一项超出各自设定范围的上限时，会反馈降低蠕动泵的转速，使压力和流速降至各自设定的范围内；当传感器监测到压力或者流速任一项低于各自设定范围的下限时，会反馈提高蠕动泵的转速，使压力和流速升至各自设定的范围内。流速和压力是一对相关关系，流速变化程度与压力变化的程度呈现一定的比例关系，正常情况下可结合临床实际灌注器官设定二者相匹配的参数范围；如果经数次调节(结合具体临床情况设定调节次数)无法同时使二者同时处于各自的设定范围内，也就是二者变化不协调时，此种不协调信息反馈显示屏并报警，提醒进行人工干预处理。流速与压力不匹配通常见于以下情况：流速与压力变化比例过大时，提示系统内阻力过低，见于系统某处管道脱落或者灌注器官血管过度扩张；流速与压力变化比例过小时，提示系统内阻力增加，见于系统内发生栓塞如血栓栓塞、离体器官内血管栓塞或血栓形成、离体器官内血管收缩等情况。
[0052]
温度控制模块e由水热交换系统17以及带有凹槽的套管18组成，套管18约长10cm，其内流动着由水热交换系统而来的温水，其凹槽内则嵌有离体器官供血管道14、15的一部分。离体器官供血管道14、 15内流动的血液经过温控模块加热后再灌注给离体器官，使离体器官灌注血液温度恒温在设定范围内。
[0053]
其他：所有管道系统均肝素涂层管路，同时血液灌注离体器官前，经流经滤栓器，通过以上两者以及抗凝药物防止血栓的形成。透析模块b之后的血液回流静脉16上设置有白细胞滤器22。
[0054]
本发明的工作流程如下：用于灌注离体器官的血液在蠕动泵的驱动下灌注含盖器官舱1内的离体器官，在蠕动泵以及重力的作用下，含盖器官舱1内的灌注血液经含盖器官舱1底部的静脉血回流管道 16流出，大部分血液在蠕动泵的作用下并进入透析模块b，少部分血液直接经回路进入血库；在蠕动泵的作用下，血液流经滤器4，在蠕动泵的作用下，透析液呈相反方向进入滤器4，在滤器4内，透析液与血液隔着半透膜发生离子以及代谢废物的交换；经透析模块4清除代谢废物以及离子交换后的血液，流入到血库7中；在蠕动泵的作用下，血库7中的血液流经氧合c中的膜肺8进行充分的氧合，经充分氧合后的血液在蠕动本泵的作用下，流经温度控制模块e进行加热，使灌注血液温度恒温在设定温度，之后再经离体器官灌注管道流入含盖器官舱1内。
[0055]
实验方法：以灌注离体肝脏为例初步验证本装置的性能。我们收集肝移植过程中切除的4个肿瘤肝脏进行试验研究。肝脏为双血供器官，在灌注离体肝脏中，离体器官供血管道一14经软管接头连接离体肝脏的肝总动脉，离体器官供血管道二15经软管接头连接门静脉，使用与患者同血型浓缩红细胞配制的灌注液进行灌注，提供持续的氧气和营养供应。产物收集管道13经软管连接胆道收集胆汁。记录灌流液的流量和压力，并进行血气分析，分析病变肝脏的功能。灌注后取肝组织进行组织学分析。
[0056]
实验数据及结果：
[0057]
四例肝脏的灌注总时间分别为10h、11h、18h、47h。
[0058]
①
血流动力学改变：在整个灌注过程中，开始时平均灌注压为 52
‑
60mmhg、平均肝动脉血流波动在100
‑
230ml/min的范围内，1h 后保持稳定(图2、3)。肝动脉阻力指数从0.6逐渐下降到0.3(图4)。门静脉血流在灌注后1小时内稳定在0.5
‑
1.3l/min(图5)，压力稳定在 8
‑
13mmhg(图6)。门静脉阻力指数由27降至接近8(图7)。这些结果表明，在本装置灌注
下，离体灌注肝脏的微血管系统保持通畅，肝动脉和门静脉血流均维持在生理范围内。
[0059]
②
肝功能：四个肝脏的动脉二氧化碳分压(pco2)稳定在15 mmhg到75mmhg之间(图8)，而氧分压(po2)在90
‑
340mmhg之间波动(图9)，这表明该装置的氧合状态正常。平均灌流液葡萄糖在 27.8～3.4mmol/l之间波动(图10)，表明在灌流过程中有明显的葡萄糖消耗。此外，ph值的电位稳定在正常范围内(图11)，而在大部分时间内，灌流液乳酸的平均水平保持在低于5mmol/l(图12)。总体而言，这些数据表明，该装置可以使得离体肝脏在体外长达47小时的时间内恢复和维持了新陈代谢以及胆汁产生。
[0060]
③
病理改变：he染色分析显示，灌注后肝实质无改变，肝窦结构完整，肝细胞存活。总体而言，肝组织的完整性得到了保护，在本装置灌注期间没有观察到进一步的损伤。
[0061]
动脉和门静脉血流在灌流后1h基本稳定，并保持在生理范围内。血气分析结果显示肝脏代谢功能的恢复和维持。此外，其中一例灌注长达47小时的病变肝脏，在整个47h的灌注过程中，胆汁的生成体现了其鲜活的功能。组织学分析显示灌注后肝脏几乎没有损伤。综上，本装置灌注离体肝脏，可以很好地恢复以及维持离体器官的功能。
[0062]
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。